Entrada OMIM – # 610954 – SÍNDROME DE PITT-HOPKINS; PTHS

Entrada OMIM – # 610954 – SÍNDROME DE PITT-HOPKINS; PTHS

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) está causado por una mutación heterocigótica en el gen TCF4 (602272) en el cromosoma 18q21.

El síndrome de Pitt-Hopkins se caracteriza por retraso mental, boca ancha y rasgos faciales distintivos, e hiperventilación intermitente seguida de apnea (Zweier et al., 2007).

Véase también el síndrome de Pitt-Hopkins-1 (610042), causado por una mutación en el gen CNTNAP2 (604569) en el cromosoma 7q35, y el síndrome de Pitt-Hopkins-2 (600565), causado por una mutación en el gen NRXN1 (600565) en el cromosoma 2p16.3.

Pitt y Hopkins (1978) describieron 2 pacientes no relacionados con un trastorno esporádico que comprendía retraso mental, boca ancha y respiración excesiva intermitente. El primer paciente, un varón nacido de padres griegos no emparentados, presentaba un profundo retraso con un pobre desarrollo muscular. El perímetro cefálico y las medidas corporales eran normales. La boca era ancha con labios gruesos y carnosos y un paladar ancho; la nariz era picuda con un puente nasal ancho y las fosas nasales acampanadas. Había pie cavo bilateral. Los dedos de las manos y de los pies presentaban un leve palillo, y tenía un pliegue simiesco izquierdo. Un ciclo respiratorio anormal estaba presente todos los días, y mostraba fluctuaciones extremas. Respiraba en exceso hasta 120 respiraciones por minuto durante 1 a 2 minutos y luego tenía un período de apnea de hasta 2 minutos, durante la última parte del cual se ponía cianótico hasta que un nuevo episodio de respiración excesiva ponía fin a la cianosis. El ritmo estaba ausente a veces durante la vigilia y regularmente durante el sueño, y aumentaba con los estímulos emocionales. Murió de neumonía a la edad de 20 años. La segunda paciente, una mujer de padres sicilianos no emparentados, también era retrasada y tenía rasgos faciales similares. Era enana y microcefálica, con pies evertidos y palos en los dedos de las manos y los pies. También tenía un patrón anormal de respiración con una periodicidad similar a la de la primera paciente. Los electroencefalogramas de ambos pacientes mostraban un exceso de componentes lentos.

Singh (1993) describió a un paciente varón con rasgos similares a los de los pacientes señalados por Pitt y Hopkins (1978), en particular, boca ancha, labios gruesos, nariz prominente, dedos de las manos y de los pies en palillo de tambor, pie cavo, retraso mental, patrón respiratorio anormal y antecedentes de epilepsia.

Van Balkom et al. (1998) describieron un paciente femenino similar. El retraso mental y el pobre desarrollo motor estaban presentes. Se observó una hiperrespiración episódica diaria, que provocaba una deglución masiva de aire y requería el cambio de ropa a una talla más grande durante el día debido a la distensión abdominal. La estatura y el perímetro cefálico estaban por debajo del tercer percentil. Tenía el pelo áspero, cejas pobladas, puente nasal ancho, nariz grande, narices acampanadas, boca ancha con labios gruesos y carnosos, paladar ancho y una oreja anormal con un hélix displásico en el lado derecho. A la edad de 40 años, todos los dedos de las manos, así como los dedos gordos de los pies, estaban apaleados.

Peippo et al. (2006) señalaron que hasta el momento de su informe se habían descrito 4 pacientes con PTHS. Todos mostraban un dismorfismo que consistía en una nariz grande en forma de pico, orejas en forma de copa con hélices anchas, una boca ancha, un labio superior en forma de arco de cupido, un paladar ancho y poco profundo y unas puntas de los dedos anchas o en forma de garrote. Definieron además el fenotipo del síndrome de Pitt-Hopkins con la descripción de 2 nuevos pacientes. Además de un retraso grave del desarrollo, hipotonía, retraso del crecimiento postnatal, microcefalia, respiración anormal y rasgos dismórficos característicos, ambos tenían epilepsia y problemas intestinales con estreñimiento grave en uno de ellos y enfermedad de Hirschsprung (véase 142623) en el otro. Otras anomalías eran máculas cutáneas hipopigmentadas en una y miopía de alto grado en la otra. Ambos tenían descargas frontales de ondas lentas y agudas inusuales en la electroencefalografía. La resonancia magnética en ambos mostró un cuerpo calloso hipoplásico similar con ausencia del rostrum y la parte posterior del esplenio y núcleos caudados bulbosos que sobresalían hacia los cuernos frontales. Amiel et al. (2007) constataron 4 casos de HTP. Observaron que el patrón ventilatorio anormal caracterizado por episodios diarios de hiperventilación diurna, que es el sello distintivo del HTP, no se había registrado en pacientes menores de 3 años. La epilepsia generalmente ocurrió más tarde en el curso de la enfermedad.

