Estadificación actualizada y resultados de los pacientes en las neoplasias mucinosas apendiculares de bajo grado
En este estudio, las LAMN confinadas a la pared apendicular y a la superficie serosa sin diseminación peritoneal en el momento del diagnóstico no tenían riesgo de progresión de la enfermedad, mientras que aquellas con enfermedad peritoneal consistente en epitelio neoplásico de bajo grado tenían un riesgo significativo. Fundamentalmente, los LAMN que presentaban una extensión peritoneal de mucina acelular tenían un riesgo intermedio de progresión de la enfermedad entre ambos, lo que apoya las recientes actualizaciones en la estadificación de estas neoplasias.
Nuestros hallazgos proporcionan pruebas adicionales de que los pacientes con LAMN confinados en el apéndice no tienen riesgo de progresión o recurrencia de la enfermedad. Esto incluye los LAMN con extensión a la muscularis propria (pTis), así como aquellos con epitelio neoplásico o mucina acelular en el tejido blando subseroso (pT3), sin afectación de la superficie serosa. De hecho, si se incluyen 82 casos de este tipo en el presente estudio, en la actualidad hay más de 300 casos de LAMN sin afectación serosa descritos en la bibliografía y ninguno de ellos ha presentado recidiva de la enfermedad. En conjunto, estos resultados apoyan las recomendaciones actuales de que los pacientes con este tipo de neoplasias deben considerarse adecuadamente tratados sólo con apendicectomía y sugerirían, además, que la categoría pT3 en la estadificación actual de la AJCC puede probablemente reducirse, desde el grupo pronóstico actual IIA (si pM0) más cerca de la designación pTis(LAMN) y el grupo pronóstico global 0.
Un dilema clínico que podría surgir en este entorno se refiere al pronóstico y a los requisitos de seguimiento posteriores para los tumores con márgenes de resección quirúrgica positivos, ya sea debido a la mucina acelular o al epitelio neoplásico. No hubo recurrencia o progresión de la enfermedad entre 4 casos pTisM0 y 2 pT4aM0 con márgenes de resección positivos en el presente estudio, ni encontramos que el estado del margen de la apendicectomía en general se asocie estadísticamente con la progresión de la enfermedad en nuestra serie. Estos datos confirman los resultados de estudios anteriores sobre los márgenes quirúrgicos en los LAMN, y corroborarían las recomendaciones anteriores para el manejo conservador en estos casos . Sin embargo, la determinación del estado de los márgenes en las resecciones de los LAMN está intrínsecamente cargada de dificultades debido a la presencia de mucina y su tendencia a contaminar las secciones histológicas. Por lo tanto, si se han incorporado los casos incorrectamente designados con márgenes «positivos» debido a la extravasación de mucina, las tasas de recidiva insignificantes que se han notificado en este entorno habrían sido exageradas. De hecho, los casos en los que el tumor es contiguo al margen probablemente deberían disfrutar del beneficio de un escrutinio clínico continuado.
También identificamos 16 casos de LAMN con mucina acelular que se extendía a la superficie serosa del apéndice o del mesoapéndice, pero sin evidencia de diseminación intraperitoneal (pT4aM0). En un caso, la mucina estaba presente localmente en la zona del cuadrante inferior derecho (RLQ) periapendicular, pero se incluyó en este grupo (en lugar de ser estadificado como pM1a), dado que los criterios de la AJCC para la designación pM1a describen «depósitos mucinosos peritoneales diseminados». Esta es quizás la subcategoría menos definida y estudiada dentro de las lesiones LAMN, con pocos casos reportados en general y detalles específicos sobre la composición celular del componente de la enfermedad extra-apendicular generalmente ausente. Una búsqueda bibliográfica descubrió ~118 casos de LAMN (incluido este estudio) con mucina acelular presente, pero localizada, en la serosa apendicular y/o en la zona periapendicular circundante (es decir, sin enfermedad peritoneal diseminada). En general, entre estos casos reportados, sólo 3 (2,5%) tuvieron recurrencia de la enfermedad durante el seguimiento. Entre los 12 pacientes con LAMN pT4aM0 y seguimiento clínico en nuestro estudio, ninguno tuvo recurrencia de la enfermedad durante una media de ~3,5 años (mediana de 3 años). Sin embargo, más de la mitad de estos pacientes (58,3%) habían recibido HIPEC intraoperatorio y un paciente con mucina en el RLQ también había sido sometido a RSC, intervenciones que podrían haber afectado a su resultado favorable.
