Prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes diabéticos | Revista Española de Cardiología
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares son la complicación más importante, con diferencia, de la diabetes mellitus. En la actualidad, las complicaciones cardiovasculares son el principal factor de riesgo de morbilidad y mortalidad en los pacientes diabéticos.1 Es bien sabido que la cardiopatía más frecuente en la diabetes es la enfermedad arterial coronaria, incluyendo las arterias epicárdicas principales y la microcirculación. La mortalidad por infarto agudo de miocardio es mayor en los pacientes diabéticos a corto y largo plazo.2 Asimismo, la hiperglucemia mal controlada se asocia a una mayor mortalidad en la fase aguda del infarto agudo de miocardio.3 Sin embargo, no hace mucho tiempo se disponía de menos información sobre la asociación entre la diabetes mellitus y la otra gran complicación cardiovascular, la insuficiencia cardíaca. El interés por la insuficiencia cardiaca ha crecido de forma espectacular en la última década por varias razones: a) aumento de la prevalencia; b) mal pronóstico (similar al de los tipos comunes de cáncer); c) aumento de la tasa de ingresos hospitalarios; d) incidencia muy elevada (sobre todo en personas mayores), y e) elevado coste económico. Asimismo, el desarrollo de nuevos fármacos capaces de mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva también ha contribuido a aumentar el interés.
Aunque la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria son las causas fundamentales de la insuficiencia cardíaca congestiva en nuestra área geográfica, la diabetes mellitus también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, así como con un peor pronóstico. No se sabe a ciencia cierta si esta mayor incidencia de insuficiencia cardiaca en la diabetes se debe a las consecuencias de la enfermedad coronaria asociada a la diabetes o si es una consecuencia directa de la diabetes independiente de la isquemia miocárdica, la llamada «miocardiopatía diabética». Aunque algunos autores consideran que existen suficientes evidencias patogénicas y epidemiológicas que apoyan la presencia de daño miocárdico directo en la diabetes,4 probablemente se acerque más a la verdad asumir que la patogénesis de la insuficiencia cardiaca en la diabetes es multifactorial, y que la isquemia miocárdica y la hipertensión arterial tienen un papel importante en la afección. Sin embargo, hay hallazgos que apoyan la idea de que la diabetes produce un daño miocárdico directo.
PATOGÉNESIS DE LA CARDIOMIOPATÍA DIABÉTICA
Es un hecho establecido que los pacientes con diabetes mellitus desarrollan la enfermedad coronaria más tempranamente, tienen una mayor incidencia de enfermedad multivaso y tienden a sufrir una enfermedad más grave y difusa.5 Los cambios microangiopáticos en los vasos pequeños también pueden contribuir a la cardiomiopatía diabética.6 Asimismo, se sabe que un alto porcentaje de diabéticos, que oscila entre el 28% y el 68%, tiene hipertensión arterial asociada. Esto puede explicar en parte el aumento de la masa ventricular izquierda (hipertrofia ventricular) observado en los pacientes diabéticos. No obstante, existen pruebas experimentales y clínicas de que muchas de las alteraciones funcionales y morfológicas asociadas al corazón en los pacientes diabéticos pueden ser independientes de los dos factores mencionados anteriormente.
En modelos experimentales de diabetes inducida por haloxano o estreptozotocina en cerdos o ratas,7,8 se han demostrado diversas alteraciones miocárdicas, como la reducción del volumen sistólico (a pesar de que las presiones de llenado ventricular son normales), el aumento de la rigidez ventricular, el aumento de la masa ventricular izquierda, la prolongación de las fases de contracción y relajación, la prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica, la elevación de las presiones telediastólicas y la disminución de la velocidad de acortamiento. Estas alteraciones funcionales y morfológicas pueden tener un origen bioquímico. En las ratas diabéticas se han descrito alteraciones de las isoenzimas de la ATPasa y la miosina, alteraciones del transporte de calcio, cambios en la función de los receptores de membrana y anomalías en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y los nucleótidos de adenina.7,8 Asimismo, en la diabetes existe una disfunción endotelial que puede ser importante para el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. La combinación de hipertensión arterial y diabetes mellitus en ratas conduce a una mayor mortalidad, con un efecto sinérgico, como también ocurre en la práctica clínica humana.
