Deconstrucción de la termorregulación de los mamíferos

El primero de la lista es el mecanismo neural de detección de la temperatura. El aparato sensor es en gran medida amplio. La identificación del TRPM2 activado por el calor y funcional en la respuesta a la fiebre sólo constituye el principio del camino del descubrimiento. Otros canales iónicos TRP sensibles a la temperatura podrían estar implicados, participando a través de variantes de empalme aún por descubrir que no responden a reactivos farmacológicos conocidos (6). Es muy probable que los animales pannulificados muestren una compensación porque la termorregulación es un mecanismo de supervivencia muy arraigado filogenéticamente. En términos de detección, la detección interna del cerebro será clave, pero la modulación periférica también será importante, por lo que habrá que identificar y deconstruir funcionalmente la entrada periférica a las neuronas GABAérgicas vLPO descritas por Zhao et al. (3). La detección térmica no tiene que depender de los receptores ionotrópicos para ninguna demanda particular de la fisiología, en contraste con, por ejemplo, la mecanotransducción de las células ciliadas del oído interno, que depende de la velocidad de la transducción mecano-eléctrica. Serán suficientes sistemas de señalización más lentos: por ejemplo, los receptores acoplados a proteínas G termosensibles, e incluso los sistemas de señalización enzimática termosensibles.

La segunda es la robustez de la naturaleza inhibitoria de la transmisión GABAérgica en los nuevos circuitos. Zhao et al. (3) describen un mecanismo de señalización GABAérgica como el elemento termorrespondiente neuronal del área preóptica del circuito que descubren. A través del GABA, estas neuronas señalan a las neuronas DMD, una importante población objetivo que también es GABAérgica. La hiperpolarización de la membrana en estas neuronas, en respuesta al GABA, determina la función termorreguladora de estas neuronas. Su hiperpolarización de membrana dependerá críticamente de su concentración interna de iones cloruro, que se mantiene a un nivel bajo en función de la molécula transportadora de extrusión de cloruro, KCC2 (miembro 5 del transportador de cloruro de potasio) (7, 8). KCC2 es el único sistema transportador de extrusión de cloruro en las neuronas maduras del SNC. Por lo tanto, la expresión genética robusta y continua de KCC2 en las neuronas GABAérgicas de la DMD es de suma importancia para la función de este circuito. Será interesante conocer cómo estas neuronas mantienen su expresión génica de KCC2 porque el mal funcionamiento de este circuito es un evento que perjudicaría la tolerancia al estrés homeostático y, por lo tanto, la supervivencia y la ventaja de supervivencia. La falta de expresión de KCC2 subyace en el dolor crónico, la epilepsia, las lesiones cerebrales traumáticas y otras afecciones neuropsiquiátricas (7, 9), y en beneficio de todas ellas será interesante aprender cómo las neuronas GABAérgicas termorreguladoras mantienen su robusta expresión génica de KCC2 a un nivel constante, mientras que las neuronas en las afecciones mencionadas pueden convertirse más fácilmente en «rompedoras del circuito» a través de la elevación del cloruro interno, lo que hace ineficaz la transmisión GABAérgica.

La tercera es la respuesta a la fiebre. Ahora estamos en condiciones de preguntar cómo estos sistemas neurales regulan la fiebre, y cómo están siendo regulados por la fiebre, teniendo en cuenta la ventaja de supervivencia evolutiva que supuso la fiebre como un poderoso componente de los mecanismos de defensa antiinfecciosos.

Cuarta es la respuesta homeostática a otras tensiones térmicas. Como condición relacionada con la fiebre, la misma pregunta que en el tercer tema se aplica a la hiper e hipotermia evocada por condiciones endógenas y no endógenas. El progreso significativo hacia la elucidación de los mecanismos del circuito neural de la termorregulación de los mamíferos, recientemente proporcionado en el artículo de Zhao et al., representa un hito importante.Condiciones externas: para las primeras, los trastornos de la tiroides y las condiciones mediadas por el sistema inmune, para las segundas condiciones inducidas por drogas y evocadas por el clima vienen a la mente. Una condición externa muy relevante relacionada con el clima es la hipertermia como resultado del sobrecalentamiento, que se acompaña invariablemente de deshidratación. Esta cuestión práctica nos lleva al territorio de los múltiples estreses desequilibradores, como la deshidratación contemporánea, la falta de sodio y la hipertermia, y el papel respectivo que la recién descubierta maquinaria hipotalámica de detección térmica y termorregulación desempeña en la defensa contra los múltiples factores de estrés (10).