Sólo unos pocos de estos estudios previos evaluaron adicionalmente los casos en los que tales depósitos extraapendiculares localizados contenían células neoplásicas y, en conjunto, encontraron que un total de 8 de 22 (36,4%) de tales pacientes desarrollaron ascitis mucinosa durante el seguimiento, incluyendo dos que finalmente murieron de la enfermedad . La diferencia de un orden de magnitud en la tasa de progresión de la enfermedad entre los LAMN con depósitos de mucina acelular localizada frente a los depósitos de mucina periapendicular celular sugeriría que no pertenecen juntos al mismo grupo de estadio IIB de la AJCC. Así, mientras que no distinguir entre mucina acelular y epitelio neoplásico al estadificar los LAMN puede ser aplicable para las categorías pTis y pT3, el pT4a puede requerir una modificación para separar los casos que se asocian a un peor pronóstico documentado. Ciertamente, parecerían pertenecer a un nivel de estadio de pronóstico general más elevado en comparación con los tumores pT3M0, que actualmente se designan como IIA.
De forma similar al estado del margen de resección, una serie de consideraciones podrían influir en la designación adecuada del estadio pT4a en estos casos. La mucina acelular, o incluso el epitelio neoplásico, puede aparecer en la superficie serosa del apéndice debido a la contaminación intraoperatoria o a una manipulación inadecuada durante el seccionamiento bruto, lo que conduce a una inadecuada elevación del tumor. Dado que la tasa de progresión de la enfermedad en los LAMN pT4aM0 no es despreciable, especialmente en los casos debidos a la presencia de epitelio neoplásico, hay que tener cuidado para excluir la enfermedad residual en la zona circundante del peritoneo (RLQ). En muchas instituciones, incluida la nuestra, la evaluación quirúrgica del peritoneo (los 4 cuadrantes) es rutinaria durante la laparoscopia diagnóstica en estos casos, así como la vigilancia radiológica cada 6 meses durante 5 años . En una cuestión relacionada, varios estudios han encontrado una coexistencia significativa de la enfermedad diverticular apendicular con la presencia de LAMN, lo que sugiere que los divertículos pueden formarse debido a un aumento de la presión intraluminal en el contexto de la LAMN o pueden preexistir y estar afectados secundariamente por la propia neoplasia mucinosa . De hecho, tanto si están rotos como si no, los divertículos apendiculares pueden simular características de la NLAM y causar un sobrediagnóstico erróneo.
En nuestro estudio, la perforación macroscópica del apéndice fue la única variable significativamente asociada con un mayor estadio patológico de la NLAM en el análisis multivariante. Al igual que en el caso de los divertículos, la perforación macroscópica podría proporcionar una vía de salida para el epitelio neoplásico o la mucina acelular a través de la pared apendicular, elevando el estadio del tumor. Además, la perforación puede ser secundaria a una apendicitis aguda, a una herniación de la mucosa o a una verdadera extensión del tumor. Aunque los LAMN no son, por definición, tumores invasivos con crecimiento destructivo, su crecimiento empujante o la mucina disecante pueden causar una perforación apendicular o, por el contrario, la perforación debida a la presión luminal y/o a la inflamación (apendicitis) puede permitir la salida del tumor. Esto último puede considerarse una situación en la que el tumor se eleva de forma incorrecta, sobre todo porque los criterios de estadificación de la AJCC consideran las células tumorales o la mucina acelular continua con la superficie serosa a través de la inflamación como pT4a . Independientemente de qué fue primero o de cuestiones semánticas, la perforación macroscópica del apéndice conduciría casi con toda seguridad a que el tumor se encontrara fuera del apéndice y a que se le asignara un estadio superior. Sin embargo, en sí mismo, esto puede no ser necesariamente un signo de agresividad del tumor. En apoyo de esta afirmación, la perforación macroscópica no se asoció con la progresión de la enfermedad en nuestro estudio y no hubo progresión entre los casos pT4aM0. La perforación puede permitir que la mucina y/o las células tumorales escapen a la superficie serosa y a la zona periapendicular circundante, pero probablemente no conduzca a la diseminación peritoneal de la enfermedad a menos que el tumor tenga la capacidad biológica de hacerlo.
