Diagnostik und Frühdiagnostik des Ösophaguskarzinoms

Diagnostik und Frühdiagnostik des Ösophaguskarzinoms

Zusammenfassung

In der Speiseröhre können zwei verschiedene Arten von Primärneoplasien entstehen: das squamozelluläre Karzinom (SCC) und das Ösophagus-Adenokarzinom (EAC). Obwohl es sich bei beiden Karzinomarten um seltene Erkrankungen handelt, ist die Inzidenz des EAC in den letzten Jahren gestiegen. Die Behandlung von Speiseröhrenkrebs ist eine Herausforderung. Es gibt keine spezifischen Symptome für Speiseröhrenkrebs im Frühstadium. Aus diesem Grund werden die meisten Speiseröhrenkarzinome zufällig entdeckt, und nur 12,5 % der Speiseröhrentumore sind endoskopisch resektabel. Die Gastroskopie ist der Goldstandard für die Diagnose von Speiseröhrenkrebs. Die Sensitivität der Erkennung von Karzinomen im Frühstadium kann durch zusätzliche Techniken wie Chromoendoskopie, virtuelle Chromoendoskopie, Vergrößerungsendoskopie und andere fortschrittliche endoskopische Bildgebungsverfahren verbessert werden. Die Diagnose von Speiseröhrenkrebs kann durch gezielte Biopsien verifiziert werden. Genaue Informationen über die Stadieneinteilung sind entscheidend für die Festlegung geeigneter Behandlungsmöglichkeiten für Speiseröhrenkrebs, wobei die Tiefe des Tumors die Durchführbarkeit der Therapie bestimmt. Im Rahmen des Stagings sollten daher vor Therapiebeginn eine Endosonographie, ein abdominaler Ultraschall und eine Computertomographie des Thorax und des Abdomens durchgeführt werden.

© 2015 S. Karger GmbH, Freiburg

Einführung

In der Speiseröhre können zwei verschiedene Arten von Primärneoplasien entstehen: squamozelluläre Karzinome (SCC) und ösophageale Adenokarzinome (EAC). Während die Entwicklung von SCC mit Tabak- und Alkoholmissbrauch, n-Nitrosaminen, Alkaliverätzungen und Achalasie in Verbindung gebracht wird, sind die Hauptrisikofaktoren für EAC die Refluxkrankheit und der Body-Mass-Index (BMI). Obwohl SCC im Allgemeinen häufiger vorkommt als EAC, steigt die Inzidenz von EAC in den westlichen Ländern sehr schnell an. Der nationale Krebsbericht 2010 des Robert-Koch-Instituts weist für Deutschland insgesamt eine Inzidenz von 5.200 Speiseröhrenkrebsen aus – mit einem Übergewicht von 4:1 bei männlichen Patienten. Für 2014 werden sogar 5.400 männliche und 1.500 weibliche Patienten geschätzt.

Risikofaktoren für Speiseröhrenkrebs

Adenokarzinom

Im Vergleich zu häufigen Karzinomen wie Dickdarm- oder Leberkrebs hat das Speiseröhrenkarzinom in westlichen Ländern eine geringere Inzidenz. Bevölkerungsbasierte Studien in den USA aus den Jahren 2003 bis 2007 schätzen die Inzidenz des Speiseröhrenkrebses auf 5,31/100.000. Bei Männern ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Speiseröhrenkrebs diagnostiziert wird, achtmal höher als bei Frauen.

(1) Wie entsteht Speiseröhrenkrebs? Vieles deutet darauf hin, dass sich die meisten EAC aus fortschreitenden dysplastischen Veränderungen innerhalb des Barrett-Epithels (BE) entwickeln. Man geht davon aus, dass die Entwicklung von BE eine reparative Reaktion auf die durch Reflux verursachte Schädigung des ursprünglichen Plattenepithels ist, das anschließend durch ein metaplastisches Darmepithel, d. h. BE, ersetzt wird. Die Entwicklung von BE steht in engem Zusammenhang mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) und Adipositas. Metaplastisches BE geht mit einer erhöhten Zellproliferation und einem erhöhten Zellumsatz einher, die zu einer Neoplasie führen können. Frühe Studien berichteten über ein 30- bis 40-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von EAC. In neueren, besser kontrollierten Studien sind die Schätzungen des Risikos für AKZ in Verbindung mit BE jedoch stetig gesunken. In einer neueren bevölkerungsbasierten Kohortenstudie ergab sich für das Vorhandensein von BE ein relatives Risiko von 11,3 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (95% Konfidenzintervall (CI): 8,8-14,4). Obwohl bei der Interpretation dieser Analyse aufgrund ihres retrospektiven Charakters und der relativ kurzen mittleren Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren eine gewisse Vorsicht geboten ist, stimmen diese Ergebnisse mit dem Trend abnehmender Risikoschätzungen überein, der in mehreren anderen Studien in den letzten 5-10 Jahren beobachtet wurde, auch wenn noch keine optimale prospektive Studie durchgeführt wurde.