La quinta es la importancia médica traslacional. La hipotermia y la hipertermia son también condiciones médicas temidas que causan una morbilidad y mortalidad significativas en las unidades de cuidados intensivos. El conocimiento de los mecanismos moleculares de detección y de los circuitos neuronales de la maquinaria hipotalámica de termodetección y termorregulación puede guiarnos con el tiempo hacia enfoques médicos transformadores de prevención y tratamiento que reduzcan la morbilidad y la mortalidad por desregulación térmica.

El sexto es el desequilibrio térmico de la menopausia humana. Una morbilidad considerable, menos grave pero que afecta a un mayor número de personas, está asociada a la desregulación térmica (pre)menopáusica en las mujeres (11), que podríamos tratar de forma mejorada una vez que avancemos en la comprensión de los mecanismos neurales básicos de termorregulación.

El séptimo es el dimorfismo sexual de la experiencia térmica humana. Un mayor conocimiento de la maquinaria hipotalámica de termodetección y termorregulación nos ayudará a comprender mejor las respuestas psicofísicas humanas a las señales térmicas, ya que difieren entre hombres y mujeres (11). Esto genera la perspectiva de poner fin a las «guerras de termostatos» domésticas y en el lugar de trabajo.»

El octavo son los neuropéptidos. El aumento identificado de la expresión génica de los neuropéptidos por el calor puede probarse por su potencia moduladora en la detección térmica, la termorregulación, el gasto energético, los efectos conductuales y, lo que es más importante, la fisiología relacionada con los equilibrios y los comportamientos instintivos. Una vez identificados los receptores de estos neuropéptidos, quedan por hacer más descubrimientos transformadores, en la línea de una receta guiada racionalmente para el éxito.

En noveno lugar está la evolución de los circuitos moleculares y neuronales. Estos estudios sientan una base racional para identificar y deconstruir lo que diferencia a los animales homeotérmicos de los no homeotérmicos a nivel molecular, neurosensorial y de circuitos neuronales.

Décima es la hibernación. Estos estudios sientan una base racional para estudiar los mecanismos y efectos de la hibernación en estos sistemas neurales, y cómo esta organización neural recientemente identificada puede participar en la regulación de la hibernación.

Se proporcionan aquí algunos comentarios metodológicos como coda porque este reciente salto no incremental en nuestra comprensión se ha basado en la utilización ingeniosa de una nueva y poderosa metodología, adaptada de forma experta a un área de investigación que se había vuelto más bien estática.

Zhao et al. (3) utilizaron la dinámica del Ca++ como un sustituto para medir la actividad neuronal detectada con la proteína indicadora del Ca++ genéticamente codificada, GCaMP6. Actualmente existen otras potentes proteínas indicadoras codificadas genéticamente que pueden utilizarse para monitorizar diferentes aspectos de la activación neuronal en animales intactos. Las proteínas fluorescentes activadas por voltaje permiten detectar cambios rápidos en el voltaje de la membrana como indicador directo de la activación o inactivación de las neuronas (12, 13). Además, se pueden visualizar cascadas de señalización intracelular dependientes de la actividad, como la CaMKII y la MAP-cinasa, ERK (14, 15). Mientras que las neuronas GABAérgicas y glumatérgicas fueron activadas o inactivadas por medio de la opto o quimiogenética en el artículo de Zhao et al. (3), sus intrigantes resultados plantean la siguiente pregunta: ¿cuál sería la consecuencia si se eliminaran estas neuronas, utilizando una toxina neural de acción rápida o una proteína inductora de neurodegeneración de acción lenta basada en el mal plegamiento? Como método intrigante para accionar la despolarización o hiperpolarización de las neuronas seleccionadas, y en general de cualquier neurona sospechosa de afectar a la detección térmica o a la termorregulación, podría utilizarse la tecnología de los actuadores magnéticos (16, 17), que permitiría un cambio instantáneo de la activación neuronal, en función de la simple presencia de un campo magnético, lo que haría que este enfoque fuera completamente no invasivo.