PTH versus PTHrP – Pequeñas diferencias, grandes implicaciones

PTH versus PTHrP – Pequeñas diferencias, grandes implicaciones

Samantha Kass Newman, MD

Revisión por pares

Un varón de 48 años, deprimido y fumador, con algún problema de alcoholismo, se presenta en el servicio de urgencias con un empeoramiento de la fatiga, un fuerte dolor lumbar, estreñimiento, dolor abdominal y 4 días de emesis en forma de café.

Podría ser cualquier cosa. ¿Gastroenteritis viral? Tal vez. ¿Intoxicación alimentaria? Probablemente no. ¿Sangrado gastrointestinal superior? Probablemente, dado su consumo de alcohol. Envías los análisis de rutina, y luego te llaman para un valor crítico: su calcio es de 13,8 mg/dL. La albúmina es normal. A continuación, se comprueba el nivel de la hormona paratiroidea (PTH) y aparece bajo, con 7 pg/mL (normal = 11-54 pg/mL).

El calcio entra en el cuerpo a través de la ingesta dietética. El 40% se absorbe en el intestino delgado a través de la membrana del borde en cepillo, y el resto se excreta en las heces. La vitamina D actúa directamente sobre las células epiteliales intestinales para fijar el calcio, facilitando su absorción . En estados de bajo nivel de calcio, la PTH es liberada por las glándulas paratiroideas a través de la exocitosis. A continuación, actúa directamente sobre el hueso, uniéndose al receptor PTH-1 de los osteoblastos para oponerse a la inhibición de la vía de señalización β-catenina/Wnt, estimulando así la proliferación de los osteoclastos. Simultáneamente, la PTH actúa directamente en el riñón para aumentar la reabsorción renal de calcio facilitando la conversión de la vitamina D a su forma más activa . La PTH tiene un efecto tanto anabólico como catabólico en el hueso dependiendo de su método de administración; la infusión continua de PTH provoca una hipercalcemia grave y una disminución neta del volumen óseo, mientras que el tratamiento diario e intermitente con PTH aumenta la formación ósea. Este mecanismo no se conoce completamente, pero la investigación ha implicado el papel de la proteína de señalización Wnt WNT-4 en la diferenciación de las células osteoprogenitoras.

La etiología ambulatoria más común de la hipercalcemia es el hiperparatiroidismo primario debido a un adenoma paratiroideo . Si el adenoma es único y lo suficientemente grande, puede detectarse en una gammagrafía con Sestamibi y tratarse mediante resección quirúrgica.

El hiperparatiroidismo secundario suele deberse a una enfermedad renal crónica, en la que un fallo en la reabsorción de calcio a nivel del túbulo distal da lugar a niveles bajos de calcio sérico y al pico de PTH correspondiente. Además, la disminución de la 1α-hidroxilación de la 25 vitamina D por el riñón da lugar a una disminución del nivel de 1,25 vitamina D. Ésta es la forma más activa de la vitamina D, que facilita la absorción intestinal del calcio. Otra causa del hiperparatiroidismo secundario es la deficiencia de vitamina D, que puede deberse a causas dietéticas, a la mala absorción o (menos comúnmente) a razones genéticas. En ambos casos de hiperparatiroidismo secundario, los niveles de calcio sérico pueden estar ligeramente elevados, pero rara vez son dramáticamente altos.

Con una PTH suprimida de 7, este paciente claramente no tiene hiperparatiroidismo primario o secundario. Nuestros pensamientos se dirigen a otras causas de hipercalcemia. ¿Toma diuréticos? No. ¿Algún antecedente de problemas de tiroides o síntomas de tirotoxicosis? No. ¿Ha experimentado recientemente una inmovilización prolongada, quizás después de una cirugía ortopédica? No. ¿Tuvo una sobredosis de productos lácteos, antiácidos o tomó altas dosis de vitaminas A o D? No que él recuerde. ¿Antecedentes de tuberculosis u otra enfermedad granulomatosa? No. ¿Antecedentes familiares raros de niveles altos de calcio en la sangre? No tiene ni idea.

