El mecanismo de la fotocoagulación de la retina – ¿Cómo funciona el láser?
No debe sorprender que el oxígeno desempeñe un papel importante en el tratamiento de una enfermedad isquémica. La retinopatía diabética y las oclusiones venosas de la retina son enfermedades isquémicas, caracterizadas por la no perfusión capilar y la falta de flujo sanguíneo y de oxígeno. La hipoxia isquémica estimula la producción de citoquinas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que provoca la neovascularización y la formación de edema. La fotocoagulación láser tradicional de la retina simplemente destruye algunos de los fotorreceptores, reduce el consumo de oxígeno de la retina y restablece el equilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno.
Fotocoagulación panretiniana y retinopatía diabética proliferativa
Tradicionalmente, la retinopatía diabética proliferativa se ha tratado con fotocoagulación panretiniana con un láser de luz visible. La práctica clínica consiste en aplicar quemaduras láser de leves a moderadas que producen una mancha gris clara en la retina. Una aplicación de láser de leve a moderada coagulará el epitelio pigmentario de la retina y los fotorreceptores adyacentes, pero dejará intacta la retina interna (véase la figura 1).1 Los fotorreceptores utilizan más oxígeno que la mayoría de las células del cuerpo y su destrucción es una forma eficaz de reducir el consumo de oxígeno de la retina. Una pauta típica de fotocoagulación panretiniana de unas 1.200-1.500 quemaduras de 0,5 mm de diámetro puede reducir el número de fotorreceptores y el consumo de oxígeno de la retina externa en aproximadamente un 20%.
Hay que tener en cuenta que la retinopatía diabética afecta predominantemente a la retina interna. Esto significa que debemos explicar cómo la coagulación de las células y la destrucción del consumo de oxígeno en la retina externa influyen en la retina interna. La explicación se encuentra en la doble circulación y el suministro de oxígeno a la retina. La mayor parte del oxígeno suministrado a la retina procede de la coriocapilar y se difunde hacia la retina externa, donde es consumido por los fotorreceptores.
Por lo general, existe un mínimo de tensión de oxígeno en el centro de la retina2 o una divisoria de aguas de oxígeno entre la retina interna y la externa. Normalmente, el oxígeno de la coroides no llega a la retina interna en los seres humanos; sin embargo, esto deja de ser cierto si los fotorreceptores han sido destruidos y el consumo de oxígeno de la retina externa ha disminuido drásticamente. El flujo de oxígeno de la coroides puede ahora penetrar en la retina externa sin consumirse y puede llegar a la retina interna, donde eleva la tensión de oxígeno3-7 y mejora la hipoxia8 (véase la figura 2).
Esto lo demostraron inicialmente Stefánsson et al. en 19815 y lo han confirmado recientemente Budzynski et al.9 Este suministro adicional de oxígeno a la retina interna compensa el suministro reducido por la circulación retiniana. La hipoxia se corrige y se normaliza la producción de citoquinas inducidas por la hipoxia, como el VEGF (véase la figura 3).10,11
La hipoxia es el estimulante natural del VEGF, y la neovascularización y la corrección de esta hipoxia mediante el tratamiento con láser es una forma perfecta de detener este proceso.
La ley de Starling y el edema macular
El desarrollo del edema macular se ajusta a los principios de la ley de Starling,12 al igual que, en general, el edema vasogénico. Por un lado, el aumento de la permeabilidad de los vasos de la retina se produce por el VEGF inducido por la hipoxia, lo que conduce a la fuga de moléculas osmóticamente activas en el tejido, seguida de agua, es decir, a la formación del edema. Por otro lado, la presión hidrostática en los capilares y vénulas aumenta el flujo de agua de los vasos al tejido.
El tratamiento con láser y el aumento de la oxigenación afectan al edema macular a través de estos dos mecanismos diferentes.13 En primer lugar, la reducción de la hipoxia disminuirá la producción de VEGF y la permeabilidad vascular. En segundo lugar, la constricción arteriolar autorreguladora disminuye la presión hidrostática en los capilares y las vénulas, con lo que se reduce el flujo de fluido del vaso al tejido y la formación de edema. Por definición, el edema es una acumulación anormal de agua en un tejido y el desarrollo y la regresión del edema se basan en el movimiento de agua entre los compartimentos vascular y tisular.14
La ley de Starling describe el intercambio de agua en estado estacionario entre el compartimento vascular y el compartimento tisular extracelular.15 La presión hidrostática en el vaso impulsa el agua hacia el tejido, y a esto se oponen las diferencias de presión oncótica (osmótica) entre la sangre y el tejido. La ley de Starling sostiene que para un equilibrio en el intercambio de fluidos entre los vasos y el tejido, los gradientes de presión hidrostática y oncótica deben ser iguales y opuestos:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP representa el gradiente de presión hidrostática y ΔQ el gradiente de presión osmótica entre los compartimentos vascular y tisular.
ΔP = πvaso – πtejido
πvaso es la presión hidrostática en la microcirculación y πtejido es la presión hidrostática en el tejido, que en el ojo es igual a la
presión intraocular.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel es la presión osmótica en la microcirculación y θtissue es la presión osmótica en el tejido.