La hipertrofia ventricular izquierda que suelen presentar los pacientes diabéticos podría deberse en parte a la alta prevalencia de hipertensión arterial o de isquemia miocárdica, como se ha señalado. Sin embargo, hay datos que sugieren que puede ser un fenómeno independiente, como en los modelos experimentales. Varios estudios han demostrado que los diabéticos, sobre todo las mujeres, tienen una mayor masa ventricular izquierda debido al mayor grosor de la pared y a los mayores diámetros ventriculares.9 La diabetes parece ser un factor independiente de esta hipertrofia.9 Otras anomalías encontradas en los corazones humanos diabéticos son la fibrosis intersticial, el edema intersticial y la microcirculación restringida en ausencia de hipertensión o enfermedad coronaria epicárdica.6 Al igual que ocurría en animales de experimentación, la asociación de la hipertensión a la diabetes aumenta significativamente el daño morfológico, originando un potente sustrato para el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
Evidencia epidemiológica
Desde la descripción inicial por parte de Rutler et al10 de la cardiomiopatía diabética hace casi 30 años, basada en el estudio post-mortem de 4 casos, se han acumulado muchas evidencias de la asociación entre diabetes mellitus e insuficiencia cardíaca a partir de estudios clínicos y epidemiológicos. Los datos del estudio de Framingham indican que los pacientes diabéticos tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca que los no diabéticos.11,12 Este riesgo es 2 y 5 veces mayor para hombres y mujeres, respectivamente. El exceso de riesgo de insuficiencia cardíaca persiste tras ajustar los casos por edad, presencia de hipertensión arterial, obesidad, hipercolesterolemia y enfermedad coronaria.11 La diabetes es también un factor de riesgo de muerte súbita. Estudios más recientes han demostrado que la existencia de cardiopatía isquémica, sobre todo en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, se asocia a una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca en los diabéticos que en los no diabéticos.13 Se desconoce la frecuencia y la velocidad de la evolución de las anomalías funcionales y morfológicas preclínicas a la disfunción ventricular sintomática, así como el papel que puede desempeñar el control metabólico de la hiperglucemia en la prevención de esta evolución. Se desconoce si un correcto control metabólico puede hacer remitir las anomalías miocárdicas. Datos recientes indican que estas alteraciones pueden producirse tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2.14
PROGNÓSTICO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍATICA EN PACIENTES DIABÉTICOS
Las tasas de mortalidad y de complicaciones de la insuficiencia cardíaca son mayores en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos. En un metaanálisis reciente que incluyó a casi 13 000 pacientes con disfunción ventricular sintomática o asintomática tras un infarto de miocardio, procedentes de los estudios SAVE, AIR, TRQCE y SOLVD, la mortalidad fue del 36,4% y del 24,7% en diabéticos y no diabéticos, respectivamente,15 aunque el papel relativo de otros factores concomitantes no estaba bien definido. Los subestudios de otros ensayos clínicos más recientes también demuestran una mayor mortalidad en los pacientes diabéticos. Así, en el estudio MOCHA con carvedilol (uno de los ensayos del Programa USA de carvedilol), la mortalidad en los pacientes asignados al grupo placebo fue del 30% en los diabéticos y del 9% en los no diabéticos.16 En el estudio ATLAS, estas tasas fueron del 49% y del 42%, respectivamente,17 como también ocurrió en el ensayo MERIT-HF con metoprolol.18 Una publicación reciente de los datos del estudio TRACE (trandolapril postinfarto de miocardio) mostró que el impacto negativo de la diabetes en el pronóstico de los pacientes con disfunción ventricular postinfarto no es constante, sino que aumenta progresivamente con el tiempo19.
Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos
El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca es esencialmente similar en pacientes diabéticos y no diabéticos, y se basa en la administración de diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y betabloqueantes, así como digitálicos, espironolactona y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) en los casos adecuados. Hay que tener en cuenta que toda la información disponible sobre la utilidad de estos fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca procede de ensayos clínicos realizados en pacientes con fracción de eyección deprimida (tradicionalmente conocida como «insuficiencia cardíaca sistólica»). Hasta la fecha, no existe información sobre el efecto pronóstico de estos fármacos en pacientes con «insuficiencia cardíaca diastólica» (o, como se denomina más correctamente, «insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada»). Se están realizando estudios, fundamentalmente con el ARA II, que deberían aportar una valiosa información sobre el tratamiento de este problema, que representa un porcentaje creciente de todos los casos de insuficiencia cardíaca, sobre todo en pacientes de edad avanzada.20
La información disponible sobre los resultados de los fármacos antes mencionados en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca y función sistólica deprimida no ha sido extraída de estudios específicamente diseñados en diabéticos, sino de ensayos clínicos generales de insuficiencia cardíaca, en los que se han realizado análisis post hoc en los subgrupos de pacientes diabéticos. Además, en todos los casos, el diagnóstico de diabetes se definió por la historia clínica, sin hacer distinciones entre la diabetes tipo 1 y la tipo 2, que es mucho más frecuente. Los diuréticos son los fármacos que más rápida y eficazmente mejoran los síntomas congestivos en los pacientes con insuficiencia cardíaca, aunque ningún ensayo clínico ha estudiado su efecto sobre el pronóstico y la mortalidad. Dado que los diuréticos pueden elevar los valores de glucemia en pacientes con diabetes tipo 2, sobre todo en dosis elevadas, es necesario un cuidadoso ajuste de dosis en estos pacientes, para determinar la dosis mínima efectiva.
