Síndromes miasténicos congénitos

Síndromes miasténicos congénitos

Historia

El primer caso de un paciente con CMS fue reportado en 1977 por Engel et al. . La primera mutación asociada a la CMS fue notificada en el gen CHRNE por Gómez et al. en 1995 . El primer defecto genético molecular que da lugar a un síndrome miasténico congénito presináptico fue notificado por Ohno en 2001. Las fechas de detección de mutaciones en cualquiera de los 32 genes del CMS reportados en la literatura se enumeran en la Tabla 1.

Clasificación

El CMS puede clasificarse según varios criterios diferentes. Según el modo de herencia, el CMS puede clasificarse como autosómico dominante (AD), autosómico recesivo (AR), como de novo, o como AD o AR . El CMS también puede clasificarse según la proteína mutada (Tabla 2). Siguiendo este criterio de clasificación, actualmente se pueden diferenciar 32 tipos diferentes de CMS (Tabla 2). Un tercer esquema diferencia las CMS debidas a una patología presináptica, sináptica o postsináptica. Una cuarta categoría se refiere a las CMS debidas a defectos de glicosilación. Además, los CMS pueden clasificarse según la función de la proteína mutada (por ejemplo, enzima, proteína estructural, proteína de poro). Otra posibilidad de clasificar el CMS es el tipo de mutación, como las mutaciones puntuales (missense o truncantes (frameshift, splice site, nonsense)), deleciones, duplicaciones, indels o inserciones. Según el curso a largo plazo, la CMS puede clasificarse como progresiva, fluctuante o regresiva.

Frecuencia

Con respecto a la frecuencia de la CMS sólo se dispone de datos limitados ya que la mayor parte del conocimiento actual se ha obtenido mediante informes de casos aislados . Según una revisión reciente, la prevalencia del CMS se estima en 1/10 de la de la miastenia gravis, que es de 25-125/1000000 . En un estudio reciente sobre la frecuencia de la miastenia autoinmune y la miastenia genética en pacientes menores de 18 años, la prevalencia de la CMS en Gran Bretaña se calculó en 9,2/1000000, pero varía considerablemente entre las regiones entre 2,8 y 14,8/1000000 . En el estado brasileño de Paraná, la prevalencia de la CMS se estimó en 0,18/100000. Lo más probable es que estas cifras de prevalencia sean subestimadas porque la CMS puede pasar desapercibida si se mezcla con uno de los muchos diagnósticos diferenciales o si se manifiesta sólo con síntomas leves. En varias regiones del mundo se han detectado aumentos locales de ciertas mutaciones. En la población romaní del sureste de Europa se ha notificado un aumento de la frecuencia de la variante c.1327delG en el gen CHRNE. Asimismo, se ha notificado un aumento de la prevalencia de la variante c.1353duplG en el gen CHRNE en Argelia y Túnez . En España y Portugal, la variante c.130dupC de CHRNE tiene una alta prevalencia. El CMS relacionado con CHRNE se considera generalmente como el más común de los CMS. En Europa occidental o central, la variante RAPSN c.264C > A y la variante DOK7 c.1124_1172dupTGCC son muy frecuentes. En cuanto a la frecuencia de los 32 subtipos de CMS, las mutaciones en el gen CHRNE son las más frecuentes, representando el 30-50% de los casos de CMS, una cifra que varía significativamente entre las diferentes etnias. Las mutaciones en el gen CHRNE dan lugar a una deficiencia del receptor de acetilcolina o a una cinética anormal del canal . El segundo defecto más frecuente es el del gen RAPSN, que representa el 15-20% de los casos de CMS. El tercer y cuarto subtipos de CMS más frecuentes son las variantes COLQ y DOK7, que representan el 10-15% de los casos de CMS. Las mutaciones en el gen CHAT representan el 4-5% de los casos de CMS. Las mutaciones en GFPT1 pueden encontrarse en el 2% de los casos de CMS. Sin embargo, estas cifras pueden variar entre los países y las regiones investigadas. En un estudio de 34 familias de CMS de Israel, los genes más frecuentemente mutados fueron RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) y CHRNE (n = 7). Todas las demás proteínas mutadas pueden contribuir con menos del 1% de los casos de CMS al grupo general de CMS. Alrededor del 75% de los casos de CMS se deben a mutaciones en genes que codifican diferentes subunidades del receptor de acetilcolina (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) o proteínas importantes para mantener la estructura o la función de la NMJ, como MUSK, RAPSN o DOK7 . Los genes causantes más comunes son CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 y GFPT1.

