Mechanismy nežádoucích účinků β-agonistů u astmatu | Thorax

admin 0 Comments Articles

Mechanismy nežádoucích účinků β-agonistů u astmatu | Thorax

Krátce působící β-agonisté (SABA) jsou již mnoho desetiletí základem léčby astmatu a jsou doporučovanou léčbou při všech stupních závažnosti astmatu, protože poskytují rychlou úlevu od příznaků astmatu prostřednictvím relaxace hladkého svalstva, a tím i bronchodilatace. U všech stupňů závažnosti astmatu, které jsou závažnější než lehké intermitentní, se doporučuje užívat SABA podle potřeby pro zmírnění příznaků ve spojení s inhalačními kortikosteroidy (ICS) užívanými jako pravidelná udržovací léčba. U lehkého astmatu se však SABA doporučují jako monoterapie bez souběžné léčby IKS a u lehkého i těžšího astmatu je téměř všeobecné výrazně zvýšené užívání SABA v době exacerbace astmatu. V tomto článku se zabýváme bezpečností monoterapie inhalačními β-agonisty u astmatu a argumentujeme proti dalšímu používání monoterapie β-agonisty (krátkodobě i dlouhodobě působícími) při absenci souběžné léčby ICS v kombinovaném inhalátoru.

Několik epidemiologických studií spojuje nadměrné používání terapie SABA v době exacerbace astmatu se zvýšeným rizikem hospitalizace nebo úmrtí.1 2 Mechanismy, které stojí za tímto zvýšeným rizikem, nebyly jednoznačně určeny, ale s největší pravděpodobností zahrnují komplexní mechanismy zahrnující zpoždění při vyhledání lékařské péče, možné kardiální (tachykardie) a metabolické (hypokalémie) nežádoucí účinky, jakož i možný vliv na základní závažnost astmatu. Ačkoli fenoterol, SABA spojovaný s epidemií úmrtnosti na astma na počátku 80. let na Novém Zélandu3 a v některých dalších zemích4 , má větší kardiální účinky než jiné SABA, snížení počtu hospitalizací v důsledku exacerbací astmatu (spolu se snížením úmrtnosti na astma) po stažení vysokých dávek fenoterolu na Novém Zélandu v roce 1990 naznačuje, že snížení úmrtnosti na astma nebylo zcela způsobeno snížením kardiálních/metabolických nežádoucích účinků, ale pravděpodobně také vlivem na závažnost onemocnění (protože pokud by snížení úmrtnosti bylo způsobeno snížením vedlejších účinků na srdce, míra hospitalizací v důsledku exacerbací astmatu by měla zůstat nezměněna).5

Dlouhodobě působící β-agonisté (LABA) byli zavedeni jako léčba astmatu v 90. letech 20. století a bylo prokázáno, že jejich užívání vede ke zlepšení funkce plic a kvality života. Velmi brzy po jejich zavedení se objevily obavy z možných rizik spojených s léčbou LABA – ty se soustředily na potenciál pravidelného podávání LABA snižovat citlivost bronchodilatancií na β-agonisty, vyvolávat toleranci na β-agonisty, riziko, že snížení příznaků dosažené pomocí LABA může snížit povědomí o aktivitě astmatu, a vést tak ke snížení užívání léčby IKS nebo ke snížení povědomí o zhoršení kontroly astmatu (maskování)6 , a konečně, že pokud mají SABA potenciál zvyšovat závažnost onemocnění, mohou mít tuto vlastnost i LABA. Tyto obavy zvýšila studie Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – tato placebem kontrolovaná studie bezpečnosti LABA salmeterolu u dospělých s nestabilním astmatem ukázala statisticky významné, čtyřnásobné zvýšení počtu úmrtí souvisejících s astmatem při užívání salmeterolu.7 Nebylo možné určit, zda se riziko rozšířilo i na pacienty, kteří dostávali souběžnou léčbu IKS, ani zda se tedy riziko omezilo na užívání salmeterolu v monoterapii. Vzhledem k těmto obavám Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadoval, aby na etiketách výrobků se salmeterolem i formoterolem byla uvedena varování typu „černá skříňka“, a doporučil, že je třeba provést další výzkum povahy a velikosti rizika při léčbě LABA.

Tyto údaje vedly ke třem důležitým otázkám týkajícím se léčby β-agonisty u astmatu. Jaké jsou důkazy o tom, že SABA nebo LABA mohou zvýšit základní závažnost astmatu, jaké mechanismy mohou být zapojeny a jaké jsou důkazy o tom, že ICS mohou chránit před zvýšením závažnosti v důsledku léčby SABA nebo LABA?

