Los efectos de la interrupción del tratamiento con alendronato a largo plazo en un entorno de práctica clínica
Artículo original
Los efectos de la interrupción del tratamiento con alendronato a largo plazo en un entorno de práctica clínica
Efectos de la retirada del uso prolongado de alendronato en la práctica clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
Unidad de Metabolismo Óseo, Disciplina de Endocrinología, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasil
IIInstituto Fleury, Brasil
Correspondencia a
ABSTRACT
OBJETIVO: Evaluar los marcadores de recambio óseo (BTM) y la densidad mineral ósea (DMO) tras la interrupción del tratamiento con alendronato utilizado durante cinco o más años.
Sujetos y métodos: Se suspendió la medicación a 40 pacientes (pt) con osteoporosis posmenopáusica tratados con alendronato (10 mg/d) durante al menos cinco años (Grupo 1, G1). Grupo 2 (G2): 25 pt tratados con alendronato durante al menos un año. Grupo 3 (G3): 23 pt osteoporóticos sin tratamiento. Se evaluó la DMO en G1 y G2 al inicio y después de 12 meses. Se midieron los niveles de telopéptido C reticulado del colágeno tipo I (CTX) y del propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) en todos los pt al inicio, y en el G1 y G2 cada tres meses durante 12 meses. Los datos se analizaron mediante ANOVA en rangos y pruebas de Mann-Whitney.
RESULTADOS: Los valores medios de DMO en G1 y G2 no difirieron durante el seguimiento. Sin embargo, 16 pt (45,7%) en G1 y uno (5,2%) en G2 perdieron DMO (P < 0,001). La BTM al inicio del estudio no fue diferente entre el G1 y el G2, y ambas fueron inferiores al G3. Se detectó un aumento significativo de los niveles de BTM en el G1 pt después de tres meses, pero no en el G2.
CONCLUSIÓN: La pérdida de DMO observada y el aumento de BTM tras la retirada del alendronato implican que el recambio óseo no se suprimió en exceso, y la interrupción del alendronato puede no ser segura.
Palabras clave: Densidad mineral ósea; marcadores de recambio óseo; interrupción de alendronato; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Evaluar la evolución de los marcadores de metabolismo óseo (MMO) y de la densidad mineral ósea (DMO) tras cinco años de uso de alendronato en mujeres osteoporóticas en la posmenopausia.
SUJEITOS Y MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, en la posmenopausia, en uso de alendronato (10 mg/día) por al menos 5 años (Grupo 1 – G1) recibieron el uso del bisfosfonato en suspensión. El grupo 2 (G2): 25 mujeres en la posmenopausia, con el uso de alendronato (10 mg/día) durante al menos 1 año. Grupo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles aún sin tratamiento. El G1 y el G2 se sometieron a la evaluación de la DMO por DXA (basal y después de 12 meses de seguimiento). Todos los pct recogieron muestras basales de CTX y P1NP, y G1 y G2 se sometieron a recogidas trimestrales de CTX y P1NP durante 1 año. Los resultados se analizaron mediante ANOVA sobre rangos y Mann-Whitney.
RESULTADOS: Los niveles medios de DMO no variaron en el G1 ni en el G2 durante el estudio; sin embargo, 16 pct (45,7%) en el G1 y 1 pct (5,2%) en el G2 mostraron una reducción de la DMO clínicamente significativa (P < 0,001). Los niveles basales de CTX y P1NP no difirieron entre G1 y G2, siendo ambos inferiores a los de G3. En G1, se observó una elevación significativa de CTX y P1NP después de 3 meses. Los niveles de CTX y P1NP en G2 se mantuvieron estables durante el seguimiento.
CONCLUSIÓN: No parece haber una supresión excesiva del metabolismo óseo en la práctica clínica. La suspensión temporal de alendronato tras un uso prolongado puede no ser segura.
Descriptores: Marcadores de metabolismo óseo; densidad mineral ósea; alendronato; osteoporosis.