Uno de los principales cambios en la estadificación más reciente de la AJCC de las neoplasias apendiculares se refiere a la definición de la afectación peritoneal por mucina acelular como enfermedad metastásica, designada como pM1a, aunque se entiende que tiene el pronóstico más favorable entre los fenotipos histológicos asociados al PMP . En estudios anteriores se han observado resultados contradictorios entre los pacientes con este tipo de tumores, ya que aproximadamente la mitad de las series no informan de la progresión de la enfermedad y el resto describen sólo un caso con recurrencia de entre un total de casos diferentes y tras periodos de seguimiento variables . Tomando los resultados de estos estudios en conjunto, la tasa global de recurrencia en este grupo parece ser de ~4-5%, aunque algunas de estas series con menor número de casos reportaron tasas tan altas como 10-25% . Aquí informamos de que el 22,2% de los casos con mucina peritoneal acelular en el momento de la presentación tuvieron una progresión posterior de la enfermedad, a pesar de que todos los casos que progresaron habían recibido HIPEC y se habían sometido a RSC, además de recibir quimioterapia sistémica adyuvante en un caso. Podría haber muchas razones por las que nuestros casos con mucina acelular en el peritoneo (pM1a) tuvieran una mayor tasa de progresión en comparación con la media de lo reportado en la literatura. Los estudios pueden contener diferencias importantes en cuanto a la población de estudio (nuestra institución es un centro de referencia para el tratamiento de los LAMN), la duración del tiempo de seguimiento (nuestro estudio tuvo una mediana de 3 años), el método de vigilancia (incluimos la progresión determinada por los estudios de imagen) y el número de casos dentro de este subgrupo de estadios (nuestro estudio tuvo un número bastante grande de estos casos: 27).
El análisis estadístico (como la supervivencia de Kaplan-Meier) dentro de la misma población de estudio es el más adecuado para comparar las tasas de recurrencia entre los grupos de estadios y encontramos que los pacientes con LAMN pM1a tenían una tasa de progresión significativamente mayor en comparación con los casos pM0 y significativamente menor en comparación con los pacientes pM1b, diferencias que persistieron cuando el análisis se limitó a los pacientes que habían sido sometidos a una citorreducción exitosa. Sin embargo, la presencia de mucina peritoneal acelular no se asoció a un aumento de la mortalidad específica de la enfermedad, que fue significativamente menor que la observada con los tumores pM1b. Una gran serie prospectiva reciente ha confirmado que la enfermedad peritoneal clasificada como mucina acelular según el reciente consenso PSOGI (equivalente a pM1a en el sistema de estadificación AJCC/TNM) tiene un pronóstico favorable y una supervivencia a 10 años significativamente mayor en comparación con el PMP de bajo grado . Así pues, aunque nuestros datos apoyan la reciente designación de la mucina peritoneal acelular como pM1a, creemos que no pertenece necesariamente al mismo grupo de pronóstico general que el pM1b (es decir, estadio IVA), dado el riesgo significativamente menor de progresión de la enfermedad y de mortalidad específica de la enfermedad.
La distinción entre enfermedad peritoneal celular y acelular puede ser en parte artificial, ya que presumiblemente incluso en los casos con depósitos acelulares, las células neoplásicas habrían tenido que estar presentes en un momento dado, para producir la mucina. En apoyo de esta hipótesis, los estudios que han analizado las consideraciones de muestreo adecuadas han encontrado que los bloques de tejido adicionales pueden ayudar a identificar las células neoplásicas en ~17% de los casos, elevando así la categoría de tales casos a pM1b . Es importante destacar que de los 6 casos de pM1a que recidivaron en nuestro estudio, 4 (66,7%) lo hicieron con epitelio neoplásico de bajo grado, lo que plantea la cuestión de si ése había sido el caso, y el estadio adecuado, todo el tiempo. No obstante, las diferencias significativas en las tasas de progresión de la enfermedad y de DSS entre estos grupos de estadios en general sugieren que existen distinciones reales y biológicamente importantes entre ellos. Tal vez sea una cuestión del número y/o la densidad de las células neoplásicas presentes en las acumulaciones peritoneales de mucina lo que determina tanto el comportamiento de la enfermedad a largo plazo como la velocidad a la que se detectan.