Proteínas mutadas

Actualmente, se ha informado de que 32 proteínas localizadas en la parte presináptica, sináptica o postsináptica de la placa motora/unión neuromuscular (NMJ) o proteínas que sufren una glicosilación anormal están implicadas en los distintos tipos de CMS. Ocho proteínas están asociadas al CMS presináptico, cuatro al CMS sináptico, quince al CMS postsináptico y cinco a defectos de glicosilación. Las proteínas afectadas en el CMS tienen diferentes funciones, como canales iónicos (AchR, SNC4A), proteínas estructurales (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), moléculas de señalización (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), enzimas catalíticas (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), proteínas sensoras (SYT2) o proteínas transportadoras (SLC18A3) .

CMS presinápticos

La mayoría de los CMS son causados por defectos en las proteínas postsinápticas pero algunos de los CMS también son causados por defectos de las proteínas presinápticas . Estas incluyen las proteínas SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2, y MUNC13-1 . Los defectos presinápticos pueden clasificarse además en trastornos que afectan al transporte axonal, trastornos que afectan a la síntesis y el reciclaje de la acetilcolina, y trastornos que afectan a la exocitosis de las vesículas sinápticas.

Trastornos que afectan al transporte axonal

SLC5A7

Recientemente, se han identificado mutaciones en el transportador de colina-1 (CHT) presináptico, dependiente del Na y de alta afinidad, codificado por el gen SLC5A7, como una causa rara de CMS . Las mutaciones en este gen también causan formas alélicas de neuropatía motora distal. Los pacientes con CMS relacionado con SLC5A7 presentan una debilidad muscular grave, que va desde la artrogriposis prenatal letal y la hipotonía grave hasta una forma neonatal de CMS con apneas episódicas. El pronóstico de las apneas es más favorable si los pacientes responden a la AchEI . En otra familia, los pacientes presentaban un grave retraso del neurodesarrollo con atrofia cerebral . La estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia (LF-RNS) suele mostrar una disminución, pero a veces sólo tras una RNS de alta frecuencia (HF-RNS) previa durante 10s con 20 Hz . Todos los pacientes que se han comunicado han respondido favorablemente a la AchEI y un paciente también al salbutamol.

Trastornos que afectan a la síntesis y el reciclaje de la acetilcolina

Chat

El gen CHAT codifica para la acetiltransferasa de la colina, que promueve la resíntesis de la acetilcolina . Clínicamente, los pacientes presentan ptosis, debilidad muscular en las extremidades, fácil fatiga y episodios recurrentes de apnea potencialmente mortal . Los episodios de apnea tienen un inicio abrupto, pero pueden ser desencadenados por el estrés físico o emocional o por una enfermedad aguda. La hipoxia/isquemia cerebral durante los episodios de apnea puede provocar secundariamente un retraso global del desarrollo con retraso en la mielinización y signos de lesión hipóxico-isquémica en las imágenes cerebrales . La apnea puede estar presente ya en el nacimiento o puede comenzar raramente durante la infancia o la edad adulta temprana . Las infecciones o el estrés pueden provocar un fallo de la transmisión neuromuscular que ponga en peligro la vida. La RMN muscular suele ser normal. Las investigaciones ultraestructurales de la NMJ pueden no ser informativas. Los estudios de microelectrodos in vitro realizados en el músculo biopsiado pueden mostrar una reducción moderada de la liberación cuántica. La IAA puede ser beneficiosa para los síntomas leves, pero no puede evitar la aparición de episodios de apnea. Algunos pacientes pueden necesitar ventilación permanente. A pesar de la aplicación de la AchEI, puede desarrollarse una debilidad muscular proximal permanente que puede llevar a la dependencia de la silla de ruedas.

SLC18A3

El gen SLC18A3 codifica el transportador vesicular de acetilcolina VAchT . VAchT carga acetilcolina recién sintetizada desde el citoplasma neuronal a las vesículas sinápticas . Sólo se han notificado casos de CMS relacionados con SLC18A3 en tres familias. Los casos índice de las dos primeras familias presentaban ptosis, oftalmoparesia, fatiga, debilidad y crisis de apnea. Curiosamente, las manifestaciones musculares de estos pacientes se deterioraban en agua fría (paramiotonía) . Uno de los pacientes también tenía dificultades de aprendizaje y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo . Los dos pacientes de la familia 3 presentaban una insuficiencia respiratoria desde el nacimiento que requería ventilación mecánica . Los pacientes índice de la familia 1 y 3 mostraron una disminución prominente en la LF-RNS seguida de un período prolongado de agotamiento postactivación . En uno de los pacientes, la respuesta decreciente sólo pudo desenmascararse tras una contracción isométrica, una característica bien conocida de la enfermedad presináptica. Los AchEI sólo fueron moderadamente eficaces.

