Cancer Prevention & Current Research

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Cancer Prevention & Current Research

El síndrome de Cushing como resultado de la producción ectópica de ACTH se ha descrito en asociación con una variedad de tumores malignos. Lo más frecuente es que se observe en tumores neuroendocrinos como el cáncer de pulmón de células pequeñas (que representa alrededor del 50% de los casos de síndrome de ACTH ectópica), el síndrome carcinoide y el carcinoma medular de tiroides . También se ha observado en casos de adenocarcinoma de pulmón, mama, próstata y páncreas. El síndrome de ACTH ectópico es evidente en aproximadamente el 2 al 5% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y se produce tanto en la enfermedad en estadio limitado como en la extensa. El síndrome de ACTH ectópico tiene invariablemente un mal pronóstico a menos que se asocie con el síndrome carcinoide.

Los pacientes se diagnostican con síndrome de ACTH ectópica si tienen signos y síntomas clínicos de exceso de producción de corticosteroides y al menos dos de los siguientes criterios: hipopotasemia espontánea (potasio < 3.2 mmol/l), nivel de cortisol plasmático > 660 nmol/l con pérdida de variación diurna y/o falta de supresión por dexametasona, nivel de ACTH plasmática > 22 pmol/l, y nivel de cortisol libre en orina de 24 horas > 400 nmol/día . Además de estas pruebas, la toma de muestras de los niveles de ACTH en el seno petroso inferior es una técnica invasiva que a veces se utiliza para diferenciar entre el síndrome de ACTH ectópico y la enfermedad de Cushing (síndrome de Cushing debido a un adenoma hipofisario) . Véase en la tabla 2 un resumen de las investigaciones utilizadas para determinar las diferentes causas del síndrome de Cushing.

Hay que tener en cuenta que los signos clínicos del síndrome de Cushing no siempre son evidentes en el síndrome de ACTH ectópica, estando presentes sólo las anomalías metabólicas en algunos pacientes. Por lo tanto, la ACTH ectópica puede imitar el síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primario), salvo que las concentraciones plasmáticas de aldosterona y renina son bajas. Esto refleja la rápida aparición de un hipercortisolismo grave hasta un nivel en el que hay una reactividad cruzada significativa en el receptor mineralocorticoide (aldosterona) en el riñón.

Los pacientes con síndrome de ACTH ectópica tienen una alta incidencia de infecciones, diabetes e hipertensión como consecuencia del exceso de esteroides. La muerte se debe invariablemente al crecimiento del tumor, pero a menudo se ha observado que la infección (neutropénica y no neutropénica) es la causa de la muerte. Los estudios sugieren que la producción ectópica de ACTH es un factor de pronóstico adverso, aunque la razón de ello no está clara. Las posibilidades son un mayor riesgo de infección y complicaciones diabéticas y quizás que el exceso de ACTH signifique un cáncer más agresivo.

Las estrategias de tratamiento incluyen el tratamiento del cáncer subyacente, el tratamiento de la anomalía endocrina y el tratamiento de las complicaciones (infección, diabetes e hipertensión). En una serie de casos de 14 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y síndrome de ACTH ectópico (cinco con enfermedad en estadio limitado, nueve con enfermedad en estadio extenso), se observaron respuestas tumorales objetivas a la quimioterapia en tres pacientes (respuesta completa en dos, respuesta parcial en uno). La mediana de supervivencia fue de 10 y 5 meses en los pacientes con enfermedad en estadio limitado y extenso, respectivamente, siendo la mediana de supervivencia para todo el grupo de 14 pacientes de 5½ meses. En otro estudio de 10 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y evaluables para la respuesta hormonal a la quimioterapia , se observó una respuesta hormonal completa, parcial y sin respuesta en dos, cinco y tres pacientes. La mediana de supervivencia fue de sólo 3,57 meses, lo que ilustra el mal pronóstico de esta enfermedad. Aunque se ha demostrado que la quimioterapia mejora la mediana de supervivencia en pacientes con cáncer de células pequeñas metastásico, no hay pruebas de que mejore la supervivencia de los pacientes con cáncer de células pequeñas y producción ectópica de ACTH.

Hay informes de casos que coinciden con este mal pronóstico. Uno fue el de un paciente de 69 años con carcinoma neuroendocrino secretor de ACTH de la ampolla de Vater y metástasis en el hígado, en el que el paciente murió después de cuatro meses a pesar de la administración de quimioterapia combinada con irinotecán y cisplatino . Otro fue el de un paciente de 48 años con carcinoma neuroendocrino de colon sigmoide y metástasis hepáticas, en el que el paciente falleció por sepsis neutropénica tras dos ciclos de quimioterapia paliativa . El hecho de que la supervivencia sea tan pobre en estos pacientes hace que haya que preguntarse si la quimioterapia tiene algún impacto significativo en la supervivencia. Sin embargo, ha habido algunos informes de casos en los que los pacientes mejoran. Uno de ellos fue el de una mujer de 55 años que se sometió a una tiroidectomía total 20 años antes y que luego desarrolló ACTH ectópica como resultado de una recurrencia con enfermedad metastásica que afectaba a los pulmones, los huesos y los ganglios del mediastino y el cuello . El tratamiento con el inhibidor de la quinasa vandetanib dio lugar a una mejora radiológica, bioquímica y clínica a los dos meses de tratamiento. Otro caso es el de una mujer de 27 años con un carcinoma neuroendocrino pancreático poco diferenciado con metástasis ováricas y pélvicas, que fue tratada con una amplia intervención quirúrgica (pancreatectomía parcial, esplenectomía, ooforectomía bilateral y escisión de nódulos peritoneales) seguida de quimioterapia. La posterior recidiva nodal pélvica se produjo 19 meses después de la cirugía y ésta no respondió a la quimioterapia de segunda línea.