Co se týče prvních dvou otázek, před časem bylo prokázáno, že pravidelné užívání SABA významně zvyšuje variabilitu vrcholového průtoku a bronchiální hyperreaktivitu ve srovnání s užíváním podle potřeby během náběhového období studie,8 zvyšuje eosinofilní a mastocytární reakce na alergenovou výzvu, vyvolává nespecifickou bronchiální hyperreaktivitu5 a zvyšuje počet eosinofilů ve sputu9; mechanismy, které jsou základem těchto potenciálních nežádoucích účinků, však nejsou známy.

Zpráva v tomto čísle časopisu Thorax vrhá nové světlo na potenciální mechanismus, který se může podílet na nežádoucích účincích β-agonistů (viz strana 763). Lommatzsch et al ukazují, že 14denní monoterapie salmeterolem významně zvýšila koncentrace neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF) v séru a krevních destičkách pacientů s astmatem.10 Toto zvýšení bylo zrušeno přidáním IKS flutikasonu k léčbě LABA. Indukce BDNF pomocí LABA a ochrana před touto indukcí pomocí ICS byly potvrzeny in vitro, a co je důležité, změny koncentrací BDNF v séru a krevních destičkách ve studii in vivo korelovaly se zhoršením hyperreaktivity dýchacích cest (AHR) po monoterapii LABA, zatímco, jak bylo již dříve mnohokrát uvedeno, při přidání ICS k léčbě LABA došlo k významnému zlepšení AHR. Vzhledem k tomu, že přibývá důkazů, že BDNF může zvyšovat AHR a eozinofilii při alergickém zánětu dýchacích cest11 , tato zjištění naznačují, že zvýšená produkce BDNF může být základem některých nežádoucích účinků monoterapie LABA. Naznačují také, že souběžná léčba IKS může mít ochranné účinky prostřednictvím inhibice této indukce.

Tyto údaje mají nápadné paralely s našimi vlastními pozorováními s jiným prozánětlivým mediátorem zapojeným do patogeneze astmatu v jiném experimentálním prostředí a tyto dvě zprávy společně naznačují společný molekulární mechanismus potenciálně vysvětlující nežádoucí účinky β-agonistů u astmatu. Studovali jsme účinky β-agonistů a ICS na indukci interleukinu-6 (IL-6) rhinovirem, protože IL-6 je prozánětlivý cytokin a protože rhinovirové infekce jsou hlavní příčinou akutních exacerbací astmatu. Pozorovali jsme, že salmeterol i SABA salbutamol zvyšují rhinovirem indukovanou produkci IL-6; indukce IL-6 salmeterolem mohla být indukována také přímo cAMP a dalšími látkami zvyšujícími cAMP.12 Salmeterol zvyšoval rhinovirem indukovanou aktivaci promotoru IL-6 mechanismem závislým na elementu odpovědi na cAMP (CRE) v promotoru IL-6. Salmeterol zvyšoval aktivaci promotoru IL-6 indukovaného rhinovirem. Je známo, že jak SABA, tak LABA signalizují své příznivé účinky prostřednictvím zvýšení intracelulární hladiny cAMP. Tyto údaje naznačují, že potenciální nepříznivé účinky (např. indukce IL-6) jsou zprostředkovány přesně stejným mechanismem (indukce cAMP).

Zajímavé je, že BDNF je také regulován prostřednictvím CRE v jeho promotoru.13 Ačkoli Lommatzsch a kolegové nestudovali přímo, tyto skutečnosti silně naznačují, že k indukci BDNF salmeterolem pravděpodobně došlo prostřednictvím cAMP-dependentní indukce zvýšené transkripce mRNA BDNF prostřednictvím CRE v promotoru BDNF. Kolik dalších molekul s potenciálními nepříznivými účinky u astmatu může být také indukováno cAMP? Odpověď není známa, ale zcela nedávná zpráva naznačuje, že buňky Th17 a produkce IL-17 jsou cAMP přímo indukovány.14 Vzhledem k tomu, že buňky Th17 a IL-17 mají silné prozánětlivé vlastnosti,15 je pravděpodobné, že indukce těchto reakcí látkami indukujícími cAMP při akutní exacerbaci astmatu by dále zvýšila zánět dýchacích cest. Bylo také prokázáno, že řada dalších molekul, které se podílejí na patogenezi astmatu, je regulována prostřednictvím CRE v jejich promotoru, včetně cyklooxygenázy-2 (COX-2),16 matrixové metaloproteázy-2 (MMP-2)17 a mucinů MUC818 a MUC5AC.19 Tyto údaje naznačují, že β-agonisté sice bronchodilatačně působí prostřednictvím relaxace hladkého svalstva, ale zároveň mohou mít potenciál zvyšovat obstrukci dýchacích cest prostřednictvím zvyšování slizničního zánětu a edému při současném ucpávání dýchacích cest vylučovanými muciny.

