Neumonía atípica
Los patógenos atípicos son actualmente responsables de casi el 50% de los casos de neumonía.
La neumonía es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. Cada año se producen en Estados Unidos alrededor de 4 millones de casos de neumonía adquirida en la comunidad,1-3 lo que da lugar a aproximadamente 1 millón de hospitalizaciones y a más de 9.000 millones de dólares en costes de atención sanitaria.4 La neumonía es la primera causa de mortalidad asociada a infecciones, y es la sexta causa de muerte en Estados Unidos.1
En los últimos años, tanto las causas como el tratamiento de la neumonía han experimentado cambios. La neumonía adquirida en la comunidad es cada vez más frecuente entre las personas mayores y aquellas con enfermedades coexistentes. Estas enfermedades incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la diabetes, la insuficiencia renal y la insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes con estas y otras enfermedades pueden estar infectados por una variedad de organismos atípicos, que se están aislando con creciente frecuencia de pacientes con neumonía.
La terminología de la neumonía atípica puede ser confusa. La neumonía atípica, utilizada por primera vez como término en 1938,5 describía originalmente un tipo de neumonía en la que los síntomas sistémicos son más prominentes que los respiratorios. Cuando la penicilina y la ampicilina (antaño antibióticos de eficacia casi universal para la infección por Streptococcus pneumoniae) se utilizaban de forma generalizada, una proporción significativa de casos no respondían al tratamiento y se etiquetaron como neumonía atípica primaria. Primaria se refería a la neumonía que ocurría como un evento nuevo y atípica al hecho de que no se aislaba S. pneumoniae.
Los patógenos que causan la neumonía atípica se consideran en sí mismos atípicos, en el sentido de que no son la causa bacteriana clásica de la neumonía aguda adquirida en la comunidad. En el pasado, hasta el 90% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad eran causados por S. pneumoniae; sin embargo, recientemente, la importancia relativa de este patógeno ha disminuido. En la actualidad, S. pneumoniae sólo se aísla en alrededor del 25% al 60% de los cultivos de esputo,6-8 y hasta el 40% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad se deben a patógenos atípicos.9
Las causas habituales de neumonía atípica incluyen Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (antes Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila y Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infection
Los micoplasmas son los organismos procariotas más pequeños que pueden crecer en medios de cultivo libres de células. Estos organismos pleomórficos de vida libre carecen de paredes celulares y se multiplican por fisión binaria. Se encuentran en los seres humanos y otros animales (incluidos los insectos), las plantas, el suelo y las aguas residuales. M. pneumoniae se aisló a principios de la década de 1960 y se descubrió que producía una enfermedad similar a la neumonía.
A diferencia de otros organismos que habitan en el tracto respiratorio, M. pneumoniae puede adherirse al epitelio respiratorio; su punta se une a los receptores de la membrana celular. El organismo no entra en las células del huésped ni penetra por debajo de la superficie epitelial, pero su adhesión puede provocar daños directos en el epitelio respiratorio, la pérdida de cilios y, finalmente, la muerte celular. El daño celular inducido por el micoplasma puede ser causado por el peróxido de hidrógeno liberado por el organismo, ya que no hay pruebas de que este organismo produzca una exotoxina. Una respuesta inflamatoria, caracterizada por la infiltración de linfocitos y macrófagos, provoca el engrosamiento de las paredes de los bronquios y los alvéolos.
La infección por M. pneumoniae se produce en todo el mundo. Aunque es endémica en la mayoría de las zonas, el aumento de las infecciones se produce a finales del verano y principios del otoño en los climas templados. El periodo de incubación es relativamente largo (de 2 a 3 semanas), y el pico de incidencia se da en individuos de 5 a 15 años de edad.12 M. pneumoniae representa entre el 15% y el 20% de todas las neumonías observadas entre los niños en edad escolar y los adultos jóvenes.13 La exposición intensiva a personas infectadas parece ser necesaria para la transmisión; la propagación del organismo de persona a persona es bastante lenta, y generalmente se produce sólo dentro de grupos estrechamente asociados (como familias y reclutas militares), más que a través del contacto casual. Por lo general, el organismo es introducido en un hogar por un niño en edad escolar.