INTRODUCCIÓN
La osteoporosis posmenopáusica (OPM) es un trastorno crónico y progresivo en el que la reabsorción ósea supera a la formación, lo que da lugar a una disminución neta de la masa ósea y al deterioro de la microarquitectura. El amplio espectro clínico de la osteoporosis abarca desde la pérdida ósea asintomática hasta las fracturas incapacitantes que aumentan la carga de la sanidad pública en todo el mundo (1). Los bifosfonatos son los fármacos más recetados para el tratamiento de la osteoporosis, con múltiples ensayos clínicos que documentan una reducción de la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres mayores con riesgo moderado o alto (2). Estos fármacos son análogos del pirofosfato inorgánico y tienen un mecanismo de acción único en el que se adhieren fuertemente a las superficies óseas, especialmente donde la resorción ósea es más intensa. A continuación, se liberan lentamente a medida que el hueso es reabsorbido por los osteoclastos, bloqueando las señales que organizan el borde erizado e inhibiendo la reabsorción ósea por parte de estas células (3). El alendronato sódico es uno de los bifosfonatos orales más potentes. Se ha demostrado que este fármaco aumenta la densidad de la masa ósea y reduce el riesgo de fractura cuando se utiliza de forma continuada durante largos periodos; los datos publicados han demostrado efectos terapéuticos sostenidos sobre la densidad y el remodelado óseos durante hasta diez años de uso (4).
Los estudios farmacocinéticos demuestran que los bifosfonatos persisten en la matriz ósea durante muchos años, y las moléculas de bifosfonato incorporadas permanecen inactivas, hasta que el hueso que las contiene se reabsorbe. La vida media del alendronato es similar a la del mineral óseo, aproximadamente diez años (5). Así pues, los efectos esqueléticos del alendronato y de otros bifosfonatos pueden persistir durante largos periodos tras la interrupción del tratamiento. Esto ha llevado a algunos profesionales a sugerir unas «vacaciones del fármaco», o una interrupción temporal del mismo, durante la cual los pacientes seguirían estando protegidos contra el aumento del recambio óseo y las fracturas (6). Sin embargo, se carece de datos sobre la evolución del recambio óseo poco después de la interrupción. Algunos estudios han demostrado un aumento de los marcadores de recambio óseo aproximadamente un año después de la interrupción (4,5), pero no está clara la relación entre esta observación y un posible aumento de la tasa de fracturas. De hecho, en un reciente ensayo controlado y aleatorizado de 1099 mujeres que recibieron alendronato durante una media de cinco años se encontraron riesgos similares de fractura durante los cinco años siguientes entre las pacientes que fueron cambiadas aleatoriamente a placebo frente a la continuación del tratamiento (5). Otros ensayos con uso prolongado de alendronato (4) y risedronato (7) tampoco mostraron un mayor riesgo de efectos adversos graves.
A pesar de estos datos, las propiedades antirresortivas y la larga vida media de los bifosfonatos han generado una preocupación teórica sobre la posible supresión del recambio óseo, desde los primeros estudios con alendronato (8). Odvina y cols. (9) informaron de nueve casos de fracturas sostenidas, espontáneas y no vertebrales durante el tratamiento a largo plazo con alendronato, seis de los cuales mostraron un retraso en la curación de la fractura o la ausencia de ésta, entre tres meses y dos años durante el tratamiento. Las preocupaciones relacionadas con un mayor riesgo de lesiones que no cicatrizan en la mandíbula de los pacientes que reciben una terapia intravenosa de bifosfonatos en dosis altas (10) ofrecen otra razón por la que la interrupción, al menos temporal, del fármaco podría ser una opción deseable después de años de uso.
El objetivo del estudio fue evaluar los efectos de una interrupción de 12 meses de alendronato en los marcadores de recambio óseo (BTM) y en la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes osteoporóticas posmenopáusicas en tratamiento con alendronato a largo plazo (al menos 5 años) en una unidad de metabolismo óseo.
