Astman β-agonistien haittavaikutusten mekanismit | Thorax

admin 0 Comments Articles

Astman β-agonistien haittavaikutusten mekanismit | Thorax

Lyhytvaikutteiset β-agonistilääkkeet (SABA-lääkkeet) ovat olleet astman hoidon tukipilareita vuosikymmenien ajan, ja niitä suositellaan hoidettavaksi kaikilla astman vaikeusasteilla, sillä ne lievittävät astmaoireita nopeasti sileän lihaksen rentoutumisen ja siten keuhkoputkien laajentumisen avulla. Kaikissa astman vaikeusasteissa, jotka ovat vaikeampia kuin lievä, ajoittainen astma, SABA-lääkkeitä suositellaan käytettäväksi tarpeen mukaan oireiden lievittämiseksi yhdessä säännöllisenä ylläpitohoitona käytettävien inhaloitavien kortikosteroidien (ICS-lääkkeiden) kanssa. Lievässä astmassa SABA:ta suositellaan kuitenkin monoterapiana ilman samanaikaista ICS-hoitoa, ja sekä lievässä että vaikeammassa astmassa SABA:n käytön lisääntyminen astman pahenemisvaiheessa on lähes yleistä. Tässä keskustelemme inhaloitavien β-agonistien monoterapian turvallisuudesta astmassa ja vastustamme β-agonistien (sekä lyhyt- että pitkävaikutteisten) monoterapian jatkuvaa käyttöä ilman samanaikaista ICS-hoitoa yhdistelmäinhalaattorissa.

Monissa epidemiologisissa tutkimuksissa yhdistetään SABA-hoitojen liiallinen käyttö astman pahenemisvaiheessa lisääntyneeseen sairaalahoitoon joutumisen tai kuolleisuuden riskiin.1 2 Tämän lisääntyneen riskin taustalla olevia mekanismeja ei ole määritetty selkeästi, mutta todennäköisesti niihin liittyy monimutkaisia mekanismeja, kuten hoitoon hakeutumisen viivästyminen, mahdolliset sydän- (takykardia) ja aineenvaihdunnalliset (hypokalemia) haittavaikutukset sekä mahdolliset vaikutukset astman taustalla olevaan astman vaikeusasteeseen. Vaikka fenoterolilla, SABA:lla, joka yhdistettiin astmakuolleisuuden epidemiaan 1980-luvun alussa Uudessa-Seelannissa3 ja joissakin muissa maissa4 , on enemmän sydänvaikutuksia kuin muilla SABA:illa, astman pahenemisvaiheiden aiheuttamien sairaalahoitojaksojen väheneminen (ja astmakuolleisuuden väheneminen) sen jälkeen, kun suuriannoksinen fenoteroli vedettiin pois käytöstä Uudessa-Seelannissa vuonna 1990, viittaavat siihen, että astmakuolleisuuden väheneminen ei johtunut yksinomaan sydän- ja aineenvaihdunnallisten haittavaikutusten vähenemisestä, vaan todennäköisesti myös taudin vaikeusasteeseen kohdistuvasta vaikutuksesta (koska jos kuolleisuuden väheneminen johtui sydänperäisten haittavaikutusten vähenemisestä, astman pahenemisvaiheiden aiheuttamien sairaalahoitojaksojen määrän olisi pitänyt pysyä ennallaan).5

Pitkävaikutteiset β-agonistit (LABA) otettiin käyttöön astmahoitona 1990-luvulla, ja niiden käytön osoitettiin parantavan keuhkojen toimintaa ja elämänlaatua. Huolet LABA-hoitoon liittyvistä mahdollisista riskeistä heräsivät hyvin pian niiden käyttöönoton jälkeen – ne keskittyivät siihen, että säännöllinen LABA-hoito saattaa vähentää keuhkoputkia laajentavaa herkkyyttä β-agonisteille ja aiheuttaa toleranssia β-agonisteja kohtaan, riski siitä, että LABA-lääkkeillä saavutettu oireiden väheneminen saattaa vähentää tietoisuutta astman aktiivisuudesta ja johtaa siten ICS-hoidon käytön vähenemiseen tai astman hallinnan heikkenemisen tiedostamiseen (maskeeraus)6 , ja lopuksi se, että jos SABA-lääkkeet voivat lisätä taudin vaikeusastetta, myös LABA-lääkkeillä saattaa olla tämä ominaisuus. Näitä huolenaiheita lisäsi Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) -tutkimus – tämä lumekontrolloitu tutkimus LABA-salmeterolin turvallisuudesta epävakaata astmaa sairastavilla aikuisilla osoitti, että astmaan liittyvien kuolemantapausten määrä lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi nelinkertaiseksi salmeterolin käytön yhteydessä.7 Tutkimuksessa ei pystytty määrittämään, ulottuiko riski koskemaan myös potilaita, jotka saivat samanaikaisesti ICS-hoitoa, eikä näin ollen myöskään sitä, oliko riski rajoitettu koskemaan vain salmeterolin käyttöä monoterapiana. Näiden huolenaiheiden vuoksi Food and Drug Administration (FDA) vaati mustan laatikon varoituksia sekä salmeterolin että formoterolin tuoteselosteisiin ja suositteli, että LABA-hoitoon liittyvän riskin luonteen ja suuruuden selvittämiseksi tarvittaisiin lisätutkimuksia.