Las infecciones por micoplasma suelen tener un inicio insidioso, con malestar, mialgia, dolor de garganta o dolor de cabeza que eclipsan y preceden a los síntomas torácicos de 1 a 5 días. La tos, que comienza alrededor del tercer día, es característicamente seca, molesta y a veces paroxística, y se convierte en un rasgo prominente. Los pacientes no suelen parecer gravemente enfermos y son pocos los que ingresan en los hospitales. Los signos físicos, como los estertores, pueden ser evidentes, a menudo después de la evidencia radiográfica de la neumonía. Las pruebas de diagnóstico incluyen las aglutininas frías, la fijación del complemento, el cultivo y el inmunoensayo enzimático. La cuadruplicación de los anticuerpos específicos de M. pneumonia en el suero de pacientes agudos y convalecientes sigue siendo la norma de referencia para el diagnóstico de la infección. Las radiografías de tórax pueden indicar opacidades en forma de parches, normalmente en uno de los lóbulos inferiores o medios. Alrededor del 20% de los pacientes sufren neumonía bilateral, pero la pleuritis y los derrames pleurales son inusuales.14 El curso de la enfermedad es variable, pero la tos, los signos torácicos anormales y los cambios radiográficos pueden prolongarse durante varias semanas y pueden producirse recaídas. En los niños puede aparecer una tos paroxística prolongada (que simula la tos ferina). Se han notificado infecciones muy graves en adultos, normalmente en aquellos con inmunodeficiencia o anemia falciforme.15,16
La enfermedad causada por M. pneumoniae se limita normalmente al tracto respiratorio. La tetraciclina y la eritromicina suelen ser eficaces en el tratamiento de la neumonía por micoplasma. Sin embargo, la eliminación de los síntomas no siempre va acompañada de la erradicación del organismo. La inmunidad tras la recuperación no es permanente, y se han producido ataques repetidos en un plazo de 5 años.
Infección por C. pneumoniae
Los miembros del género Chlamydophila son patógenos bacterianos intracelulares obligados de células eucariotas, con un ciclo de crecimiento característico diferente al de otros organismos bacterianos. Las infecciones son iniciadas por estructuras infecciosas resistentes al medio ambiente y metabólicamente inertes, llamadas cuerpos elementales. Estos organismos son pequeños, con un cuerpo rígido en forma de espora que se adhiere a una célula huésped susceptible y es ingerida por ella. En la célula huésped, la bacteria se agranda y se convierte en una forma no infecciosa llamada cuerpo reticulado. El cuerpo reticulado se divide repetidamente por fisión binaria, dando lugar a numerosos cuerpos elementales que se liberan de la célula huésped e infectan las células cercanas.
Se sabe relativamente poco sobre cómo Chlamydophila produce la enfermedad, pero se sabe que C. pneumoniae causa neumonía, faringitis, bronquitis, otitis y sinusitis, y tiene un periodo de incubación de unos 21 días. También se sospecha que este organismo es una causa importante de exacerbaciones agudas del asma. C. pneumoniae es poco frecuente en la infancia. La principal vía de infección es a través de gotitas de aerosol. Se cree que C. pneumoniae es la causa más frecuente de neumonía adquirida en la comunidad, pero rara vez se identifica como agente infeccioso porque las pruebas de laboratorio para su identificación no se utilizan ampliamente. Sin embargo, se ha desarrollado una nueva prueba de microinmunofluorescencia para la detección de anticuerpos específicos contra C. pneumoniae.17
C. pneumoniae es un patógeno respiratorio crónico, y a menudo insidioso, contra el que parece haber poca inmunidad. La reactivación clínica de la infección existente y la reinfección son probablemente comunes, aunque ambas son difíciles de distinguir. Los estudios seroepidemiológicos18 indican que entre el 60% y el 80% de las personas de todo el mundo se infectan con C. pneumoniae a lo largo de su vida, con una incidencia del 1% al 2% anual. Se han observado neumonías graves, incluso mortales, en adultos comprometidos y niños pequeños. Estos organismos suelen ser sensibles a las tetraciclinas y las eritromicinas.
Infección por C. psittaci
Las cepas aviares de C. psittaci causan psitacosis (antes llamada ornitosis), un síndrome similar a la gripe, en los seres humanos. El organismo es omnipresente entre las especies aviares. Las aves infectadas pueden ser totalmente asintomáticas o estar gravemente enfermas. Las aves infectadas suelen tener diarrea y eliminan el organismo en grandes cantidades. También pueden presentar infecciones de las vías respiratorias y conjuntivitis. Los excretores asintomáticos pueden proporcionar suficiente contaminación ambiental para causar la transmisión a los seres humanos. C. psittaci puede permanecer viable en el polvo y en la cama de las jaulas durante meses.