METODOS
Sujetos
De abril de 2006 a junio de 2007, 42 mujeres posmenopáusicas consecutivas (de 71,0 ± 6,7 años de edad) en tratamiento continuo con alendronato durante al menos cinco años (10 mg/día, proporcionado regularmente por el gobierno brasileño) en nuestra consulta fueron invitadas a participar en el estudio, durante sus citas de seguimiento en la unidad de metabolismo óseo. Cuarenta de estos pacientes aceptaron participar y formaron el grupo 1 (G1). Todas ellas fueron sometidas a la interrupción del tratamiento con alendronato en el momento inicial, y tuvieron citas de seguimiento durante un año. Las mujeres con baja ingesta de calcio recibieron suplementos en una dosis suficiente para alcanzar los 1000 mg/día. Todas las pacientes recibieron colecalciferol (1000 UI/día) durante este período. Simultáneamente, se reclutaron 25 pacientes osteoporóticos consecutivos, emparejados por edad (70,6 ± 6,9 años), que habían utilizado alendronato regularmente durante al menos un año y no más de cuatro, y que constituyeron el grupo 2 (G2). Estos pacientes continuaron utilizando el bifosfonato durante el período de seguimiento, y siguieron el mismo protocolo del G1 en cuanto a la administración de suplementos de calcio y colecalciferol. El grupo 3 (G3; controles) estaba formado por 23 pacientes osteoporóticas posmenopáusicas de edad parecida (70,0 ± 6,8 años), recientemente diagnosticadas y sin tratamiento. Todos los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito, y el protocolo fue aprobado por el comité de ética de la institución.
Diseño
Para seguir el recambio óseo en pacientes que seguían en tratamiento con alendronato (G2) y en pacientes que habían suspendido el alendronato (G1), se recogieron muestras de sangre en ayunas al inicio y cada tres meses durante un año para medir el marcador de resorción ósea colágeno tipo I reticulado telopéptido C (CTX) y el marcador de formación ósea procolágeno tipo 1 propéptido N-terminal (P1NP). Todas las muestras se recogieron a primera hora de la mañana y se analizaron inmediatamente o se almacenaron a -20ºC hasta su análisis. Para seguir las variaciones en el estado de la vitamina D que podrían interferir con los resultados, también se midieron los niveles de 25-hidroxivitamina D (25OHD) en los pacientes G1 al inicio y después de 12 meses. La hormona paratiroidea (PTH) y el calcio ionizado se determinaron en los pacientes G1 y G2 al inicio y después de seis y 12 meses. Para proporcionar valores de referencia para pacientes osteoporóticos no tratados de edad similar, se recogieron muestras de referencia para CTX y P1NP de pacientes del G3.
Se midió la DMO de la columna lumbar y del fémur proximal mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA; DPX-L, Lunar, EE.UU.) en 35 pacientes del G1 y 19 pacientes del G2 al inicio y al final del período de seguimiento. El coeficiente de variación (CV %) de la DXA medida in vivo fue del 1,0% para la columna lumbar y del 1,5% para el fémur proximal.
Evaluación de laboratorio
Tanto la MTB como la DMO se midieron utilizando kits comerciales (analizadores Chemoluminescence, Elecsys; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). Para CTX, el CV% intra-ensayo fue del 4,6%, y el CV% inter-ensayo fue del 4,7%. Para la P1NP, el CV% intraensayo fue del 1,7% y el CV% interensayo del 2,7%. La evaluación de la 25-hidroxivitamina D (25OHD) se llevó a cabo mediante un kit comercial (Nichols Institute Diagnostics, CA, EE.UU.) basado en la quimioluminiscencia (el CV% intraensayo fue del 16,5%; el CV% interensayo fue del 9,7%). Los valores de referencia se obtuvieron de la literatura. La PTH intacta se analizó mediante un ensayo inmunofluorométrico propio, con un valor de referencia de 10 a 70 pg/mL (11). El calcio ionizado se evaluó mediante un analizador automático de electrolitos (AVL 984-S, Minnesota, EE.UU.), con unos valores normales de 1,20 a 1,40 mM.
