Diagnostiek en vroegdiagnostiek van slokdarmkanker

Diagnostiek en vroegdiagnostiek van slokdarmkanker

Samenvatting

In de slokdarm kunnen twee verschillende soorten primaire neoplasieën ontstaan: squamocellulaire carcinomen (SCC) en oesofageale adenocarcinomen (EAC). Hoewel beide soorten carcinomen zeldzame ziekten zijn, is vooral de incidentie van EAC de laatste jaren toegenomen. De behandeling van slokdarmkanker is een uitdaging. Er zijn geen specifieke symptomen van vroege slokdarmkankers. Hierdoor worden de meeste slokdarmkankers incidenteel gevonden, en slechts 12,5% van de slokdarmtumoren zijn endoscopisch te resecteren. Gastroscopie is de gouden standaard voor de diagnose van slokdarmkanker. De gevoeligheid van het opsporen van carcinomen in een vroeg stadium kan worden verbeterd door aanvullende technieken zoals chromoendoscopie, virtuele chromoendoscopie, vergrotingsendoscopie en andere geavanceerde endoscopische beeldvormingstechnieken. De diagnose van slokdarmkanker kan worden geverifieerd met gerichte biopsieën. Nauwkeurige informatie over de stadiëring is van cruciaal belang voor het bepalen van de juiste behandelingskeuzen voor slokdarmkanker, terwijl de diepte van de tumor bepalend is voor de haalbaarheid van de therapie. Wat de stadiëring betreft, moeten dus endosonografie, abdominale echografie en computertomografiescan van de thorax en het abdomen worden uitgevoerd vóór het begin van de therapie.

© 2015 S. Karger GmbH, Freiburg

Inleiding

In de slokdarm kunnen twee verschillende soorten primaire neoplasieën ontstaan: squamocellulaire carcinomen (SCC) en oesofageale adenocarcinomen (EAC). Terwijl de ontwikkeling van SCC wordt geassocieerd met tabaks- en alcoholmisbruik, n-nitrosaminen, alkalibrandwonden en achalasie, zijn de belangrijkste risicofactoren voor EAC refluxziekte en body mass index (BMI). Hoewel SCC in het algemeen vaker voorkomt dan EAC, neemt de incidentie van EAC in westerse landen zeer snel toe. Het nationale kankerrapport 2010 van het Robert Koch Instituut toonde een incidentie van 5.200 voor oesofaguscarcinoom in Duitsland – met een 4:1 overwicht bij mannelijke patiënten. Voor 2014 worden zelfs 5.400 mannelijke en 1.500 vrouwelijke patiënten geschat.

Risicofactoren voor slokdarmkanker

Adenocarcinoom

In vergelijking met gewone carcinomen zoals colon- of leverkanker, heeft slokdarmcarcinoom een lagere incidentie in westerse landen. Population-based studies in de VS van 2003 tot 2007 schatten de incidentie van EAC op 5,31/100.000 . Mannen hebben acht keer meer kans dan vrouwen om met EAC te worden gediagnosticeerd.

(1) Hoe ontwikkelt EAC zich? Er zijn veel aanwijzingen dat de meeste EAC zich ontwikkelen als gevolg van progressieve dysplastische veranderingen binnen het Barrett-epitheel (BE). Aangenomen wordt dat de ontwikkeling van BE een herstellende reactie is op door reflux veroorzaakte beschadiging van het plaveiselepitheel, dat vervolgens wordt vervangen door een metaplastisch darmepitheel, d.w.z. BE. De ontwikkeling van BE is sterk geassocieerd met gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en zwaarlijvigheid. Metaplastische BE wordt geassocieerd met verhoogde celproliferatie en -veranderingen die kunnen leiden tot progressie naar neoplasie. Vroege studies meldden een 30- tot 40-voudig verhoogd risico op de ontwikkeling van EAC. De schattingen van het risico van EAC in verband met BE zijn echter gestaag gedaald in recentere, beter gecontroleerde onderzoeken. In een recente cohortstudie op bevolkingsniveau gaf de aanwezigheid van BE een relatief risico op EAC van 11,3 in vergelijking met dat van de algemene bevolking (95%-betrouwbaarheidsinterval (CI): 8,8-14,4) . Hoewel enige voorzichtigheid moet worden betracht bij de interpretatie van deze analyse vanwege de retrospectieve aard en de relatief korte gemiddelde follow-up periode van 5 jaar, zijn deze bevindingen consistent met de trend van afnemende risicoschattingen die in de afgelopen 5-10 jaar in meerdere andere studies is waargenomen, hoewel een optimale prospectieve studie nog niet is uitgevoerd.