Las infecciones humanas suelen producirse de forma respiratoria o tifoidea. El periodo de incubación de la enfermedad respiratoria es de unos 10 días, y la enfermedad va desde un síndrome similar al de la gripe con malestar general, fiebre, anorexia, dolor de garganta, dolor de cabeza y fotofobia hasta una enfermedad grave caracterizada por delirio y neumonía. La enfermedad puede parecerse a la bronconeumonía, pero los bronquiolos y los bronquios mayores están implicados de forma secundaria, y el esputo es escaso. El organismo se transmite por todo el cuerpo y puede haber otras complicaciones como meningoencefalitis, artritis, pericarditis y/o miocarditis. También se han descrito hepatomegalia, esplenomegalia y una erupción parecida a la de la fiebre entérica.19,20
La forma tifoidea de la enfermedad implica un estado febril tóxico general sin afectación respiratoria. La transmisión de persona a persona es poco común, pero ha ocurrido. Esta infección suele tratarse con un régimen de tetraciclina o eritromicina.
Infección por L. pneumophila
Las Legionellaceae son bacilos gramnegativos cuyo hábitat natural es el agua. Existen más de 40 especies genéticamente definidas; sin embargo, el serogrupo 1 de L. pneumophila es el más infeccioso.
La infección por L. pneumophila se adquiere al respirar agua aerosolizada contaminada por el organismo. Las personas sanas son bastante resistentes a la infección, pero los fumadores y las personas con las defensas del huésped deterioradas debido a enfermedades crónicas son más susceptibles. La enfermedad es más común en los mayores de 40 años, con una incidencia máxima entre los 60 y 70 años.21,22
El periodo de incubación de este organismo es de 2 a 10 días. Durante este tiempo, los organismos inhalados se alojan en los alvéolos y cerca de ellos, y las proteínas de la superficie celular se adhieren a los macrófagos, potenciando así la fagocitosis. Las bacterias no son eliminadas por los fagocitos, sino que se multiplican dentro de ellos y se liberan tras la muerte de los macrófagos para infectar otros tejidos. Se produce una necrosis de las células alveolares y una respuesta inflamatoria que provoca múltiples abscesos pequeños, neumonía y pleuritis. A menudo se produce una bacteriemia. La enfermedad, denominada legionelosis, se caracteriza por fiebre alta, dificultad respiratoria, confusión, alucinaciones y, en ocasiones, signos neurológicos focales. La gravedad de la enfermedad puede variar desde una neumonía mortal de rápida evolución hasta una enfermedad neumónica relativamente leve. La insuficiencia respiratoria mortal se produce en aproximadamente el 15% de los casos hospitalizados.23
La eritromicina intravenosa a altas dosis es el tratamiento estándar para la neumonía por Legionella. La azitromicina presenta una mejor actividad antimicrobiana que la eritromicina in vitro y penetra bien en las células y el tejido pulmonar.24 Se está convirtiendo en un fármaco de elección, basándose en la eficacia observada en los ensayos clínicos.25 En los casos graves, el tratamiento puede apoyarse en la rifampicina.26 Como muchos otros patógenos, L. pneumophila produce la enzima b-lactamasa, que la hace resistente a muchas penicilinas y cefalosporinas.
A diferencia de la mayoría de las formas de neumonía bacteriana, la neumonía por Legionella puede prevenirse mediante la erradicación de las especies de Legionella en las diversas fuentes de agua que dan lugar a la producción de aerosoles. Los métodos para controlar o erradicar este organismo de sus fuentes de agua incluyen el calor (por encima de 60°C) y la desinfección con cloro u otros biocidas, incluyendo el dióxido de cloro y la ionización cobre-plata.
Infección por C. burnetii
La fiebre Q es una enfermedad causada por la rickettsia C. burnetii, que se propaga en el ganado ovino y bovino, donde no produce síntomas. Las infecciones humanas se producen como resultado del contacto no sólo con dichos animales, sino también con otros seres humanos infectados, el aire y el polvo, los huéspedes reservorios silvestres y otras fuentes. La Q significa consulta, y la enfermedad se llama así porque el agente etiológico era desconocido a mediados de la década de 1930, cuando se describió por primera vez la enfermedad.
C. burnetii es un parásito intracelular obligado. Se trata de una bacteria pleomórfica, gramnegativa, que suele reproducirse en el fagolisosoma de los macrófagos. Las observaciones del crecimiento de este organismo sugieren que tiene un ciclo de desarrollo y que necesita condiciones ácidas para lograr niveles significativos de síntesis macromolecular.27 A diferencia de otras rickettsias, C. burnetii produce una forma de espora pequeña, densa y muy resistente, cuya estabilidad en el medio ambiente es importante para la transmisión.28
Aunque C. burnetii es omnipresente en todo el mundo, las infecciones causadas por este organismo a menudo no se notifican o se diagnostican erróneamente. De hecho, C. burnetii puede ser la más infecciosa de todas las bacterias. Las infecciones humanas suelen producirse tras la inhalación o el contacto directo con el organismo en la leche, la orina, las heces o los productos del parto de animales infectados. Este organismo puede sobrevivir en la lana de 7 a 10 meses, en la leche hasta 40 meses y en las heces de las garrapatas durante al menos un año.29-31 La mayoría de los individuos adquieren la enfermedad como un riesgo laboral.