Análisis estadístico
Todos los participantes de los grupos 1 y 2 fueron incluidos en el análisis. Se comparó el cambio porcentual medio desde el inicio en la DMO de la columna lumbar y del fémur proximal por separado para cada grupo, utilizando pruebas t emparejadas. Sólo se consideraron clínicamente significativas las pérdidas de DMO de al menos un 2,8% en la columna lumbar y un 4,2% en el fémur (según las recomendaciones de la ISCD para nuestro dispositivo) (12). Sobre la base de estos criterios, se compararon las incidencias de la pérdida ósea entre los valores iniciales y después de un año de seguimiento mediante la prueba de chi-cuadrado. Todos los valores se presentan como media ± desviación estándar (DE). Los niveles de 25OHD iniciales y finales en G1 se compararon mediante la prueba t pareada. La variación dentro del grupo de los marcadores de recambio óseo, la PTH y los niveles de calcio durante el período de seguimiento se analizaron mediante ANOVA en rangos; los resultados se transformaron en valores logarítmicos cuando fue apropiado. Se utilizó el coeficiente de correlación de rangos de Spearman para comparar la variación acumulada de la DMO en G1 y G2 con la variación de CTX y P1NP, y el estado de la vitamina D, la PTH y el calcio. Todos los análisis se llevaron a cabo en el software SPSS 16.0 (SPSS Inc., EE.UU.) y en el software StatView 5.0 (SAS institute Inc., EE.UU.).
RESULTADOS
Las características basales de los pacientes que estaban utilizando o habían utilizado previamente alendronato se muestran en la tabla 1. Aunque los niveles de DMO fueron mayores en los pacientes del G1 en comparación con los del G2 al inicio y después de un año, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los niveles medios de DMO al inicio, o después de un año de seguimiento en ninguno de los grupos. Sin embargo, durante el seguimiento, el 45,7% de los pacientes del G1 perdió clínicamente la DMO en la columna lumbar, el cuello femoral o ambos. Entre los pacientes que seguían tomando el fármaco (G2), sólo se observó una pérdida de DMO en uno (5,2%, Tabla 2). Sólo un paciente del G1 informó de una fractura de muñeca tras un traumatismo de alta energía durante el estudio. No se notificaron fracturas en G2 durante este periodo.
Los valores de los marcadores de recambio óseo en los pacientes G1, G2 y G3 durante el seguimiento se muestran en las figuras 1 (CTX) y 2 (P1NP). Durante el estudio, los pacientes G1 presentaron una elevación significativa de los niveles de CTX en comparación con los niveles basales después de tres meses de seguimiento. En comparación con los niveles de los tres meses, no observamos ninguna elevación adicional estadísticamente significativa en los niveles de CTX después de 6, 9 o 12 meses de seguimiento; incluso después de un año, los valores de CTX seguían siendo significativamente inferiores a los niveles de control (G3). El marcador de formación ósea P1NP mostró una elevación similar en los pacientes G1 después de tres meses de seguimiento. Observamos una elevación continua de los niveles de P1NP después de 6, 9 y 12 meses, con niveles de P1NP equivalentes a los de los pacientes G3 después de nueve meses. En los pacientes G2, los niveles de CTX y P1NP se mantuvieron estables y similares a los basales durante todo el período de seguimiento, y también fueron inferiores a los de los controles no tratados.
Los niveles medios de PTH en los pacientes G1 y G2 se mantuvieron cercanos a los basales durante el seguimiento (tabla 3). Se observó un patrón similar, sin diferencias estadísticamente significativas con respecto a la línea de base, para los niveles de calcio ionizado en G1 y G2 (Tabla 3). Del mismo modo, los niveles de 25OHD (ng/mL) en los pacientes del G1 se mantuvieron estables tras un año de seguimiento (28,1 ± 12,1 y 27,3 ± 8,4, respectivamente; P = no significativo).
No encontramos ninguna correlación significativa entre la variación de la DMO y los niveles de CTX, P1NP, PTH, calcio o 25OHD durante el estudio. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo con o sin pérdida de DMO clínicamente significativa y los niveles basales de CTX y P1NP, y tampoco se observaron diferencias entre los niveles de CTX o P1NP durante el periodo de seguimiento y la prevalencia de la pérdida de DMO.