Zweier et al. (2007) estudiaron los 2 casos esporádicos descritos por Peippo et al. (2006) y 29 pacientes adicionales con retraso mental grave, anomalías respiratorias y dismorfismo facial similar al PTHS. Estos pacientes incluyen la pareja de hermanos descrita por Orrico et al. (2001) y el paciente de Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) informaron de una niña con PTHS resultante de una microdeleción de 0,5-Mb en el cromosoma 18q21.2. La niña presentaba un grave retraso en el desarrollo psicomotor, y sólo consiguió caminar de forma asistida a los 5 años. A los 7 años, no tenía habla, hipotonía y ataxia troncal. Los rasgos dismórficos incluían una cara tosca con un puente nasal ancho y ligeramente deprimido, una boca ancha con un labio superior en forma de arco, un surco nasolabial corto, unas orejas displásicas con lóbulos antevertidos, un cuello corto y unas líneas capilares frontales y nucales bajas. Otros rasgos incluían pezones muy espaciados, dedos largos y afilados, pliegues simiescos, pulgares insertados proximalmente y pies planos con dedos superpuestos. Tenía una disposición alegre y empezó a tener ataques de hiperventilación a la edad de 7,5 años.

Rosenfeld et al. (2009) identificaron 7 nuevos casos de síndrome de Pitt-Hopkins debido a deleciones de TCF4 y revisaron los 59 casos previamente reportados en la literatura. Entre sus pacientes recién identificados, todos tenían características consistentes con el síndrome de Pitt-Hopkins, aunque sólo 3 tenían anomalías respiratorias y ninguno tenía convulsiones. La revisión de la literatura indicó que, aunque todos los pacientes reportados tenían un retraso psicomotor severo, el inicio de las convulsiones y los episodios de hiperventilación se limitaron a la primera década en la mayoría de los pacientes. Los episodios de hiperventilación eran más comunes que las convulsiones y se observaban en los pacientes de mayor edad, y los individuos con mutaciones de TCF4 con sentido erróneo eran más propensos a desarrollar convulsiones.

Marangi et al. (2011) identificaron haploinsuficiencia para el gen TCF4 en 14 de 63 pacientes italianos remitidos por sospecha de síndrome de Pitt-Hopkins. Un paciente con el síndrome completo tenía una translocación equilibrada que implicaba el gen TCF4. La edad de los pacientes oscilaba entre los 2 y los 12 años, y todos tenían una discapacidad intelectual grave con un desarrollo del lenguaje casi ausente. Once pacientes tenían un aspecto facial característico, con estrechamiento bitemporal, frente cuadrada, ojos hundidos, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, puente nasal ancho con punta puntiaguda y orificios nasales acampanados, mejillas llenas, mandíbula y labio inferiores sobresalientes y orejas en forma de copa. La mayoría (86%) presentaba anomalías respiratorias. Las características adicionales variables incluían miopía, estreñimiento, epilepsia y movimientos descoordinados. Marangi et al. (2011) señalaron el solapamiento fenotípico con los síndromes de Angelman (105830) y Rett (312750), pero concluyeron que la gestalt facial del HTP combinada con rasgos adicionales puede conducir al diagnóstico clínico correcto.

Lehalle et al. (2011) informaron de 4 pacientes no emparentados con HTP confirmado genéticamente que tenían almohadillas fetales en los dedos de las manos y los pies. Sugirieron que la presencia de almohadillas fetales puede ser una característica útil en el diagnóstico del síndrome de Pitt-Hopkins.

Variabilidad clínica

Zweier et al. (2007) no encontraron una mutación en el gen TCF4 en 2 hermanos descritos por Orrico et al. (2001), o en el paciente reportado por Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) informaron de una niña con una translocación equilibrada heterocigota de novo t(18;20)(q21.1;q11.2) que interrumpía el gen TCF4 y el gen CHD6 en el cromosoma 20. Tenía un retraso mental de leve a moderado y pequeñas anomalías faciales, como una cara ancha y cuadrada, hipertelorismo, puente nasal plano, orejas prominentes y cuello corto. También tenía una leve pérdida de audición. Sin embargo, no presentaba rasgos del fenotipo clásico de Pitt-Hopkins, como problemas respiratorios, hiperventilación o epilepsia. El análisis por PCR mostró que los puntos de rotura en TCF4 y CHD6 estaban en el intrón 3 y en el intrón 1, respectivamente. Se produjeron transcripciones de fusión, con el exón 1 de CHD6 empalmado con el exón 4 de TCF4. Los resultados indicaron que no todas las mutaciones en TCF4 causan el fenotipo severo de PTHS.