La neumonía por fiebre Q suele producirse tras la inhalación de aerosoles que contienen C. burnetii. La entrada en los pulmones provoca la infección de los macrófagos alveolares. La mayoría de las infecciones son subclínicas.32,33 El periodo de incubación de la forma aguda de la enfermedad suele ser de unas 2 semanas, pero puede ser más largo. Además de una enfermedad febril inespecífica, el paciente puede desarrollar un fuerte dolor de cabeza, síntomas respiratorios y una neumonía atípica. La rickettsia también puede extenderse al hígado y causar hepatitis. El espectro de manifestaciones de la infección por C. burnetii sigue ampliándose. Algunos de los hallazgos descritos más recientemente son la colecistitis acalculosa, la rabdomiólisis, la persistencia a largo plazo de Coxiella, el síndrome de fatiga posterior a la fiebre Q y el síndrome urémico hemolítico.34
Después de unas 2 semanas, la mayoría de las infecciones por C. burnetii se resuelven sin tratamiento antibiótico, pero la enfermedad puede volverse crónica. La neumonía por fiebre Q generalmente responde al tratamiento con doxiciclina, quinolonas o macrólidos. La administración de estos antibióticos puede reducir la duración de la fiebre en la infección aguda y se recomienda en los casos de infección crónica. Se ha sugerido la alcalinización del fagolisosoma ácido con cloroquina o hidroxicloroquina para conseguir una mejor eliminación de la bacteria, sobre todo en casos de endocarditis por fiebre Q.35,36 C. burnetii puede recuperarse en algunos pacientes tras meses o incluso años de tratamiento continuado. El genoma completo de C. burnetii ha sido secuenciado recientemente,31 lo que puede conducir eventualmente a métodos de diagnóstico más fáciles y a nuevas modalidades de tratamiento.
Principios del tratamiento
Los factores del tratamiento de la neumonía atípica incluyen la evaluación inicial de la gravedad de la neumonía, que dicta el lugar de tratamiento (domicilio, hospital o unidad de cuidados intensivos); los cuidados de apoyo adecuados (líquidos y oxigenación); la investigación y el tratamiento de las afecciones comórbidas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cardiopatía isquémica); las decisiones sobre el final de la vida (estado de reanimación e inicio y finalización del soporte ventilatorio); y el alta.
Uno de los primeros pasos en el manejo de los pacientes con neumonía es decidir si necesitan ser hospitalizados. Una vez que la neumonía es sugerida por los hallazgos de la radiografía de tórax, puede ser un reto determinar qué pacientes pueden ser tratados como pacientes externos y cuáles deben ser hospitalizados.
El tratamiento de la neumonía atípica suele iniciarse de forma empírica porque, en muchos casos, aún no se han identificado los patógenos específicos. Varias clases de antibióticos son eficaces contra los patógenos atípicos, pero los antibióticos b-lactámicos son generalmente ineficaces porque C. pneumoniae y las especies de Legionella son organismos intracelulares y M. pneumoniae carece de pared celular.
La eritromicina y (en algunos casos) la tetraciclina han sido las opciones tradicionales para el tratamiento de la neumonía atípica. La eritromicina y la tetraciclina son eficaces contra M. pneumoniae, y se ha demostrado que reducen la duración de los síntomas en la infección por C. pneumoniae.37,38 Los macrólidos más recientes, como la azitromicina y la claritromicina, tienen una buena actividad contra M. pneumoniae, C. pneumoniae y las especies de Legionella, y en general se toleran mejor que la eritromicina.39-43 La doxiciclina también es eficaz,44 y normalmente se asocia con menos efectos adversos gastrointestinales. Las fluoroquinolonas también han demostrado una excelente actividad contra M. pneumoniae, C. pneumoniae y las especies de Legionella.45-48 Las recomendaciones empíricas específicas se basan en si el paciente está hospitalizado o es tratado como paciente externo.
Conclusión
Los patógenos atípicos son ahora responsables de casi el 50% de los casos de neumonía, por lo que es cuestionable si el término atípico se aplica realmente. Dada la prevalencia de los patógenos atípicos y la morbilidad con la que se asocian, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América49 recomienda un enfoque de tratamiento empírico que incluya agentes con buena actividad contra los patógenos típicos y atípicos.
Phyllis C. Braun, PhD, es profesora del Departamento de Biología de la Universidad de Fairfield, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, es escritor colaborador de RT.
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