Como se esperaba, observamos un aumento de la utilización del tratamiento con un mayor estadio de la LAMN. Sin embargo, dado que no se trataba de una relación independiente, intentamos incorporar una medida de la respuesta al tratamiento en el análisis de los parámetros que influyen en la progresión de la enfermedad evaluando el éxito de la citorreducción con SCC. El éxito de la CAC se asoció significativamente con menores tasas de progresión de la enfermedad en el análisis multivariante: el 52,3% de los pacientes con CAC 0-1 evitaron la progresión de la enfermedad durante el seguimiento clínico. Además, la progresión de la enfermedad se asoció significativamente con el grupo de estadios AJCC/TNM incluso en pacientes con procedimientos de RSC muy completos, lo que sugiere que el estadio LAMN sigue siendo el factor predictivo más importante de los resultados de los pacientes. Dos pacientes con enfermedad confinada en el apéndice (1 pTis y 1 pT3) recibieron HIPEC, pero ambos tenían evidencia de perforación gruesa en el apéndice. Además, 7 (58,3%) pacientes con mucina acelular periapendicular (pT4aM0) recibieron HIPEC, incluyendo tres casos con perforación macroscópica y uno con margen de resección positivo. La falta de directrices establecidas con respecto a las recomendaciones de tratamiento en este entorno y la confusión relativa a la terminología, la clasificación y el pronóstico, probablemente contribuyen al uso excesivo del tratamiento, que no está exento de efectos secundarios adversos. Los esfuerzos concertados de los patólogos para lograr y hacer cumplir el consenso en la nomenclatura, la clasificación y la estadificación contribuirían en gran medida a lograr enfoques de gestión más coherentes.
Es interesante que el 4,7% de los pacientes de nuestro estudio tuvieran un diagnóstico concurrente de EII. Aunque esta cifra es casi cuatro veces superior a la prevalencia de EII en la población general de los Estados Unidos, nuestro centro médico es un importante centro de referencia para el diagnóstico, el tratamiento y la vigilancia de los pacientes con EII, lo que explicaría la mayor tasa en esta cohorte de pacientes. La mayoría de estos pacientes (7 de 9, 77,8%) tenían LAMN en estadio pTisM0, lo que sugiere además que el aumento de la vigilancia en estos pacientes, incluso con modalidades como la colonoscopia y la tomografía computarizada, puede haber conducido a una mayor detección de LAMN incidentales en estadio temprano. Además, estos pacientes estaban distribuidos uniformemente entre los subtipos de EII (cinco de colitis ulcerosa y cuatro de enfermedad de Crohn), lo que desaconseja que la inflamación de la mucosa colónica sea un factor predisponente o contribuyente durante la patogénesis de las NLAM. Además, aunque el diagnóstico de EII concurrente se correlacionó significativamente con la ausencia de recurrencia de la enfermedad en el análisis univariante, la asociación desapareció una vez que se incorporó el grupo de estadios durante el análisis multivariante. Por último, un amplio estudio de casos y controles no encontró diferencias en la prevalencia global de cistadenomas mucinosos apendiculares entre los pacientes con EII y los controles sin EII.
Existen algunas limitaciones en este estudio retrospectivo, como la posibilidad de sesgo de selección y derivación, dado que nuestro centro médico trata a una gran población de pacientes con estas neoplasias. Intentamos limitar este efecto estableciendo criterios de inclusión y exclusión estrictamente definidos y exhaustivos y revisando todos los casos consecutivos identificados a través de nuestra búsqueda. El sesgo de muestreo derivado de las diferencias en el manejo de las muestras de patología macroscópica o en el análisis de la enfermedad peritoneal durante la cirugía podría haber influido en las tasas de detección de epitelio neoplásico en nuestros casos. Sin embargo, dado que se trata de una serie de una sola institución, el número limitado de cirujanos que operan a estos pacientes y un procedimiento uniforme de extracción de muestras establecido para el manejo de estos casos, debería minimizar este efecto. Nuestro estudio tuvo un seguimiento significativo, particularmente para los pacientes sin progresión de la enfermedad (media de 48,7 meses), minimizando así el sesgo de transferencia y permitiéndonos interpretar los resultados con cierta confianza.
En conclusión, informamos que la progresión de la enfermedad en los LAMNs está significativamente asociada con los grupos de estadios pronósticos de AJCC/TNM, particularmente en lo que respecta a la extensión y el tipo de enfermedad peritoneal en el momento del diagnóstico. Los pacientes con NLAM sin afectación peritoneal (pM0) no sufrieron ninguna progresión de la enfermedad durante el seguimiento, mientras que aquellos con depósitos peritoneales que contenían células neoplásicas (pM1b) demostraron resultados significativamente peores y aquellos con mucina acelular intraperitoneal solamente (pM1a) tuvieron un riesgo intermedio de progresión de la enfermedad. Por lo tanto, si bien los cambios recientes en la clasificación de estadificación AJCC/TNM están respaldados por nuestros datos, podrían justificarse modificaciones adicionales específicas para los LAMN, como la reducción de la categoría pT3, la distinción de la mucina celular de la acelular en la categoría pT4a, y la separación de la pM1a de la pM1b dentro del grupo de estadios pronósticos IVA, especialmente si se confirma en futuros estudios.