(2) BE wordt histologisch geclassificeerd als nondysplastisch (NDBE), laaggradige dysplasie (LGD), hooggradige dysplasie (HGD), of invasieve EAC . Endoscopisch gezien heeft BE een karakteristiek uiterlijk dat wordt beschreven als zalm- of rozekleurig in contrast met het lichtgrijze uiterlijk van oesofageale plaveiselmucosa. Het moet echter worden benadrukt dat histologisch onderzoek van slokdarmbiopsiestalen nodig is om de diagnose BE te bevestigen.

Belangrijke risicofactoren voor BE en EAC zijn GERD, blank ras, roken, en zwaarlijvigheid. Patiënten met langdurige of ernstige GERD hebben een veel hoger risico op het ontwikkelen van EAC (odds ratio (OR) 43,5; 95% CI: 18,3-103,5) dan de algemene bevolking. Er is een sterk verband tussen GERD en zwaarlijvigheid. Daarom is het geen verrassing dat een BMI van 25 kg/m2 ook geassocieerd is met een OR van 1,52 (95% CI: 1,15-2,01) voor het ontwikkelen van EAC, en een BMI > 30 kg/m2 verhoogt de OR tot 2,78 (95% CI: 1,85-4,16) .

(3) Endoscopische screening op BE is controversieel omdat geen enkele gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) een daling van de mortaliteit heeft aangetoond, noch in het algemeen, noch als gevolg van EAC, als gevolg van screening. Wegens het gebrek aan RCT-bewijsmateriaal over de doeltreffendheid van screening, hebben sommige studies modellen gebruikt in een poging om een motivering voor screening op BE vast te stellen. Eén zo’n kosteneffectiviteitsmodel van een oesofagogastrische duodenoscopie screening van 50-jarige blanke mannen met GERD, met surveillance gereserveerd voor degenen met dysplastische BE, toonde aan dat 10.440 USD per quality-adjusted life-year kon worden bespaard met screening in vergelijking met geen screening of surveillance.

Squamous Cell Carcinoma

SCC van de slokdarm is het overheersende histologische type van slokdarmkanker buiten Westerse landen. De incidentiecijfers in China en sommige delen van Afrika worden geschat op 140 per 100.000 . In de Verenigde Staten en in Europa is de incidentie echter veel lager en schommelt rond de 3/100.000 met een dalende tendens. In gebieden met een hoge incidentie worden mannen en vrouwen in gelijke mate getroffen. Alcoholmisbruik is een bekende risicofactor voor SCC wanneer de inname meer dan 170 g per week bedraagt. Het risico neemt lineair toe met toenemende consumptie. Rokers hebben een negenvoudig risico op het ontwikkelen van SCC in vergelijking met niet-rokers (hazard ratio 9,3; 95% CI: 4,0-21,3) . Andere risicofactoren voor SCC zijn een voorgeschiedenis van aerodigestieve kankers, een voorgeschiedenis van bijtende inname, en achalasie.

Diagnose

De behandeling van slokdarmkanker is een uitdaging, niet alleen in termen van het identificeren van patiënten met een hoog risico, maar ook vanwege de algehele slechte prognose van de ziekte. Hoewel kankers die worden gediagnosticeerd door middel van een BE surveillance programma of door incidentele vondst tijdens een gastroscopie uitgevoerd om een andere reden zich in een vroeg stadium kunnen bevinden, worden de meeste slokdarmkankers gediagnosticeerd nadat symptomen zoals dysfagie zich hebben ontwikkeld en de tumoren lokaal gevorderd zijn. Daarom wordt slechts één van de acht slokdarmkankers in een vroeg stadium ontdekt (T1) . Typische symptomen van oesofaguscarcinoom zijn dysfagie (vermindering van het slokdarmlumen tot 50%) , braken, verlies van lichaamsgewicht, en gastro-intestinale bloedingen .