Otros tratamientos para mejorar los síntomas debidos a la producción ectópica de ACTH incluyen medicamentos para disminuir la producción endógena de esteroides por las glándulas suprarrenales, como la metirapona , el ketoconazol , la aminoglutetimida y los análogos de la somatosatina . La ablación suprarrenal (mediante mitotano, embolización o adrenalectomía) es otra opción de tratamiento para disminuir la producción endógena de esteroides. El control de la diabetes y de la presión arterial es importante y requiere un seguimiento cuidadoso.

La mitotana inhibe la síntesis de esteroides suprarrenales mediante la inhibición de la enzima esteroide 11β-hidroxilasa y, posteriormente, esto disminuye la conversión del 11-deoxicortisol en el glucocorticoide más potente, el cortisol. Se ha demostrado que produce una mejora clínica, hormonal y bioquímica en pacientes con síndrome de ACTH ectópico. En una serie de casos, la administración de metirapona a una dosis media de 4.000 mg/día (rango de 1.000 a 6.000 mg/día) dio lugar a una reducción de los niveles de cortisol en 13 de 18 (70%) pacientes con síndrome de ACTH ectópico. Los niveles de cortisol disminuyeron de una mediana de 1023 nmol/l (rango 823 – 6354 nmol/l) a < 400 nmol/l. La medicación fue bien tolerada, siendo los efectos secundarios más comunes el hipoadrenalismo transitorio y el hirsutismo.

Los análogos de la somatostatina también se han mostrado prometedores para conseguir mejoras hormonales en los tumores carcinoides. En un estudio, dos pacientes con síndrome de ACTH debido a tumores carcinoides de pulmón fueron tratados con el análogo de la somatostatina de acción prolongada SMS 201-995 (Sandostatin) . Uno de los pacientes obtuvo una reducción del 50% de la ACTH sérica, conseguida en las 4 horas siguientes a una dosis única de 50 mcg. En el otro paciente se mantuvo una remisión clínica y bioquímica durante 10 semanas con 100 mcg tres veces al día.

En otro estudio, se ha demostrado que el ketoconazol logra respuestas clínicas, hormonales y bioquímicas. Quince pacientes con síndrome de ACTH ectópico fueron evaluados para ver si respondían al ketoconazol administrado en una dosis diaria que oscilaba entre 400 y 1200 mg. Tras iniciar el ketoconazol, la hipopotasemia mejoró en 13 de los 14 pacientes evaluables, aunque sólo cinco pudieron suspender la administración de suplementos de potasio y los medicamentos conservadores de potasio. La alcalosis metabólica respondió completamente en 8 de 11 pacientes evaluables. Siete de los 10 pacientes evaluables con diabetes nueva o empeorada tuvieron un mejor control glucémico, y en uno de ellos se pudo suspender la insulina o los fármacos hipoglucemiantes orales. Los ocho pacientes evaluables con hipertensión nueva o empeorada tuvieron un mejor control de la presión arterial, aunque los antihipertensivos pudieron suspenderse sólo en un paciente. La respuesta hormonal se evaluó mediante los niveles de cortisol libre en orina en 12 pacientes, observándose una respuesta completa (normalización del nivel de cortisol libre en orina) en cinco pacientes y una respuesta parcial en tres. Hay que tener en cuenta que los pacientes recibieron quimioterapia simultáneamente, por lo que es difícil determinar si la quimioterapia o el ketoconazol habían logrado la respuesta. Es importante que en aquellos que tienen una respuesta hormonal con el ketoconazol, haya una respuesta inadecuada de los esteroides al estrés (por ejemplo, la infección). Esto ha llevado a recomendar que se administren corticosteroides de mantenimiento a los que tienen una normalización de las hormonas y que se dé un reemplazo temprano de esteroides en momentos de estrés en los que tienen una respuesta hormonal parcial . Esta debería ser también la práctica en aquellos tratados con otros medicamentos utilizados para disminuir la producción endógena de esteroides, como la metirapona y la aminoglutetimida.

En resumen, el tratamiento del síndrome de ACTH ectópico debido a un tumor maligno basado en la evidencia actual sería: derivación urgente a oncología para su evaluación y para considerar el inicio de un tratamiento oncológico activo; consideración de terapias para reducir la producción endógena de esteroides; dar reemplazo de esteroides en los respondedores hormonales completos y en momentos de estrés fisiológico en los respondedores hormonales parciales; tratamiento temprano de la sospecha de infección; manejo activo de la intolerancia a la glucosa y la hipertensión. Este es un problema multidisciplinar y necesita la participación de las especialidades de endocrinología, oncología, bioquímica clínica, histopatología, radiología y cuidados paliativos. Aunque lo ideal sería que los ensayos controlados aleatorios evaluaran las intervenciones implicadas, es poco probable que sean factibles, dada la rareza de la enfermedad y que los datos hasta la fecha se basan en series de casos. En su lugar, es probable que la evidencia futura se obtenga de la adopción de un marco nacional de recomendaciones para la práctica y la auditoría de los resultados en consecuencia.