Wat is prostaat intra-epitheliale neoplasie (PIN)?

Wat is prostaat intra-epitheliale neoplasie (PIN)?

In een willekeurig jaar zal maar liefst 16% van de mannen die een prostaatbiopsie ondergaan, ontdekken dat ze PIN hebben, kort voor prostatic intraepithelial neoplasia (prostaat intra-epitheliale neoplasie). De eenvoudigste manier om PIN te beschrijven is als een precancereuze aandoening – maar zoals vaak het geval is bij prostaatziekten, is de situatie in feite veel complexer. Ten eerste verhoogt slechts één type PIN het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker. En recent onderzoek wijst uit dat het extra risico misschien niet zo groot is als aanvankelijk werd gedacht.

Hoe dan ook, een diagnose van PIN stelt mannen voor een raadsel over wat ze nu moeten doen. Er bestaat geen consensus over welk soort medische follow-up nodig is en of – en wanneer – PIN moet worden behandeld in de hoop prostaatkanker te voorkomen. Bovendien staat het debat op het punt veel feller te worden, omdat een geneesmiddel voor de behandeling van PIN nu fase III van de klinische proeven doorloopt, de laatste fase voordat het ter goedkeuring aan de FDA wordt voorgelegd. Als het nieuwe geneesmiddel wordt goedgekeurd als behandeling voor PIN, zal het waarschijnlijk sterk worden gepromoot – wat veel achtergrondruis toevoegt aan het debat over PIN.

Dit artikel zal helpen uitleggen wat PIN betekent, wat uw huidige opties zijn als deze aandoening bij u wordt gediagnosticeerd, en welke therapieën worden onderzocht.

PIN: de basis

PIN is een aandoening waarbij sommige prostaatcellen er abnormaal uit zijn gaan zien en zich abnormaal zijn gaan gedragen. De abnormale cellen bevinden zich op twee plaatsen: de bekleding van kleine zakjes, acini genaamd, die de prostaat zijn sponsachtige samenstelling geven en vloeistof produceren die aan sperma wordt toegevoegd om sperma te vormen; en de bekleding van de buisjes die deze vloeistof naar het hoofdbuisje transporteren dat de penis bereikt.

Wanneer PIN zich ontwikkelt, worden de epitheelcellen die de acini en de buisjes bekleden abnormaal – maar de bekleding zelf blijft intact (zie figuur 1 hieronder). Bij de ontwikkeling van prostaatkanker daarentegen scheurt de epitheelbekleding en dringen de kwaadaardige cellen door in het weefsel van de prostaatklier zelf. Om het nog ingewikkelder te maken, kan zich in hetzelfde gebied van de prostaat ook een verwante aandoening ontwikkelen die bekend staat als proliferatieve ontstekingsatrofie (PIA), en die ook het risico op kanker kan verhogen. (Zie “PIA: een verwante aandoening” hieronder.)

Figuur 1: Vergelijking van normaal weefsel, hooggradige PIN en kanker

Normale epitheelcellen bedekken de kanalen (A) die vloeistof van de prostaatklier naar de belangrijkste ejaculatiebuis transporteren. In het geval van hooggradige PIN (B) krijgen de cellen een abnormale vorm. Hun kernen, die genetisch materiaal bevatten, worden groter. Nucleoli, onderdelen van de kernen die helpen bij de opbouw van eiwitten, worden ook groter en donkerder. Na verloop van tijd kunnen deze cellen kwaadaardig worden en wild gaan woekeren, waardoor ze de buis vullen en de epitheelbekleding scheuren (C). Ze kunnen dan doordringen tot in het prostaatklierweefsel.

PIA: Een verwante aandoening

Proliferatieve ontstekingsatrofie (PIA) is een andere afwijking in de prostaat die, net als hooggradige PIN, ervan wordt verdacht een voorstadium te zijn in de ontwikkeling van prostaatkanker. Bij PIA is er sprake van ontsteking en weefselafbraak (of atrofie) in geïsoleerde gebieden van het epitheel – hetzelfde weefsel dat bij PIN is aangetast. Bovendien ontwikkelt PIA zich meestal in de perifere zone van de prostaat, hetzelfde gebied waar PIN en de meeste prostaatkankers zich ontwikkelen.