DISCUSIÓN
Los bifosfonatos aumentan la DMO al ralentizar el turn-ver óseo y permitir que progrese la mineralización secundaria, lo que a su vez conduce a un mayor contenido mineral óseo (11). Al inhibir la acción de los osteoclastos (y por tanto la resorción ósea), los bifosfonatos, como el alendronato, actúan reduciendo los niveles de BTM y aumentando la DMO. Aunque los cambios en la DMO y el BTM no pueden explicar por completo la reducción del riesgo de fractura observada con el tratamiento de alendronato (13,14), éstos son los predictores más importantes del riesgo de fractura en la práctica clínica, y los sustitutos más fácilmente medibles de la eficacia relacionada con el tratamiento en la osteoporosis. Teniendo en cuenta el potencial de los efectos residuales del alendronato después de la interrupción, así como la posibilidad de ofrecer «vacaciones del fármaco», las mediciones periódicas de la DMO y la BTM después de la interrupción del tratamiento con alendronato a largo plazo podrían ser herramientas útiles para supervisar la persistencia del efecto antirresortivo.
En nuestro estudio, se observaron niveles de DMO más altos en los pacientes G1 en comparación con los G2, lo que probablemente refleja el período más largo de tratamiento en el primer grupo. Aunque la DMO media fue similar a la inicial al final del estudio en G1 y G2, la DMO disminuyó en una cantidad clínicamente significativa en el 45,7% de los pacientes en el primer año de tratamiento, pero sólo en el 5,2% de los pacientes en tratamiento continuo. Los marcadores de resorción ósea en los pacientes G1 aumentaron durante el periodo de seguimiento, pero siguieron siendo inferiores a los del grupo de control incluso después de un año, lo que sugiere una resolución parcial del efecto. Los marcadores de formación ósea, por el contrario, volvieron a los niveles de control y, por tanto, mostraron una resolución completa del efecto. Este último resultado es más difícil de interpretar. Nuestros datos coinciden con otros estudios que han sugerido que la inhibición persistente de la resorción ósea se produce quizás durante unos años cuando se interrumpe el tratamiento con alendronato (~10 mg/d) (15) (16). La respuesta a la interrupción del tratamiento con alendronato es claramente distinta del rápido aumento del recambio óseo cuando se interrumpe el tratamiento con estrógenos (15). Se observaron respuestas similares tras la interrupción del risedronato (13).
Al año de seguimiento, los niveles de 25OHD en los pacientes G1 no fueron significativamente diferentes de los iniciales. Dado que existe una importante variación estacional en los niveles de 25OHD en las latitudes más altas, estrechamente relacionada con los niveles estacionales de radiación ultravioleta (UV)-B (17), las variaciones significativas en los niveles de 25OHD podrían pasarse por alto con las mediciones anuales. Nuestro grupo estudió la influencia de la radiación UV en la producción de 25OHD en la población anciana de la misma ciudad del presente estudio (18), y encontró una variación estacional en los niveles de 25OHD que se correlacionaba fuertemente con los niveles de PTH cuando se separaban en las estaciones del año. El hiperparatiroidismo secundario, determinado por concentraciones séricas de PTH elevadas y calcemia normal, se produjo en el 35,7% de los pacientes en verano y en el 70% en invierno.
A pesar de estos datos, no observamos ninguna variación significativa en los niveles séricos de calcio o PTH en los pacientes G1 o G2 durante el seguimiento. Todos los pacientes G1 y G2 persistieron en el uso de vitamina D (1.000 UI/día) y de calcio (cuando la ingesta diaria era inferior a 1.000 mg/día) durante el período de observación. La suplementación diaria con 800-1000 UI/día de vitamina D fue capaz de elevar los niveles de 25OHD en otros estudios, previniendo la deficiencia de vitamina D y el hiperparatiroidismo secundario (19). Estos datos, además de la estabilidad observada del BTM en los pacientes G2 durante el seguimiento, minimizan la posibilidad de una variación significativa del recambio óseo en nuestros pacientes, o la estacionalidad de nuestros resultados.