(2) BE wird histologisch als nondysplastische (NDBE), niedriggradige Dysplasie (LGD), hochgradige Dysplasie (HGD) oder invasive EAC eingestuft. Endoskopisch hat BE ein charakteristisches Aussehen, das als lachs- oder rosafarben beschrieben wird, im Gegensatz zu der hellgrauen Erscheinung der Ösophagusschleimhaut. Es sollte jedoch betont werden, dass eine histologische Untersuchung von Ösophagusbiopsieproben erforderlich ist, um die Diagnose BE zu bestätigen.

Zu den Hauptrisikofaktoren für BE und EAC gehören GERD, weiße Rasse, Rauchen und Fettleibigkeit. Patienten mit langjähriger oder schwerer GERD haben ein wesentlich höheres Risiko für die Entwicklung von EAC (Odds Ratio (OR) 43,5; 95% CI: 18,3-103,5) als die Allgemeinbevölkerung. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen GERD und Fettleibigkeit. Daher überrascht es nicht, dass ein BMI von 25 kg/m2 ebenfalls mit einer OR von 1,52 (95% CI: 1,15-2,01) für die Entwicklung von AKG assoziiert ist, und ein BMI > 30 kg/m2 erhöht die OR auf 2,78 (95% CI: 1,85-4,16).

(3) Das endoskopische Screening auf BE ist umstritten, da keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) einen Rückgang der Sterblichkeit, weder im Allgemeinen noch aufgrund von AKG, als Ergebnis des Screenings nachgewiesen hat. Da es keine RCT-Beweise für die Wirksamkeit des Screenings gibt, haben einige Studien mit Hilfe von Modellen versucht, eine Begründung für das Screening auf BE zu finden. Ein solches Kosten-Wirksamkeits-Modell für ein Screening der ösophagogastrischen Duodenoskopie bei 50-jährigen weißen Männern mit GERD, wobei die Überwachung denjenigen vorbehalten ist, die dysplastische BE aufweisen, hat gezeigt, dass mit einem Screening im Vergleich zu keinem Screening oder keiner Überwachung 10.440 USD pro qualitätsbereinigtem Lebensjahr eingespart werden könnten.

Squamöses Zellkarzinom

Speiseröhrenkrebs ist die vorherrschende histologische Form von Speiseröhrenkrebs außerhalb der westlichen Länder. Die Inzidenzraten in China und einigen Teilen Afrikas werden auf bis zu 140 pro 100.000 geschätzt. In den Vereinigten Staaten und in Europa ist die Inzidenz jedoch viel niedriger und liegt bei etwa 3/100.000 mit abnehmender Tendenz. In Gebieten mit hoher Inzidenz sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen. Alkoholmissbrauch ist ein bekannter Risikofaktor für SCC, wenn die Einnahme 170 g/Woche übersteigt. Das Risiko steigt mit zunehmendem Konsum linear an. Raucher haben ein neunfaches Risiko, an SCC zu erkranken, im Vergleich zu Nichtrauchern (Hazard Ratio 9,3; 95% CI: 4,0-21,3). Weitere Risikofaktoren für Speiseröhrenkrebs sind eine Vorgeschichte mit Krebserkrankungen des Verdauungstrakts, die Einnahme von Laugen und Achalasie.

Diagnose

Die Behandlung von Speiseröhrenkrebs ist eine Herausforderung, nicht nur im Hinblick auf die Identifizierung von Risikopatienten, sondern auch wegen der insgesamt schlechten Prognose der Krankheit. Während Krebserkrankungen, die im Rahmen eines BE-Überwachungsprogramms oder durch einen Zufallsbefund bei einer aus anderen Gründen durchgeführten Magenspiegelung diagnostiziert werden, sich möglicherweise in einem frühen Stadium befinden, werden die meisten Speiseröhrenkrebserkrankungen erst diagnostiziert, wenn Symptome wie Schluckstörungen auftreten und die Tumoren lokal fortgeschritten sind. Daher wird nur einer von acht Ösophaguskarzinomen in einem frühen Stadium (T1) erkannt. Typische Symptome des Ösophaguskarzinoms sind Dysphagie (Verkleinerung des Ösophaguslumens auf 50 %), Erbrechen, Gewichtsverlust und gastrointestinale Blutungen.