Onderzoekers denken dat PIA begint nadat een infectie, toxine of een andere factor atrofie of ontsteking van het epitheelweefsel in de prostaat veroorzaakt. Cellen in het aangetaste gebied beginnen sneller te woekeren dan normaal.

PIA is niet zo goed bestudeerd als PIN, dus er is minder bekend over hoeveel risico de aandoening met zich meebrengt. Het is op dit moment ook niet duidelijk of PIA tot PIN leidt, of dat het een alternatieve route is in de ontwikkeling naar kanker.

PIN kan niet worden opgespoord bij een digitaal rectaal onderzoek (DRE) en doet de PSA-spiegel niet stijgen. De diagnose wordt meestal gesteld tijdens een prostaatbiopsie of wanneer prostaatweefsel wordt verwijderd tijdens een transurethrale resectie van de prostaat (TURP), een behandeling voor goedaardige prostaathyperplasie.

Oorspronkelijk werd PIN geclassificeerd als graad I, II of III, op basis van toenemende mate van abnormaliteit. Maar in 1989 werd tijdens een consensusconferentie aanbevolen deze classificatie te vereenvoudigen en onderscheid te maken tussen laaggradige PIN (voorheen graad I) en hooggradige PIN (graad II of graad III). De classificatie is van belang, omdat laaggradige PIN het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker niet verhoogt, terwijl hooggradige PIN dat wel kan doen.

Maar de diagnose van hooggradige PIN, die is gebaseerd op de lezing van een patholoog van een bepaald weefselmonster, is subjectief. Mede daarom is het onduidelijk hoeveel mannen in een bepaald jaar de diagnose hooggradige PIN kunnen krijgen. Studies van mannen die een prostaatbiopsie hebben ondergaan, hebben aangetoond dat minder dan 1% tot meer dan 20% een hooggradige PIN had. Een respectabele schatting is dat 4% tot 8% van de mannen die een prostaatbiopsie ondergaan, gediagnosticeerd zullen worden met hooggradige PIN.

Er kunnen raciale verschillen zijn in de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van hooggradige PIN, hoewel het niet bekend is waarom – en er zijn maar weinig studies die dit onderwerp hebben onderzocht. Eén studie meldde dat hooggradige PIN vaker voorkomt bij Afro-Amerikaanse mannen dan bij blanke mannen. Een analyse van autopsies bij Braziliaanse mannen, sommige blank en sommige van Afrikaanse afkomst, meldde soortgelijke bevindingen.

Progressie naar kanker

Bij laaggradige PIN verschillen de abnormale cellen slechts in geringe mate van normale cellen. Bovendien blijkt uit onderzoek dat iemand bij wie de eerste biopsie laaggradige PIN aantoont, een vergelijkbaar risico op het ontwikkelen van prostaatkanker heeft als iemand bij wie de eerste biopsie normaal weefsel aantoont. Onderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat bij een herhaalde biopsie bij ongeveer 16% van de mannen met laaggradige PIN kanker wordt gevonden, vergeleken met ongeveer 20% van de mannen met goedaardig prostaatweefsel. Uw arts kan echter om een aantal medische redenen een herhaalde biopsie aanbevelen, zelfs als u een laaggradige PIN hebt. Dit is vooral het geval als het lichamelijk onderzoek of andere tests hardnekkige afwijkingen of andere aanwijzingen voor mogelijke prostaatkanker aan het licht brengen.

Hooggradige PIN is echter een andere situatie. Bij hooggradige PIN is de mate van cellulaire afwijking meer uitgesproken dan bij laaggradige PIN. Verschillende aanwijzingen wijzen er ook op dat hooggradige PIN eerder tot de ontwikkeling van prostaatkanker zal leiden. Ten eerste ontstaat hooggradige PIN meestal in de perifere zone van de prostaat, waar de meeste gevallen van prostaatkanker ontstaan. Ten tweede is uit een autopsiestudie gebleken dat 82% van de prostaatmonsters met kanker ook gebieden met hooggradige PIN vertoonden, terwijl dit bij slechts 43% van de exemplaren zonder prostaatkanker het geval was. Ten derde – en dit is waarschijnlijk het belangrijkste – is uit de meeste studies waarin de resultaten zijn vergeleken, gebleken dat mannen met hooggradige PIN een verhoogd risico hebben om bij een vervolgbiopsie prostaatkanker te krijgen, vergeleken met mannen bij wie de eerste biopsie laaggradige PIN of normaal weefsel aan het licht bracht. Het is echter ook waar dat hoe meer je kijkt, hoe meer je vindt: De opsporing van kanker bij een vervolgbiopsie is tot op zekere hoogte afhankelijk van het aantal keren dat een biopsie wordt verricht.