En el estado normal estas fuerzas están en equilibrio y no hay movimiento neto de agua entre el tejido y los compartimentos vasculares. Si la presión osmótica, θtissue, en el tejido aumenta por una fuga de proteínas plasmáticas de los capilares al compartimento tisular, ΔQ disminuirá y se producirá un edema. Esta fuga y el equilibrio osmótico están controlados por el VEGF, que está influenciado por los niveles de oxígeno. El tratamiento con láser que reduce la hipoxia reducirá el VEGF, la fuga y la presión osmótica en el tejido y, por tanto, aumentará la ΔQ y disminuirá la formación de edema.
Si aumenta la presión hidrostática, πvessel, en los capilares y vénulas, esto impulsa el agua hacia el tejido y crea edema, mientras que la disminución de la presión sanguínea hidrostática, πvessel, disminuiría el edema, suponiendo que las presiones oncóticas sean constantes. Las arteriolas de la retina sirven como vasos de resistencia y controlan la presión hidrostática aguas abajo. El diámetro de las arteriolas retinianas está controlado por los niveles de oxígeno. En caso de hipoxia, las arteriolas dilatadas tienen menos resistencia y, en consecuencia, el flujo sanguíneo y la presión hidrostática, πvessel, aumentan aguas abajo en los capilares y vénulas, donde la alta presión hidrostática dilata estos vasos de paredes finas según la ley de LaPlace. El diámetro de las arteriolas y vénulas de la retina es un indicador de la presión sanguínea hidrostática en la microcirculación retiniana. Antes del desarrollo del edema macular diabético, las arteriolas y vénulas de la retina se dilatan gradualmente.16,17 Tras el tratamiento macular con láser, las arteriolas y vénulas se contraen18 a medida que el edema de la retina retrocede. El mismo patrón se observa en la oclusión de la rama venosa de la retina.19
Estudios en humanos
Los estudios de oxigenación de la retina han implicado tradicionalmente tecnología invasiva y, en consecuencia, la mayoría de los estudios se han realizado en animales de experimentación. Sin embargo, dos grupos han utilizado mediciones invasivas de la tensión de oxígeno para estudiar el efecto de oxígeno del tratamiento con láser en pacientes diabéticos sometidos a vitrectomía. Stefánsson et al.6 encontraron una tensión de oxígeno significativamente mayor en las zonas tratadas con láser que en las no tratadas en pacientes diabéticos (véase la figura 4), mientras que Maeda et al.20 no lo hicieron.
Recientemente,21 desarrollamos un oxímetro de retina espectrofotométrico no invasivo que puede utilizarse clínicamente en pacientes humanos (véase la figura 5). Con este dispositivo hemos observado un aumento significativo de la saturación de oxígeno en los vasos sanguíneos de la retina tras el tratamiento con láser de las oclusiones venosas de la retina y la retinopatía diabética.22-25
También hay muchas pruebas indirectas que apoyan la mejora de la oxigenación tras la fotocoagulación de la retina en humanos.26 Está bien establecido que el flujo sanguíneo de la retina y los diámetros de los vasos están inversamente relacionados con la tensión de oxígeno. Los niveles elevados de oxígeno conducen a la vasoconstricción y al descenso del flujo sanguíneo.27 Feke et al.28 demostraron que el flujo sanguíneo retiniano se reduce tras la fotocoagulación panretiniana en diabéticos humanos, y esto fue confirmado por Grunwald et al.29 Fujio et al.30 demostraron con elegancia que el flujo sanguíneo retiniano se reducía en la mitad del fondo de ojo tratada con el láser en comparación con la mitad no tratada. Wilson et al.31 utilizaron las fotografías originales del fondo de ojo del Diabetic Retinopathy Study (DRS) para medir el diámetro de las arteriolas y vénulas de la retina antes y después de la fotocoagulación panretiniana. Estos vasos se estrecharon significativamente, entre un 10 y un 15%, y también hubo una correlación significativa entre la vasoconstricción y la regresión de nuevos vasos en la retina. La vasoconstricción de la retina también se produce tras la fotocoagulación de la retina para el edema macular diabético18 y la oclusión de la rama venosa de la retina.19 Kristinsson et al.17 demostraron que los vasos de la retina se dilatan durante el desarrollo del edema macular diabético32 y se contraen tras el tratamiento con láser (véase la figura 6). Nguyen et al.13 estudiaron la influencia del oxígeno en el edema macular diabético de forma directa. El oxígeno suplementario en el aire respirado redujo el edema macular diabético durante tres meses, y el edema volvió a aparecer cuando los pacientes volvieron a respirar aire normal.
Conclusión
El papel del oxígeno en la enfermedad isquémica y su tratamiento está aceptado en todos los campos de la medicina. El papel del oxígeno en el mecanismo terapéutico de la fotocoagulación de la retina se conoce desde hace 27 años y se ha confirmado continuamente en estudios experimentales y clínicos. El mecanismo de la fotocoagulación de la retina implica la oxigenación del tejido,12 y mejora la hipoxia inducida por la no perfusión capilar o la isquemia. Invierte las consecuencias de la hipoxia, es decir, la formación de VEGF y la vasodilatación, la formación de nuevos vasos y el edema.