En este punto, debe considerarse la hipercalcemia de origen maligno. Esto es más comúnmente causado por la producción tumoral del péptido relacionado con la hormona paratiroidea, o PTHrP. Aunque suele producirse en los cánceres de células escamosas (incluidos los de pulmón, cabeza, cuello, mama, vejiga y ovarios), también puede observarse en linfomas e incluso en pacientes con leucemia de células T.

La PTHrP es en realidad un producto génico normal que se expresa en muchos tejidos neuroendocrinos primitivos y en la placenta. Su principal función fisiológica se produce en el cartílago de crecimiento, donde regula el desarrollo óseo endocondral; también media en la reacción epitelial-mesenquimal durante la formación de la glándula mamaria . Aunque es útil en los fetos y niños en desarrollo, el papel fisiológico de la PTHrP en el adulto no embarazado no está claro. En consecuencia, la elevación de la PTHrP sérica en un adulto es anormal y preocupante. En los últimos años, la investigación ha dilucidado el papel de la PTHrP en el desarrollo y en estados de enfermedad como la osteoporosis y la osteoartritis.

La propia molécula de PTHrP tiene una homología significativa con la PTH, incluso se une al mismo receptor PTH-1 en los osteoblastos . También activa las mismas vías de reabsorción ósea, reabsorción tubular distal de calcio e inhibición del transporte de fosfato del túbulo proximal que la PTH . Pero está claro que la PTHrP y la PTH no son totalmente iguales en sus funciones. En particular, la PTHrP no estimula la conversión renal enzimática de la vitamina D en su metabolito más activo y, por tanto, no aumenta la absorción intestinal de calcio. Además, es raro que las células cancerosas produzcan ectópicamente PTH endógena.

Se desconoce por qué algunas células cancerosas producen PTHrP ectópica. Sin embargo, parece que las células cancerosas en proliferación capitalizan los mismos mecanismos que ocurren en el cartílago de crecimiento en desarrollo, utilizando la vía de Hedgehog, normalmente inactiva en el desarrollo, para aumentar la expresión de PTHrP . Esto, a su vez, induce la expresión de RANKL y la subsiguiente resorción ósea y forma un foco de metástasis ósea, liberando TGF-β en el proceso. Esto se convierte en un círculo vicioso, ya que el propio TGF-β estimula una mayor producción y liberación de PTHrP por parte de las células tumorales . En este sentido, la PTHrP impulsa el desarrollo de metástasis óseas, y la descomposición del hueso mediatiza una mayor liberación de PTHrP. En particular, la PTHrP también puede estimular las metástasis independientemente de la vía Hedgehog, utilizando el factor de transcripción Gli2.

Por lo tanto, el exceso de PTHrP a menudo da lugar a una hipercalcemia más importante que el hiperparatiroidismo, dado que provoca un desacoplamiento de la resorción y la formación ósea. Así, los pacientes con PTHrP elevada suelen tener una hipercalcemia grave, a menudo superior a 12 mg/dL. Los pacientes con hipercalcemia mediada por la PTHrP también suelen tener niveles de PTH suprimidos, y el paciente anterior no es una excepción. Esto se debe a que el calcio sérico es elevado a partir de una fuente autónoma, por lo que retroalimenta las glándulas paratiroides normales para disminuir la producción de PTH endógena.

Dado que la PTHrP parece desempeñar un papel en la función normal de los osteoblastos, puede ser posible capitalizar esta molécula en otros modelos de enfermedad. Aunque la PTHrP provoca una pérdida ósea desproporcionada en la enfermedad ósea metastásica, actualmente se están desarrollando análogos de la PTHrP como posibles agentes anabólicos en el tratamiento de la osteoporosis . La mayoría de los tratamientos disponibles actualmente para la osteoporosis están orientados a prevenir la resorción ósea. Actualmente, el único tratamiento que induce la formación de hueso es la teriparatida (o rhPTH 1-34), aunque se están estudiando otros fármacos que también utilizan la vía WNT en los osteoblastos. La teoría que subyace a este uso potencial es que, al igual que la rhPTH, la administración intermitente de PTHrP podría fomentar la osteoblastogénesis y promover la supervivencia de los osteoblastos.