Maar hoe groot het risico van hooggradige PIN is – en welke mannen daadwerkelijk prostaatkanker zullen ontwikkelen – is minder duidelijk. Deels komt dit doordat de complexe reeks stappen die van een normale prostaatcel een kwaadaardige cel maakt, nog niet duidelijk is.

Hooggradige PIN wordt gekenmerkt door cellen die veel genetische en moleculaire overeenkomsten met kankercellen vertonen. Bij hooggradige PIN is de celkern, die genetisch materiaal bevat, vaak vergroot en worden bepaalde onderdelen van de kern abnormaal – dit alles kan bijdragen tot steeds atypischer gedrag dat de cellen verder op het pad naar kwaadaardigheid kan duwen. Na verloop van tijd kunnen de abnormale cellen zich excessief gaan vermenigvuldigen en resistent worden tegen de geprogrammeerde celdood die normaal plaats maakt voor nieuwe cellen door oude cellen te elimineren. Dit staat bekend als apoptose. Apoptose, soms ook wel celzelfmoord genoemd, is een ordelijk en normaal proces van geprogrammeerde celdood waarop het lichaam vertrouwt om oude of beschadigde cellen door nieuwe te vervangen. Kwaadaardige tumoren groeien deels omdat abnormale cellen zich meer vermenigvuldigen dan normaal, maar ook omdat deze cellen op de een of andere manier apoptose weerstaan. Het resultaat kan de uit de hand gelopen celgroei zijn die kenmerkend is voor kanker.

Hoewel weinig studies hebben onderzocht hoe snel de progressie plaatsvindt, bleek uit één studie bij oudere mannen dat hooggradige PIN de ontwikkeling van kanker 5 jaar voorafging, terwijl uit een studie bij jongere mannen bleek dat het de ontwikkeling van kanker 10 jaar voorafging.

Maar hier wringt de schoen: hooggradige PIN ontwikkelt zich niet altijd tot volwaardige invasieve prostaatkanker. In feite lijkt de kans op progressie niet zo groot te zijn als ooit werd gevreesd. De meeste studies uit het begin van de jaren negentig meldden dat bij ongeveer de helft van de mannen met hooggradige PIN bij een vervolgbiopsie prostaatkanker werd vastgesteld. Maar recentere studies melden slechts een licht verhoogd risico (zie tabel 1 hieronder).

Tabel 1: Waarschijnlijkheid van progressie naar prostaatkanker Hoge graad PIN verhoogt het risico op prostaatkanker – maar recente studies hebben aangetoond dat het risico niet zo groot is als vroeger werd gedacht. In studies van mannen die vóór 1995 werden gescreend, werd geschat dat PIN van hoge graad het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker meer dan verdubbelde. In studies van mannen die tussen 1996 en 2000 werden gescreend, was het risico slechts licht verhoogd.
Initiële biopsiebevinding	Percentage mannen bij wie prostaatkanker wordt vastgesteld
	Herhaalde biopsie vóór 1995	Herhaalde biopsie tussen 1996 en 2000
Normaal (“goedaardig”) weefsel	19%	26.2%
High-grade PIN	51%	30,5%
Bronnen: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urologie 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Zeven van de negen studies vonden geen toename van het aantal prostaatkankerdiagnoses bij mannen bij wie de eerste biopsie hooggradig PIN aan het licht bracht, in vergelijking met mannen bij wie de eerste biopsie normaal weefsel aan het licht bracht. (Voor meer informatie, zie “Studies over hooggradige PIN” hieronder.)

Studies over hooggradige PIN

Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Foci Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care. Tijdschrift voor Urologie 2006;175:820-34. PMID: 16469560.

Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population. Urologie 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mechanisms of Disease: High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Other Proposed Preneoplastic Lesions in the Prostate. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.

Dit heeft veel artsen het hoofd op hol gebracht over hoe ze patiënten met de diagnose hooggradige PIN moesten adviseren – en patiënten vroegen zich af wat ze moesten doen. Het is begrijpelijk dat mannen die te horen krijgen dat ze hooggradige PIN hebben, er alles aan willen doen om te voorkomen dat ze prostaatkanker krijgen. Maar helaas bestaat er geen consensus over wat nu te doen, in termen van medische follow-up of interventie. En er is weinig bekend over de “natuurlijke geschiedenis” van hooggradige PIN – met andere woorden, wat zou er gebeuren als u niets zou doen.

Opties voor medische follow-up

Experts zijn verdeeld over welk type medische follow-up moet worden aanbevolen – en voor wie – wanneer hooggradige PIN wordt ontdekt bij een eerste biopsie. Sommige artsen adviseren de standaard prostaatkankerscreeningtests te gebruiken – bloedtest voor PSA, DRE, transrectale echografie, zelfs familiegeschiedenis van prostaatkanker – om het risico van progressie te evalueren. Maar uit een recent onderzoek blijkt dat deze tests niet betrouwbaar zijn om vast te stellen welke mannen met een hoge graad van PIN prostaatkanker zullen ontwikkelen. Evenzo zijn er nog geen pathologische kenmerken of moleculaire vingerafdrukken geïdentificeerd die artsen in staat stellen hooggradige PIN te onderscheiden van hooggradige PIN die waarschijnlijk progressie zal vertonen.

Dientengevolge heeft het grootste deel van het debat in de medische wereld zich geconcentreerd op de vraag hoe vaak een man met hooggradige PIN een vervolgbiopsie moet ondergaan om vast te stellen of zich kanker heeft ontwikkeld, en wanneer met een dergelijk vervolgonderzoek moet worden begonnen.

De aanbevelingen lopen sterk uiteen (zie tabel 2 hieronder). Sommige artsen bevelen een eenmalige vervolgbiopsie aan na drie tot zes maanden, of na zes tot twaalf maanden, of na drie jaar. Wie hypervigilant is, kan meerdere biopsies aanbevelen, gedurende twee jaar om de drie tot zes maanden, en daarna levenslang jaarlijks.

Tabel 2: Uw opties na een diagnose van PIN
Situatie	Aanbevelingen
Een prostaatbiopsie toont aan dat u PIN hebt.	Vraag of het om laaggradige PIN of hooggradige PIN gaat. Als het om laaggradige PIN gaat, is verder onderzoek of behandeling niet nodig. Laaggradige PIN is vrijwel niet te onderscheiden van goedaardig weefsel en verhoogt het risico op prostaatkanker niet. Als het hooggradige PIN is, overweeg dan vervolgonderzoek en behandeling.
PIN wordt ontdekt tijdens een TURP-procedure (voor goedaardige prostaathyperplasie).	Dit is een incidentele bevinding (een bevinding die optreedt terwijl artsen iets anders zoeken of behandelen). Als hooggradige PIN wordt ontdekt, wordt een vervolgprostaatbiopsie aanbevolen om ervoor te zorgen dat representatieve monsters van de prostaat worden genomen.
U moet beslissen wanneer u een vervolgbiopsie laat uitvoeren na een eerste bevinding van hooggradige PIN.	Er bestaat geen consensus over de optimale timing van vervolgbiopsies, of over hoeveel kernen moeten worden bemonsterd. Als er geen andere klinische tekenen van prostaatkanker zijn, zoals een verhoogd PSA of een abnormale DRE, kunt u ten minste een jaar wachten met het laten uitvoeren van een vervolgbiopsie. Als uw eerste biopsie atypische foci naast het gebied van hooggradige PIN aan het licht bracht, wordt een tweede biopsie binnen drie tot zes maanden aanbevolen. Bij elke vervolgbiopsie moeten monsters van de hele prostaat worden genomen, niet alleen van het gebied waar in eerste instantie hooggradige PIN werd ontdekt.
U bent gediagnosticeerd met hooggradige PIN en wilt weten wat uw behandelingsopties zijn.	Enkele studies suggereren dat androgeen-deprivatietherapie hooggradige PIN kan helpen omkeren, maar andere doen dat niet. Bestralingstherapie of profylactische radicale prostatectomie bieden geen voordelen en brengen aanzienlijke risico’s met zich mee. Twee veelbelovende chemopreventieve middelen worden nu geëvalueerd in klinische fase III-onderzoeken: de voedingsstof selenium en het geneesmiddel toremifeen. De resultaten zouden in de komende jaren beschikbaar moeten zijn. Andere klinische proeven evalueren het nut van visoliesupplementen en een vorm van vitamine D.