Gastroscopie onthult mucosale onregelmatigheden met hoge-resolutie wit-licht endoscopie. Als erosies, ulcera, stricturen, of metaplasie worden gevonden, moet de endoscopist beslissen of de oorsprong van deze veranderingen niet-neoplastisch of neoplastisch is. Dysplastische tekenen zijn verkleuringen, fijne korrelige oppervlakken (sinaasappelhuideffect), alsook kleine verhogingen en troggen in de Barrett-laag. Een landschapsvorm en discrete erosie zoals defecten zijn eveneens typisch voor HGD (fig. 1, 2, 3, 4, 5).

De gevoeligheid van het opsporen van carcinomen in een vroeg stadium kan worden verbeterd door aanvullende technieken, zoals chromoendoscopie (azijnzuur 1.5-3% voor EAC, lugoloplossing 0,5-1% voor SCC), virtuele chromoendoscopie (geen significante verschillen tussen beide groepen in de detectie van Barrettcarcinoom ), vergrotingsendoscopie, en andere geavanceerde endoscopische beeldvormingstechnieken. Een prospectief ontworpen studie onderzocht de context waarin en de methode waarmee vroege neoplasieën in BE worden gediagnosticeerd tijdens routinematige poliklinische endoscopie. De drie belangrijkste bevindingen waren: i) bij patiënten met een korte-segment Barrett-slokdarm worden bijna alle vroege tumoren gediagnosticeerd door index-endoscopie en niet door Barrett-surveillance; ii) ongeveer 40% van alle vroege neoplasieën zijn endoscopisch onzichtbaar en worden alleen gediagnosticeerd met behulp van biopsieën van vier kwadranten; iii) het macroscopische tumortype heeft een substantiële invloed op het detectiepercentage voor neoplasieën .

In overeenstemming met de oorsprong van de neoplasie, zal SCC meer waarschijnlijk worden gevonden in het bovenste en middelste deel van de slokdarm, terwijl EAC zal worden gedetecteerd in het onderste deel van de slokdarm.

Een gerichte biopsie kan worden uitgevoerd in verdachte gebieden om de diagnose van de endoscopist te verzekeren . Vanwege het feit dat de gevoeligheid voor slijmvliesbiopten om oesofaguscarcinoom op te sporen 96% bereikt wanneer meerdere monsters worden verkregen , moeten minimaal acht biopten worden genomen uit de marges en het centrum van de laesie. Een alternatief is diagnostische slijmvliesresectie.

Stagering van slokdarmmaligniteiten

Nauwkeurige informatie over de stadiëring is van cruciaal belang om de juiste behandelingskeuzes voor slokdarmkanker te kunnen maken. De diepte van de tumor bepaalt de haalbaarheid van endoscopische behandeling of het vaststellen van tumormarges en/of betrokkenheid van lymfeklieren vóór mogelijke chirurgische resectie of chemoradiatie. Volledige stadiëring van slokdarmkanker gebeurt traditioneel met behulp van endoscopische echografie (EUS) en fijne-naaldaspiratie (FNA) in combinatie met doorsnedebeeldvorming. Talrijke studies hebben de superioriteit van EUS aangetoond in zowel lokale tumor (T) als nodale (N) stadiëring ten opzichte van computertomografie (CT). Nauwkeurigheid voor T stadiëring benadert 90% in oppervlakkige en gedeeltelijk belemmerende oesofageale kankers, maar de nauwkeurigheid neemt af in gevallen van volledig belemmerende tumoren die de echoendoscoop verhinderen de tumor te doorkruisen. Endosonografische kenmerken van maligne lymfeklieren omvatten grootte >10 mm, ronde en gladde kenmerken, nabijheid van de primaire tumor, en hypoechogeniciteit. De nauwkeurigheid van EUS voor nodale stadiëring uitsluitend op basis van deze akoestische criteria benadert 80%. FNA van lymfeklieren verhoogt de nauwkeurigheid van de nodale stadiëring tot 92-98% door pathologische stadiëring als criteriumnorm te gebruiken. Weefselmonster contaminatie kan optreden wanneer de endoscoop de tumor doorkruist, en er moet rekening mee worden gehouden dat vals-positieve FNA mogelijk is wanneer losgemaakte kwaadaardige cellen die aanwezig zijn in het gastro-intestinale lumen worden opgepikt door de naald .

Een abdominale echografie en een multi-slice CT-scan van de thorax en het abdomen zijn vereist voor de stadiëring van de tumor voordat met de therapie wordt begonnen.

Disclosure Statement

Er zijn geen concurrerende belangen van de aangesloten auteurs.