Debido a que el calcio y la vitamina D pueden suprimir el BTM y maximizar la respuesta a los bifosfonatos (11), dicha suplementación podría ser responsable de la supresión persistente del recambio óseo observada tras la interrupción del bifosfonato en los pacientes G1. En una revisión sistemática de la literatura, Bischoff-Ferrari y cols. (20) demostraron que, en relación con el calcio solo o el placebo, la administración de suplementos de vitamina D (de 700 a 800 UI/día) reducía el riesgo relativo (RR) de fractura de cadera en un 26% (intervalo de confianza del 95% – IC, 0,61 0,88), y el de cualquier fractura no vertebral en un 23% (IC del 95%, 0,68 0,87). Sin embargo, independientemente de la dosis de vitamina D, el descenso de la DMO tras la interrupción del alendronato fue, en otros estudios, menor que el observado tras la interrupción del estrógeno (15), el raloxifeno (21) o la hormona paratiroidea intermitente (22). Del mismo modo, la elevación gradual de la BTM observada en nuestro estudio tras la interrupción del alendronato contrasta con los aumentos bruscos e inmediatos que suelen observarse tras la interrupción de los estrógenos, el raloxifeno o la hormona paratiroidea (5), lo que sugiere un efecto residual del alendronato.
Como se ha mencionado anteriormente, nuestro estudio ha demostrado con éxito que la exposición prolongada al alendronato conduce a la persistencia de la disminución del recambio óseo después de la interrupción, incluso en el seguimiento de un año. La disminución del recambio óseo se ha asociado con la disminución del riesgo de fractura, independientemente de los efectos sobre la DMO (5). Los posibles mecanismos incluyen una reducción de la profundidad y el tamaño de los nuevos focos de reabsorción y una desaceleración del ciclo de remodelación, lo que aumentaría la eficacia de la mineralización secundaria de la matriz ósea y podría estabilizar la microarquitectura trabecular (23). Por el contrario, se han comunicado datos controvertidos sobre el efecto de la reducción a largo plazo del recambio óseo en la salud del hueso: algunos datos experimentales sugieren que la reducción del recambio puede disminuir la resistencia del hueso al permitir la acumulación de microfisuras, aumentando así la fragilidad del hueso (24). Sin embargo, otros estudios indican que dicha acumulación podría ser beneficiosa (25). Las pruebas de la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha indican una disminución del riesgo de fracturas vertebrales tras el uso a largo plazo de alendronato, con una baja morbilidad relacionada; por lo tanto, el uso continuado de alendronato durante períodos prolongados no parece tener un impacto deletéreo en la resistencia ósea.
El remodelado óseo no se suprime completamente con las dosis habituales de alendronato. Puede observarse una supresión adicional del recambio óseo cuando se añade al tratamiento una terapia de estrógenos (15). Los estados clínicos de bajo remodelado óseo, como el hipoparatiroidismo, no se han asociado a defectos esqueléticos adversos (26). Los estudios que informan de la experiencia de 7 años con risedronato (7) y de 10 años con alendronato (4) corroboran estos datos, sugiriendo que el tratamiento a largo plazo con estos agentes puede ser bastante seguro, con bajo riesgo de efectos adversos asociados a las dosis habituales.
Si el tratamiento a largo plazo con alendronato para la osteoporosis es realmente seguro, dada la falta de evidencia clara de sobre supresión en nuestros pacientes, tras la interrupción del tratamiento continuo a largo plazo con alendronato, quizás la cuestión más importante sobre el tratamiento antirresortivo prolongado para la osteoporosis es si es realmente necesario o seguro ofrecer unas vacaciones farmacológicas a los pacientes que han tomado estos fármacos durante muchos años. Algunos autores sugieren que podría ser razonablemente seguro, con respecto al riesgo de fractura de cadera, tomarse unas vacaciones de al menos un año (6), y otros han informado de que la interrupción no aumentaba el riesgo de fracturas no vertebrales ni de fracturas vertebrales detectadas por rayos X después de cinco años (5). Sin embargo, la disminución clínicamente significativa de la DMO observada en el 45,7% de nuestros pacientes tras la interrupción del alendronato suscita cierta preocupación, incluso sin un aumento asociado de las fracturas durante este período. Puede ser aconsejable que los pacientes con factores de riesgo de fracturas osteoporóticas, incluyendo el bajo peso, la fragilidad, el tabaquismo y los antecedentes personales y familiares de fracturas, eviten la interrupción del fármaco, persistiendo en el uso de bifosfonatos durante períodos más largos.