Los IECAs son los fármacos que primero demostraron una mejora en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección deprimida, así como en los casos de disfunción ventricular asintomática. Estos hallazgos también son aplicables a los pacientes diabéticos, tal y como se desprende de un subanálisis del estudio SOLVD, en el que se comprobó que los IECA eran tan eficaces en los diabéticos como en los no diabéticos para reducir la mortalidad y la tasa de reingresos.21 En el metaanálisis mencionado anteriormente,15 el beneficio absoluto fue mayor para los pacientes diabéticos (36 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados con IECA en los no diabéticos frente a 48 por cada 1.000 en los diabéticos). En cuanto a la dosis más eficaz de IECA, ya sea alta o baja, los datos del estudio ATLAS, que comparó lisinopril en dosis de 35 mg frente a 5 mg, demostraron una mayor reducción del riesgo relativo de mortalidad con la dosis alta frente a la baja en 611 pacientes diabéticos (de un total de 3164 incluidos en el ensayo) que en los no diabéticos (14% y 6%, respectivamente). La tolerabilidad de la dosis alta de lisinopril fue buena y similar en pacientes diabéticos y no diabéticos.17 Aunque los resultados no alcanzaron el nivel de significación estadística convencional, la dosis máxima tolerada de IECA parece ser la opción más adecuada en los pacientes diabéticos.17
En pocos años los betabloqueantes han pasado de estar contraindicados en la insuficiencia cardíaca a ser fármacos de elección por su efecto pronóstico muy favorable en los pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica. Tradicionalmente, la diabetes se consideraba una contraindicación relativa para su uso, pero actualmente los betabloqueantes tienen un efecto favorable en los pacientes diabéticos con hipertensión arterial o cardiopatía isquémica, así como en la insuficiencia cardíaca. En el estudio MOCHA16 la mayor reducción de la mortalidad se produjo en el subgrupo de pacientes diabéticos tratados con carvedilol; la mortalidad a los 6 meses fue del 6% en estos pacientes, frente al 30% en el grupo control. En cambio, en el estudio MERIT-HF se observó un efecto ligeramente menos beneficioso del metoprolol en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos.
En relación con los ARA II, los estudios con irbesartán indican que estos fármacos pueden aumentar la fracción de eyección en los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca.22 En el estudio ELITE 1, la mortalidad en el subgrupo de pacientes diabéticos mayores de 65 años fue menor con losartán que con captopril (4,6% frente a 13,6%).23 Recientemente se han conocido los resultados del estudio Val-HeFT, que comparó la asociación de valsartán y captopril con captopril solo en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada. La adición de valsartán a los IECA produjo una disminución de los reingresos y una mayor mejoría sintomática, aunque no redujo la mortalidad. Todavía no disponemos de un análisis del subgrupo de pacientes diabéticos de este estudio. Otros estudios en curso con ARA II, como el CHARM con candesartán, u otros con losartán o irbesartán, ayudarán a conocer mejor el papel de estos fármacos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada y deprimida.
Prevención de la insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos
La prevención del desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos requiere, en primer lugar, la prevención de la enfermedad coronaria y, en segundo lugar, un adecuado control de la hipertensión arterial (las cifras recomendadas de tensión arterial deben ser inferiores a 130/85 mm Hg). Como se ha comentado anteriormente, todavía no se sabe si el control metabólico de la diabetes puede prevenir o hacer remitir las alteraciones del miocardio y de la microcirculación coronaria. No obstante, algunos ensayos clínicos importantes han aportado datos sobre la utilidad de ciertos fármacos (IECA y ARA II) en la prevención primaria del fallo en pacientes diabéticos. Desde la publicación del estudio HOPE, se sabe que el tratamiento con un IECA, el ramipril, reduce significativamente la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo sin cardiopatía conocida.24 Este efecto beneficioso se observó también en el subgrupo de pacientes diabéticos (Micro-HOPE).25 Sin embargo, y aunque el ramipril mostró un efecto beneficioso en relación con los síntomas de la insuficiencia cardíaca, no redujo significativamente el número de ingresos. Por el contrario, en el estudio RENAAL, que comparó el losartán con el placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, el losartán produjo una reducción del riesgo de un primer ingreso por insuficiencia cardíaca del 32% (p=0,005).26 Un subanálisis del estudio HOPE en pacientes con insuficiencia renal no mostró diferencias en los ingresos por insuficiencia cardíaca entre el ramipril y el placebo.27 Por lo tanto, parece que los ARA II pueden tener un efecto protector contra el desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos con nefropatía, y que este efecto no se ha encontrado con los IECA. Futuros estudios deberán confirmar estos hallazgos y determinar si este efecto favorable también tiene lugar en pacientes diabéticos sin insuficiencia renal.