No es de extrañar que el tratamiento de la hipercalcemia inducida por PTHrP implique el tratamiento de la fuente subyacente de la producción de PTHrP con cirugía o quimioterapia. Utilizado como biomarcador, el nivel de PTHrP puede medir la respuesta al tratamiento antineoplásico. Actualmente no hay ningún agente disponible que se dirija específicamente a la PTHrP, aunque se han estudiado análogos de la vitamina D no calcémicos, como el 22-oxacalcitriol, que parecen reducir la liberación de PTHrP en modelos animales in vitro.

El paciente descrito anteriormente se sometió a una endoscopia superior, que reveló múltiples úlceras gástricas y duodenales. La patología de este procedimiento fue negativa para Helicobacter pylori y malignidad. Se le hizo una radiografía de la columna vertebral para evaluar su dolor lumbar, que fue negativa para lesiones óseas líticas y mostró una enfermedad articular degenerativa leve. Por último, se le hizo un TAC de tórax, abdomen y pelvis, que reveló un nódulo de 3 cm en el lóbulo superior derecho. La biopsia confirmó un cáncer de pulmón de células no pequeñas, de tipo escamoso. Dos semanas después, su PTHrP sérica resultó elevada (47 pmol/L; normal <6). Sus exploraciones revelaron una enfermedad localizada, y el paciente fue operado para extirpar el tumor y luego fue tratado con quimioterapia.

Este caso demuestra la importancia de descartar la malignidad en pacientes con hipercalcemia y PTH suprimida. Es crucial comprender las sutiles pero importantes diferencias entre la PTH y la PTHrP, ya que tienen enormes implicaciones para el diagnóstico, el tratamiento y los resultados de los pacientes.

La Dra. Samantha Kass Newman es residente de segundo año en el Centro Médico Langone de la NYU

Revisado por Loren Greene, MD, Endocrinólogo, Centro Médico Langone de la NYU

Imagen cortesía de Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calcium absorption across epithelia. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated parathyroid and renal function. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Parathyroid hormone stimulation of noncanonical Wnt signaling in bone. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluación y manejo del hiperparatiroidismo primario. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, González EA. Enfermedad ósea metabólica en la enfermedad renal crónica. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hipercalcemia asociada al cáncer. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Proteína relacionada con la hormona paratiroidea: una actualización. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Acciones de la hormona paratiroidea y de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, García-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. La proteína relacionada con la hormona paratiroidea-(1-36) estimula la reabsorción tubular renal de calcio en voluntarios humanos normales: implicaciones para la patogénesis de la hipercalcemia humoral de la malignidad. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: La molécula de señalización hedgehog Gli2 induce la expresión del péptido relacionado con la hormona paratiroidea y la osteólisis en células de cáncer de mama humano metastásico. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. Pérdida de peso (PTHrP) en la hipercalcemia. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. La señalización Wnt induce la expresión génica de factores asociados a la destrucción ósea en el cáncer de pulmón y de mama. Clin exp Metastasis. 2014 Dic;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, García-Ocana A, Stewart AF: Proteína relacionada con la hormona paratiroidea a corto plazo y en dosis altas como agente anabólico esquelético para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Perspectivas actuales de la hormona paratiroidea (PTH) y la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) como terapias anabólicas óseas. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, un análogo no calcémico del calcitriol, suprime tanto la proliferación celular como la expresión del gen del péptido relacionado con la hormona paratiroidea en las células T infectadas por el virus linfotrópico de células T humanas, tipo I. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.