Die Magenspiegelung enthüllt Schleimhautunregelmäßigkeiten mit hochauflösender Weißlicht-Endoskopie. Werden Erosionen, Ulzera, Strikturen oder Metaplasien gefunden, muss der Endoskopiker entscheiden, ob der Ursprung dieser Veränderungen nicht-neoplastisch oder neoplastisch ist. Dysplastische Zeichen sind Verfärbungen, fein granulierte Oberflächen (Orangenschaleneffekt) sowie kleine Erhebungen und Vertiefungen in der Barrettschicht. Auch eine landschaftliche Form und diskrete Erosionen wie Defekte sind typisch für HGD (Abb. 1, 2, 3, 4, 5).

Die Sensitivität der Erkennung von Karzinomen im Frühstadium kann durch zusätzliche Techniken wie die Chromoendoskopie (Essigsäure 1.5-3% für EAC, Lugol-Lösung 0,5-1% für SCC), virtuelle Chromoendoskopie (keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen bei der Erkennung von Barrett-Karzinomen), Vergrößerungsendoskopie und andere fortschrittliche endoskopische Bildgebungsverfahren. In einer prospektiv angelegten Studie wurde untersucht, in welchem Zusammenhang und mit welcher Methode frühe Neoplasien bei BE während der ambulanten Routineendoskopie diagnostiziert werden. Die drei Hauptergebnisse waren: i) bei Patienten mit Kurzsegment-Barrett-Ösophagus werden fast alle frühen Tumoren durch die Index-Endoskopie und nicht durch die Barrett-Surveillance diagnostiziert; ii) etwa 40 % aller frühen Neoplasien sind endoskopisch unsichtbar und werden nur durch Vier-Quadranten-Biopsien diagnostiziert; iii) der makroskopische Tumortyp hat einen erheblichen Einfluss auf die Entdeckungsrate für Neoplasien .

Gemäß dem Ursprung der Neoplasie wird SCC eher im oberen und mittleren Teil der Speiseröhre gefunden, während EAC im unteren Teil der Speiseröhre entdeckt wird.

Eine gezielte Biopsie kann in verdächtigen Bereichen durchgeführt werden, um die Diagnose des Endoskopikers zu sichern . Da die Sensitivität von Schleimhautbiopsien zum Nachweis eines Ösophaguskarzinoms 96 % erreicht, wenn mehrere Proben entnommen werden, sollten mindestens acht Biopsien aus den Rändern und dem Zentrum der Läsion entnommen werden. Eine Alternative ist die diagnostische Schleimhautresektion.

Staging von Ösophaguskarzinomen

Genaue Informationen über das Staging sind von entscheidender Bedeutung, um geeignete Behandlungsmöglichkeiten für Ösophaguskarzinome festzulegen. Die Tiefe des Tumors entscheidet über die Durchführbarkeit einer endoskopischen Behandlung oder darüber, ob vor einer möglichen chirurgischen Resektion oder Chemobestrahlung Tumorränder und/oder Lymphknotenbefall festgestellt werden müssen. Für ein vollständiges Staging des Speiseröhrenkrebses werden traditionell der endoskopische Ultraschall (EUS) und die Feinnadelaspiration (FNA) in Verbindung mit einer Querschnittsbildgebung eingesetzt. Zahlreiche Studien haben die Überlegenheit der EUS gegenüber der Computertomographie (CT) sowohl beim lokalen Tumor- (T) als auch beim Nodal-Staging (N) gezeigt. Die Genauigkeit des T-Stagings liegt bei oberflächlichen und teilweise obstruierenden Speiseröhrenkrebsen bei fast 90 %; die Genauigkeit nimmt jedoch bei vollständig obstruierenden Tumoren ab, die das Echoendoskop daran hindern, den Tumor zu durchdringen. Zu den endosonographischen Merkmalen maligner Lymphknoten gehören Größe >10 mm, runde und glatte Merkmale, Nähe zum Primärtumor und Hypoechogenität. Die Genauigkeit der EUS für das Nodal Staging allein auf der Grundlage dieser akustischen Kriterien liegt bei 80 %. Die FNA von Lymphknoten erhöht die Genauigkeit des Nodal Staging auf 92-98 %, wenn das pathologische Staging als Kriterium herangezogen wird. Eine Kontamination der Gewebeprobe kann auftreten, wenn das Endoskop den Tumor durchquert, und es muss berücksichtigt werden, dass eine falsch-positive FNA möglich ist, wenn abgelöste bösartige Zellen, die sich im Magen-Darm-Lumen befinden, von der Nadel aufgenommen werden.

Ein abdominaler Ultraschall und eine Multi-Slice-CT des Thorax und des Abdomens sind für das Staging des Tumors erforderlich, bevor eine Therapie eingeleitet wird.

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