Whalen et al. (2012) evaluaron las características clínicas de 112 pacientes con HTP, 79 de los cuales habían sido reportados previamente, para definir mejor el fenotipo y permitir un diagnóstico clínico más preciso. El rasgo más reconocible era la gestalt facial, que incluía ojos hundidos, estrabismo, miopía, raíz nasal marcada, puente nasal ancho y/o en pico, boca grande, labio inferior evertido, labio superior en forma de tienda de campaña y/o arco de Cupido prominente, y orejas con hélice gruesa y sobreplegada. De los 33 nuevos pacientes, el 63% tenía un solo pliegue palmar, el 65% tenía dedos largos y delgados, y el 57% tenía pies planos. La discapacidad intelectual era grave en todos los casos, y el lenguaje estaba siempre ausente o limitado a unas pocas palabras. Todos tenían retraso en la marcha, la mayoría tenía hipotonía (73%) y la mayoría tenía una marcha atáxica o inestable. La hiperventilación estaba presente en más de la mitad de los pacientes, produciéndose de forma espontánea o desencadenada por situaciones emocionales. La mayoría (94%) también tenía movimientos estereotipados, especialmente de los brazos, las muñecas y los dedos. La mayoría (89%) tenía un aspecto sonriente, así como ansiedad (81%). Las características variables incluían estreñimiento (77%) y criptorquidia (33%). Las características menos comunes incluían microcefalia (7%), convulsiones (20%) y anomalías en las imágenes cerebrales (alrededor del 50%). Whalen et al. (2012) sugirieron y esbozaron una puntuación de diagnóstico clínico para el TCF4. El espectro mutacional del TCF4 incluía un 40% de mutaciones puntuales, un 30% de pequeñas deleciones/inserciones y un 30% de deleciones. La mayoría de ellas eran mutaciones privadas y generaban codones de parada prematuros. Casi todos los casos se produjeron de novo; 1 fue resultado de un mosaicismo somático en la madre, y hubo 1 pareja de gemelos monocigóticos. Las mutaciones sin sentido se localizaron en el dominio bHLH, que es un punto caliente de mutaciones. No hubo correlaciones aparentes entre el genotipo y el fenotipo. Los resultados confirmaron que la haploinsuficiencia de TCF4 es el mecanismo molecular que subyace al PTHS.

En todos los pacientes de PTHS con mutación heterocigota en el gen TCF4 cuyos padres estaban disponibles para el análisis, se demostró que la mutación ocurría de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Por hibridación genómica comparativa de arrays en un paciente con STP, Amiel et al. (2007) demostraron una mutación de 1.8-Mb de novo en 18q21.1; mediante cariotipo molecular con arrays de SNP, Zweier et al. (2007) detectaron una deleción de 1,2-Mb en 18q21.2 en otro paciente con este síndrome. En estudios de pacientes con características fenotípicas consistentes con el síndrome de Pitt-Hopkins, tanto Amiel et al. (2007) como Zweier et al. (2007) demostraron mutaciones heterocigotas de novo en el gen TCF4 (véase 602272.0001-602272.0004), que se encuentra dentro de la región de la deleción.

Brockschmidt et al. (2007) identificaron una microdeleción de novo de 0,5 Mb en 18q21.2 que abarcaba el gen TCF4 en una niña con HTP. El análisis de RT-PCR demostró que la deleción dio lugar a una haploinsuficiencia funcional de TCF4. La deleción se produjo en el cromosoma paterno.

Zweier et al. (2008) identificaron 16 mutaciones diferentes de TCF4 (véase, por ejemplo, 602272.0005-602272.0006) en 16 (14%) de 117 pacientes con un fenotipo similar al SPTH. Trece de las mutaciones eran mutaciones de cambio de marco, sin sentido o de sitio de empalme, consistentes con la haploinsuficiencia como mecanismo causante de la enfermedad.

De Pontual et al. (2009) identificaron 12 mutaciones diferentes en el gen TCF4 entre 13 pacientes con síndrome de Pitt-Hopkins. Una agrupación de mutaciones en el dominio básico de la proteína E indicó un punto caliente de mutación. Los estudios in vitro demostraron que el TCF4 de tipo salvaje sólo activaba el constructo reportero cuando se cotransfectaba con ASCL1 (100790) y que los heterodímeros mutantes ASCL1/TCF4 tenían una actividad transcripcional disminuida en comparación con los heterodímeros de tipo salvaje ASCL1/TCF4, lo que concuerda con una pérdida de la función del TCF4. Todas las mutaciones se produjeron de novo, excepto una que se heredó de una madre que padecía depresión crónica y epilepsia desde los 20 años de edad y que presentaba un mosaico somático para la mutación. Además del retraso mental grave y los rasgos faciales característicos, todos los pacientes tenían niveles bajos de IgM, pero ninguno mostraba rasgos de una inmunodeficiencia. De Pontual et al. (2009) señalaron que los pacientes habían sido diagnosticados en un periodo de 12 meses, lo que sugiere que el trastorno puede ser más común de lo que se pensaba en un principio.