Další důležitá nedávná zpráva naznačuje, že počet dalších genů, které by mohly být podobně regulovány prostřednictvím CRE (a tedy potenciálně indukovány léčbou SABA nebo LABA), by se mohl rozšířit na stovky a možná tisíce genů, protože bylo zjištěno, že protein CREB (cAMP response element-binding protein) obsazuje in vivo ∼4000 promotorových míst lidských genů, včetně velkého počtu transkripčních faktorů a dalších genů s potenciální prozánětlivou aktivitou.20 Tyto studie nebyly provedeny v respiračních tkáních/buňkách, nicméně z kombinace výše uvedených údajů je zřejmé, že SABA a LABA mají potenciál indukovat v astmatické plicní tkáni kromě IL-6 a BDNF i mnoho dalších genů.

V našich studiích in vitro samotný IKS flutikason inhiboval indukci IL-6 rhinovirem a přidání flutikasonu k salmeterolu v ekvimolárních koncentracích potlačilo indukci IL-6 pozorovanou salmeterolem, což naznačuje, že IKS mohou působit proti indukci IL-6 pozorované u LABA. Podobná pozorování provedli Lommatzsch et al. s ohledem na BDNF, neboť se ukázalo, že flutikason rovněž snižuje koncentrace BDNF při použití samotného in vitro a v kombinaci se salmeterolem blokuje indukci BDNF jak in vitro, tak in vivo.10 Zajímavé je, že u každého z IL-17, MMP-2, MUC8 a MUC5AC, o nichž bylo ve výše uvedených studiích hlášeno, že jsou indukovány cAMP nebo prostřednictvím CRE v jejich promotoru,14 17 18 19 bylo nezávisle na sobě rovněž prokázáno, že jsou steroidy potlačovány.21 22 23 Tyto údaje naznačují, že použití β-agonistů/ICS v kombinovaných inhalátorech může mít další výhody kromě zvýšení compliance s léčbou ICS a zajištění zvýšeného používání ICS v době zhoršení kontroly astmatu. Složka ICS může také blokovat přímé genomické nežádoucí účinky β-agonistů při zachování příznivých bronchodilatačních účinků a synergických nebo aditivních protizánětlivých účinků.24 25 Toto potlačení přímých nežádoucích účinků může mít zvláštní význam v době exacerbace astmatu, kdy je zvýšené užívání β-agonistů tak časté.

Je naléhavě nutné provést další studie, které by se zabývaly tím, které jiné geny než IL-6 a BDNF jsou indukovány SABA a LABA v lidských buňkách in vitro, aby bylo možné určit, zda jsou tyto geny podobně indukovány β-agonisty u astmatu in vivo, prozkoumat dávky, při kterých dochází k příznivým účinkům (bronchodilatace) (pravděpodobně jsou nízké), a dávky, při kterých dochází k nepříznivým účinkům (pravděpodobně jsou vyšší), a definovat úlohu IKS při potlačování těchto nepříznivých účinků.

Dokud nebudeme mít tyto další informace, zdá se být rozumné doporučit, aby se léčba LABA používala pouze v kombinovaných inhalátorech, takže souběžná léčba ICS je povinná. Domníváme se, že předepisování LABA a ICS v samostatných inhalátorech je potenciálně nebezpečné, protože pacienti pak mohou (a mnozí to pravděpodobně dělají) užívat monoterapii LABA v důsledku nedodržení používání jejich samostatného inhalátoru ICS. Je pravděpodobné, že k takové praxi by docházelo zejména v době exacerbace, kdy se touha po okamžité úlevě od příznaků stává hnací silou, která vede užívání léčby astmatu.

Co bychom měli dělat s léčbou SABA? V současné době se setkáváme s paradoxem, že použití LABA jako monoterapie důrazně nedoporučují všechna léčebná doporučení, včetně doporučení Americké hrudní společnosti (ATS)/Evropské respirační společnosti (ERS), Britské hrudní společnosti (BTS) a Globální iniciativy pro astma (GINA), zatímco monoterapie SABA je doporučována u mírného astmatu. Údaje nadále ukazují (stejně jako po mnoho let), že v souvislosti s nadměrným užíváním SABA bez krytí ICS dochází u lehkého astmatu i nadále k úmrtnosti26 (a Shuaib Nasser osobní sdělení). Vzhledem k tomu, že existují klinické důkazy o škodlivosti monoterapie β-agonisty, nyní navíc s důkazy o indukci potenciálně škodlivých mediátorů, jakož i o molekulárním mechanismu, který vysvětluje jak tuto indukci, tak ochranný účinek ICS na tento nežádoucí účinek, domníváme se, že doporučení kombinovat β-agonistu/ICS v jednom inhalátoru by nyní měla být rozšířena i na používání SABA při léčbě astmatu. Kombinace ICS se SABA by zajistila zvýšení léčby ICS v době zvýšené aktivity onemocnění a také potenciální ochranu před nežádoucími účinky nadužívání SABA v době exacerbace astmatu.