Nämä tiedot johtivat kolmeen tärkeään kysymykseen, jotka liittyvät astman β-agonistihoitoon. Mitä näyttöä on siitä, että SABA:t tai LABA:t voivat lisätä astman taustalla olevaa vaikeusastetta, mitä mekanismeja tähän saattaa liittyä, ja mitä näyttöä on siitä, että ICS-lääkkeet voivat suojata SABA- tai LABA-hoidon aiheuttamalta vaikeusasteen lisääntymiseltä?

Kahdesta ensimmäisestä kysymyksestä voidaan todeta, että SABA:n säännöllisen käytön osoitettiin jokin aika sitten lisäävän merkittävästi huippuvirtauksen vaihtelevuutta ja keuhkoputkien yliherkkyyttä, kun sitä verrattiin tutkimukseen sisäänajojakson aikana tapahtuneeseen käyttöön,8 lisäävän eosinofiilisten ja mastosolujen reaktioita allergeenikokeiluun, aiheuttavan epäspesifisen keuhkoputkien yliherkkyysreaktiivisuuden5 ja lisäävän ysköksen eosinofiilipitoisuutta.9 Näiden potentiaalisten haitallisten vaikutusten taustalla vaikuttavia mekanismeja ei ole kuitenkaan tunnettu.

Tässä Thorax-lehden numerossa oleva raportti valottaa uutta tietoa mahdollisesta mekanismista, joka saattaa liittyä β-agonistien haittavaikutuksiin (ks. sivu 763). Lommatzsch ym. osoittavat, että 14 päivän monoterapia salmeterolilla lisäsi merkittävästi aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) pitoisuuksia astmapotilaiden seerumissa ja verihiutaleissa.10 Tämä lisäys kumoutui, kun LABA-hoitoon lisättiin ICS-valmistetta flutikasonia. LABA:n aiheuttama BDNF:n induktio ja ICS:ien antama suoja tältä induktiolta vahvistettiin in vitro, ja mikä tärkeintä, seerumin ja verihiutaleiden BDNF-pitoisuuksien muutokset in vivo -tutkimuksessa korreloivat hengitysteiden yliherkkyysherkkyyden (AHR) heikkenemiseen LABA-monoterapian jälkeen, kun taas, kuten aiemmin on raportoitu useaan otteeseen, ICS:ien lisääminen LABA-hoitoon paransi AHR:ää merkittävästi. Koska on yhä enemmän näyttöä siitä, että BDNF voi lisätä AHR:ää ja eosinofiliaa allergisessa hengitystietulehduksessa,11 nämä havainnot viittaavat siihen, että lisääntynyt BDNF-tuotanto voi olla joidenkin LABA-monoterapian haittavaikutusten taustalla. Ne viittaavat myös siihen, että samanaikainen ICS-hoito voi vaikuttaa suojaavasti estämällä tätä induktiota.