Het ondergaan van meerdere vervolgbiopsieën nadat hooggradige PIN is ontdekt, is naar mijn mening overdreven. Dit is waarom: In een groot onderzoek werd geconcludeerd dat wanneer bij een eerste biopsie PIN werd vastgesteld en deze diagnose bij een tweede biopsie opnieuw werd gesteld, de kans groter was dat in de toekomst prostaatkanker zou worden vastgesteld. Maar wanneer de tweede biopsie negatief was voor PIN, nam de latere incidentie van prostaatkanker niet toe. Een voorbehoud is echter dat de betrouwbaarheid van dergelijke voorspellingen is gebaseerd op adequate biopsiebemonstering, dus zorg ervoor dat uw biopsie ten minste 12 kernen heeft.

De studie analyseerde de resultaten van bijna 25.000 mannen die tussen 1992 en 2001 deelnamen aan een op PSA gebaseerd prostaatkankerscreeningprogramma. Onderzoekers identificeerden 190 mannen bij wie de eerste biopsie een hooggradige PIN aantoonde en die vervolgens ten minste één vervolgbiopsie ondergingen; bij 58 van deze mannen werd uiteindelijk prostaatkanker gediagnosticeerd. Maar de resultaten van de eerste vervolgbiopsie, toen 25 (43%) van de 58 mannen ontdekten dat ze kanker hadden, bleken het meest voorspellend.

Van de 165 bij wie de eerste vervolgbiopsie geen kanker aan het licht bracht, hadden 27 een bevinding van hooggradige PIN. Toen de onderzoekers nagingen wie later prostaatkanker ontwikkelde, ontdekten zij dat 41% van degenen met hooggradige PIN op een eerste vervolgbiopsie uiteindelijk prostaatkanker ontwikkelden, vergeleken met slechts 18% van degenen bij wie de eerste vervolgbiopsie goedaardige bevindingen liet zien. Maar latere vervolgbiopsies hadden geen vergelijkbaar voorspellend vermogen.

Zoals eerder gezegd, hoe meer biopsies je gebruikt om naar prostaatkanker te zoeken, hoe meer je er vindt. Maar dat betekent niet dat het het type is dat agressief en levensbedreigend zal worden.

Ik ben het eens met die artsen die mannen met een hooggradige PIN aanraden ten minste een jaar te wachten voordat ze een vervolgbiopsie ondergaan, op voorwaarde dat ze geen andere verdachte bevindingen hebben, zoals een verhoogd PSA of een abnormale DRE. Het is belangrijk voor mannen die de opties afwegen om te weten dat sommige studies suggereren dat 80% tot 90% van de prostaatkankers worden ontdekt tijdens de eerste herhaalbiopsie na een bevinding van PIN van hoge graad.

Het voorbehoud bij dit advies is dat er geen uniforme aanbeveling is voor mannen met PIN van hoge graad. Uw arts kan u meerdere biopsies aanraden, met regelmatige tussenpozen, op basis van uw algehele risicoprofiel voor prostaatkanker – of uw eigen gevoeligheid voor dat risico.

U kunt ook tegenstrijdig advies krijgen over hoeveel van de prostaat u moet onderzoeken, en welke gebieden u moet onderzoeken. Naar mijn mening moet de biopsie ten minste 12 kernen omvatten, die niet alleen worden genomen uit het gebied waar hooggradige PIN werd ontdekt, maar ook uit andere gebieden in de prostaat. Uit één studie bleek dat meer dan een derde van de prostaatkankers zou zijn gemist als bij de herhaalbiopsie alleen monsters waren genomen van de kant van de prostaat waar hooggradige PIN was ontdekt.