Nuestro estudio tiene limitaciones. El corto período de seguimiento no permitió evaluar el riesgo de fracturas tras la interrupción del alendronato. Gran parte del valor de nuestro estudio reside en su diseño: al incluir a todos los pacientes de nuestra consulta que cumplían los criterios de inclusión, nuestro estudio simuló lo que ocurre en la «vida real» (la práctica general), fuera de los límites de los ensayos clínicos aleatorios. El diseño del estudio nos permitió responder a preguntas que se encuentran comúnmente en la práctica clínica diaria, por ejemplo, si realmente se debe ofrecer unas «vacaciones farmacológicas» a los pacientes osteoporóticos después de un tratamiento a largo plazo con bifosfonatos, así como la seguridad de esa decisión.
En conclusión, estos hallazgos apoyan el uso sostenido de alendronato durante al menos cinco años sin evidencia clínica de sobre supresión del recambio óseo en pacientes posmenopáusicas, confirmando la seguridad del uso prolongado de este fármaco. No hubo variaciones estadísticamente significativas en los marcadores de recambio óseo ni en los niveles de DMO en los pacientes que seguían utilizando alendronato; sin embargo, el elevado porcentaje de pacientes que presentaron una pérdida ósea clínicamente significativa tras suspender el alendronato genera preocupación sobre la seguridad de la interrupción, incluso temporal, del tratamiento antirresortivo para la osteoporosis, especialmente en los pacientes con mayor riesgo de fractura.
Agradecimientos y declaración de conflicto de intereses: Marise Lazaretti-Castro es consultora de Sanofi-Aventis y Novartis, y participa como investigadora principal en ensayos de investigación clínica apoyados por Merck, Sharp &Dohme, Eli Lilly y Pfizer. Los kits CTX y P1NP fueron proporcionados amablemente por Roche Diagnósticos. No hay más conflictos de intereses potenciales.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Efecto del alendronato sobre el riesgo de fractura en mujeres con baja densidad ósea pero sin fracturas vertebrales: resultados del Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Eficacia de los bifosfonatos en la reducción del riesgo de fractura en la osteoporosis posmenopáusica. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Punto decimal: la terapia de la osteoporosis en la marca de 10 años. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Siete años de tratamiento con risedronato en mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Recambio óseo severamente suprimido: una complicación potencial del tratamiento con alendronato. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Revisión narrativa: bifosfonatos y osteonecrosis de los maxilares. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Mejora de la densidad ósea de la columna vertebral y reducción del riesgo de fracturas vertebrales durante el tratamiento con fármacos antirresortivos. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Efectos diferenciales significativos del alendronato, el estrógeno o la terapia combinada en la tasa de pérdida ósea tras la interrupción del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodríguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinantes del estado de la vitamina D en mujeres mayores que viven en un clima subtropical. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Influencia de la radiación ultravioleta en la producción de 25 hidroxivitamina D en la población anciana de la ciudad de Sao Paulo (23 grados 34’S), Brasil. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Therapy of osteoporosis with calcium and vitamin D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Efecto de 1 año de interrupción de la terapia con raloxifeno o estrógenos sobre la densidad mineral ósea después de 5 años de tratamiento en mujeres posmenopáusicas sanas. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Un año de alendronato tras un año de hormona paratiroidea (1-84) para la osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Clinical practice. Osteoporosis posmenopáusica. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Remodelación dirigida y no dirigida. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronate increases degree and uniformity of mineralization in cancellous bone and decreases the porosity in cortical bone of osteoporotic women. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr, The effect of hypoparathyroidism on the aging skeleton. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.