Näillä tiedoilla on silmiinpistäviä yhtäläisyyksiä omien havaintojemme kanssa, jotka koskevat toista proinflammatorista välittäjäainetta, joka on otettu mukaan astman patogeneesiin eri kokeellisessa yhteydessä, ja nämä kaksi raporttia yhdistettynä viittaavat yhteiseen molekyylimekanismiin, joka voi mahdollisesti selittää β-agonistien haittavaikutukset astmassa. Tutkimme β-agonistien ja ICS-lääkkeiden vaikutuksia interleukiini-6:n (IL-6) induktioon rinoviruksen vaikutuksesta, koska IL-6 on proinflammatorinen sytokiini ja koska rinovirusinfektiot ovat tärkein syy astman akuutteihin pahenemisvaiheisiin. Havaitsimme, että sekä salmeteroli että SABA-salbutamoli lisäsivät rinoviruksen indusoimaa IL-6:n tuotantoa; IL-6:n induktiota salmeterolilla voitiin indusoida myös suoraan cAMP:lla ja muilla cAMP:ia nostavilla aineilla.12 Salmeteroli lisäsi rinoviruksen indusoimaa IL-6:n promoottorin aktivaatiota mekanismilla, joka on riippuvainen IL-6:n promoottorissa esiintyvästä cAMP:ia reagoivasta alkuaineesta. Sekä SABA:iden että LABA:iden tiedetään signaloivan suotuisia vaikutuksiaan lisäämällä solunsisäisiä cAMP-tasoja. Nämä tiedot osoittavat, että mahdolliset haitalliset vaikutukset (esim. IL-6:n induktio) välittyvät täsmälleen saman mekanismin kautta (cAMP:n induktio).

Interenkiintoista on, että myös BDNF:ää säädellään sen promoottorissa olevan CRE:n kautta.13 Vaikka Lommatzsch ja kollegat eivät olekaan tutkineet asiaa suoraan, nämä seikat viittaavat vahvasti siihen, että salmeterolin aiheuttama BDNF:n induktio on todennäköisesti tapahtunut cAMP:stä riippuvaisen BDNF:n mRNA:n transkription lisääntyneen lisääntyneen BDNF:n transkriptiokapasiteetin indusoitumisen kautta, joka tapahtuu BLDNF:n promoottori CRE:n kautta. Kuinka monta muuta molekyyliä, joilla on mahdollisia haittavaikutuksia astmassa, voisi myös indusoitua cAMP:n avulla? Vastausta ei tiedetä, mutta hyvin tuore raportti osoittaa, että cAMP indusoi suoraan Th17-soluja ja IL-17:n tuotantoa.14 Koska Th17-soluilla ja IL-17:llä on voimakkaita proinflammatorisia ominaisuuksia,15 on todennäköistä, että näiden vasteiden indusoituminen cAMP:ia indusoivilla aineilla astman akuuteissa pahenemisvaiheissa lisäisi entisestään hengitysteiden tulehdusta. Myös useiden muiden astman patogeneesiin vaikuttavien molekyylien, kuten syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2),16 matriksin metalloproteaasi-2:n (MMP-2)17 ja mukiinien MUC818 ja MUC5AC:n19 , on osoitettu säätelevän promoottorinsa CRE:n kautta. Nämä tiedot viittaavat siihen, että vaikka β-agonistit laajentavat keuhkoputkia sileän lihaksen rentoutumisen kautta, ne saattavat samalla lisätä hengitysteiden tukkeutumista lisäämällä limakalvon tulehdusta ja turvotusta ja tukkimalla samalla hengitystiet erittyvillä mukiineilla.

Lisäksi tärkeä tuore raportti viittaa siihen, että niiden muiden geenien määrä, joita saatetaan säädellä samalla tavalla CRE:n kautta (ja jotka näin ollen mahdollisesti indusoituvat SABA- tai LABA-hoidon vaikutuksesta), saattaa ulottua satoihin ja mahdollisesti jopa tuhansiin geeneihin, sillä cAMP-vaste-elementtiä sitovan proteiinin (CREB) havaittiin miehittävän ∼4000 ihmisen geenin promoottorialuetta in vivossa, mukaan lukien suuri määrä transkriptiotekijöitä ja muita geenejä, joilla on potentiaalisesti tulehdusta edistäviä vaikutuksia.20 Näitä tutkimuksia ei tehty hengityskudoksissa/-soluissa, mutta edellä mainitut tiedot yhdessä tekevät kuitenkin selväksi, että SABA:t ja LABA:t voivat indusoida monia muita geenejä astmaattisessa keuhkokudoksessa IL-6:n ja BDNF:n lisäksi.