Andere factoren die in overweging moeten worden genomen

Het onderzoek wijst er steeds meer op dat het verstandig is om naast hooggradige PIN ook andere factoren in overweging te nemen bij de beslissing welk type follow-up nodig is. Twee situaties in het bijzonder lijken de kans te vergroten dat hooggradige PIN een voorbode is van prostaatkanker.

Een rode vlag is wanneer hooggradige PIN wordt gedetecteerd naast een atypische focus in de prostaatklier (een kleine vlek die verdacht veel op kanker lijkt maar niet eenduidig kan worden gediagnosticeerd). In een onderzoek onder mannen in deze situatie ontdekte meer dan de helft (gemiddeld 53%) bij een herhaalde biopsie dat zij prostaatkanker hadden. Daarom kunnen dergelijke mannen overwegen binnen drie tot zes maanden een vervolgbiopsie te ondergaan.

Een andere rode vlag is wanneer hooggradige PIN op meer dan één plaats in de prostaatklier wordt aangetroffen (zogenaamde multifocale hooggradige PIN). Sommige onderzoeken (maar niet alle) hebben aangetoond dat deze bevinding ook de kans op het vinden van kanker bij een herhaalde biopsie kan vergroten. Het is echter niet duidelijk hoe vaak mannen in deze situatie een vervolgbiopsie moeten ondergaan.

Huidige behandelingsopties

Op dit moment raden deskundigen niet aan om hooggradige PIN te behandelen. Ten eerste is het, zoals eerder besproken, niet duidelijk of deze aandoening zich altijd tot prostaatkanker zal ontwikkelen – en zelfs als dat wel het geval is, is het onmogelijk te voorspellen bij welke mannen de progressie zich zal voordoen. Ten tweede bieden de huidige behandelingsopties weinig voordeel.

Androgeen-deprivatietherapie. Sommige studies van mannen met zowel hooggradige PIN als prostaatkanker die een behandeling voor de kanker ondergingen, hebben geconcludeerd dat androgeen-deprivatietherapie de omvang van hooggradige PIN verminderde. Uit andere studies is echter gebleken dat deze vorm van hormoontherapie er niet toe leidt dat PIN van een hoge graad terugloopt. Het is niet duidelijk wat de oorzaak van deze verschillen is. Mijn eigen ervaring is dat androgeen-deprivatietherapie weinig effect heeft op PIN.

Finasteride (Proscar). Hoewel de Prostate Cancer Prevention Trial aantoonde dat het nemen van het medicijn finasteride (door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie, of BPH) het risico op het ontwikkelen van prostaatkanker met bijna 25% kon verminderen, vond een studie die specifiek keek naar het effect van dit medicijn op PIN geen effect, zelfs niet na een jaar therapie.

Andere opties. Bestralingstherapie heeft geen effect op hooggradige PIN. Het operatief verwijderen van de prostaatklier om de ontwikkeling van kanker te voorkomen (profylactische radicale prostatectomie) is evenmin aan te raden, omdat dit de kans op ernstige bijwerkingen zoals incontinentie en impotentie vergroot – nog afgezien van de risico’s van de operatie zelf.

Wat u nu kunt doen

Als bij u hooggradige PIN is vastgesteld, moet u samen met uw arts bepalen wat voor u de beste behandelstrategie is. Omdat er geen consensus bestaat over de beste medische follow-up, bestaat de eerste stap erin uw eigen risicoprofiel te evalueren om te beslissen wanneer een tweede biopsie moet worden gepland. De bevindingen van die biopsie zullen helpen verduidelijken hoe groot uw risico op het ontwikkelen van prostaatkanker werkelijk is.

Wat u ook doet, onthoud dat ontdekken dat u hooggradige PIN hebt niet hetzelfde is als ontdekken dat u prostaatkanker hebt. U hebt tijd om uw opties te evalueren – en te wachten tot zich nieuwe ontwikkelen.

Oorspronkelijk gepubliceerd op 1 okt. 2007; laatst herzien op 15 juni 2011.