In vitro -tutkimuksissamme ICS-valmiste flutikasoni yksinään esti IL-6:n induktiota rinoviruksella, ja flutikasonin lisääminen salmeteroliin ekvimolaarisina pitoisuuksina tukahdutti salmeterolilla havaitun IL-6:n induktiota, mikä osoittaa, että ICS-lääkkeet voivat torjua LABA-lääkkeillä havaittua IL-6:n induktiota. Lommatzsch ym. tekivät samankaltaisia havaintoja BDNF:n osalta, sillä flutikasonin osoitettiin myös vähentävän BDNF:n pitoisuuksia, kun sitä käytettiin yksinään in vitro, ja kun se yhdistettiin salmeteroliin, se esti BDNF:n induktiota sekä in vitro että in vivo.10 . Mielenkiintoista on, että edellä mainituissa tutkimuksissa 14 17 18 19 IL-17:n, MMP-2:n, MUC8:n ja MUC5AC:n, joiden on raportoitu indusoituvan cAMP:n tai niiden promoottorissa olevan CRE:n kautta, on itsenäisesti osoitettu myös estyvän steroidien vaikutuksesta.21 22 23 Nämä tiedot viittaavat siihen, että β-agonistien ja ICS-lääkkeiden yhdistelmällä inhalaattoreissa voi olla muitakin hyötyjä kuin vain se, että ne lisäävät hoitomyöntyvyyttä ICS-hoitoon ja varmistavat ICS:n käytön lisäämisen astman hallinnan huonontuessa. ICS-komponentti voi myös estää β-agonistien suorat genomiset haittavaikutukset säilyttäen samalla hyödylliset keuhkoputkia laajentavat vaikutukset ja synergistiset tai additiiviset anti-inflammatoriset vaikutukset24. 25 Tämä suorien haittavaikutusten estäminen saattaa olla erityisen tärkeää astman pahenemisvaiheessa, jolloin β-agonistien käytön lisääntyminen on niin yleistä.

Tarvitaan kiireellisesti lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, mitkä muut geenit kuin IL-6 ja BDNF indusoituvat SABA:iden ja LABA:iden vaikutuksesta ihmissoluissa in vitro, jotta voidaan määrittää, indusoituvatko tällaiset geenit samalla tavoin β-agonistien vaikutuksesta astmassa in vivo, tutkia, millä annoksilla esiintyy suotuisia vaikutuksia (keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia) (todennäköisesti pieniä) ja millä annoksilla esiintyy haitallisia vaikutuksia (todennäköisesti suurempia), ja määritellä ICS-lääkkeiden rooli näiden haitallisten vaikutusten torjunnassa.

Kunnes meillä on näitä lisätietoja, vaikuttaa järkevältä neuvoa, että LABA-hoitoa tulisi käyttää vain yhdistelmäinhalaattoreissa niin, että samanaikainen ICS-hoito on pakollista. Näkemyksemme mukaan LABA-lääkkeiden ja ICS-lääkkeiden määrääminen erillisissä inhalaattoreissa on mahdollisesti vaarallista, koska potilaat voivat ottaa (ja monet todennäköisesti ottavatkin) LABA-monoterapiaa, jos he eivät noudata erillisen ICS-inhalaattorinsa käyttöä. On todennäköistä, että tällaista käytäntöä esiintyy erityisesti pahenemisvaiheiden aikana, jolloin välittömän oireiden lievittämisen halusta tulee astmahoitojen käyttöä ohjaava liikkeellepaneva voima.

Mitä meidän pitäisi tehdä SABA-hoidon suhteen? Tällä hetkellä on paradoksaalista, että kaikissa hoito-ohjeissa, kuten American Thoracic Societyn (ATS)/European Respiratory Societyn (ERS), British Thoracic Societyn (BTS) ja Global Initiative for Asthma (GINA) ohjeissa, LABA:n käyttöä monoterapiana ei suositella, kun taas SABA-monoterapiaa suositellaan lievässä astmassa. Tiedot osoittavat edelleen (kuten ne ovat osoittaneet jo vuosia), että kuolleisuutta esiintyy edelleen lievässä astmassa, kun SABA:ta käytetään liikaa ilman ICS:ää26 (ja Shuaib Nasserin henkilökohtainen tiedonanto). Koska on olemassa kliinistä näyttöä β-agonistien monoterapiaan liittyvistä haitoista, ja nyt on lisäksi näyttöä mahdollisesti haitallisten välittäjäaineiden induktiosta sekä molekulaarinen mekanismi, joka selittää sekä tämän induktion että ICS:ien suojaavan vaikutuksen tähän haitalliseen vaikutukseen, katsomme, että suositukset β-agonistien ja ICS:ien yhdistämisestä yhteen inhalaattoriin olisi nyt ulotettava koskemaan myös SABA:iden käyttöä astman hoidossa. ICS:n ja SABA:n yhdistäminen varmistaisi, että ICS-hoitoa lisätään silloin, kun taudin aktiivisuus lisääntyy, ja suojaisi mahdollisesti SABA:n liikakäytön haittavaikutuksilta astman pahenemisvaiheessa.