Trastornos que afectan a la exocitosis de las vesículas sinápticas

SNAP25

SNAP25 codifica una proteína de «fusión sensible a la N-etil-maleimida (NSF) soluble» (SNARE) esencial para la exocitosis de las vesículas sinápticas de las terminales nerviosas y de las vesículas de núcleo denso de las células endocrinas . La exocitosis desencadenada por el Ca++ se inicia cuando la sinaptobrevina, unida a las vesículas sinápticas (v-SNARE), se ensambla con la SNAP25B y la sintaxina, ancladas en la membrana presináptica (t-SNAREs) en un espiral α-helicoidal, que se mantiene unido por interacciones hidrofóbicas . Las mutaciones en el gen SNAP25 provocan la inhibición de la exocitosis de las vesículas sinápticas. El CMS relacionado con SNAP25 sólo se ha descrito en una única mujer que presentaba miastenia, contracturas congénitas, hiperexcitabilidad cortical, ataxia cerebelosa y discapacidad intelectual grave. En esta paciente la transmisión neuromuscular estaba comprometida debido a la reducción de la liberación de cuantal.

VAMP1

El gen VAMP1 codifica para una proteína presináptica, que es crucial para la fusión de vesículas en la membrana presináptica . Hasta ahora, se ha informado de la existencia de un CMS relacionado con VAMP1 en una familia kuwaití y otra israelí. Los dos pacientes de la familia kuwaití se presentaron poco después de nacer con hipotonía, debilidad muscular, dificultades de alimentación que requerían alimentación por sonda, retraso en el desarrollo motor y oftalmoparesia. Uno de los pacientes tenía contracturas articulares. Los dos pacientes de la familia israelí presentaban hipotonía congénita grave y debilidad muscular, dificultades de alimentación que requerían la implantación de una entero-gastrostomía percutánea (PEG) y un retraso grave en los hitos del desarrollo . Uno de ellos presentaba además laxitud articular y cifoescoliosis, y el otro tenía contracturas de rodilla e insuficiencia respiratoria . Ambos pacientes eran incapaces de generar posturas o movimientos antigravitatorios . El examen electrofisiológico reveló potenciales de acción muscular compuestos (PCM) gravemente bajos y una alteración presináptica . Ambos pacientes israelíes se beneficiaron de la piridostigmina.

SYB1

SYB1 codifica para la proteína SNARE sinaptobrevina, que es esencial para la exocitosis de las vesículas sinápticas . Se han notificado mutaciones en SYB1 en una sola paciente con CMS. La mujer presentó al nacer una marcada hipotonía y dificultades de alimentación. A la edad de 2 años, se desarrolló debilidad muscular severa, emaciación y oftalmoparesia leve. La SNL fue seguida por una respuesta decreciente, y la estimulación de 20 Hz durante 5 s aumentó la amplitud del CMAP hasta 9 veces. La piridostigmina tuvo un efecto beneficioso moderado. Con el paso de los años, la debilidad muscular mejoró ligeramente hasta el punto de poder sentarse sin ayuda, pero persistieron la dificultad para hablar y la incapacidad para tragar. Murió por una insuficiencia respiratoria precipitada por una infección a la edad de 14 años.

SYT2

SYT2 codifica la proteína presináptica sinaptotagmina que interactúa con SNAP25 y está implicada en la liberación de acetilcolina provocada por el calcio. Se ha informado de la CMS relacionada con SYT2 en dos familias. Clínicamente, los pacientes presentaban una prominente debilidad muscular de los miembros inferiores y arreflexia. La neuropatía motora ha sido otra característica fenotípica. Varios miembros de la familia presentaban deformidades en los pies (pies cavos, dedos de martillo, pies planos, garras), hiperlaxitud, displasia de cadera, hipotonía, debilidad difusa de las extremidades y emaciación, y ptosis leve. La LF-RNS evocó una respuesta decreciente en varios miembros de la familia. La contracción voluntaria máxima durante 10s (facilitación) dio lugar a un marcado aumento de la CMAP . La 3,4-DAP fue más eficaz que la piridostigmina.

MUNC13-1

MUNC13-1 actúa como regulador maestro de la liberación de neurotransmisores, mediando el acoplamiento-cebado de las vesículas sinápticas y varios procesos de plasticidad presináptica . MUNC13-1 hace de puente entre las vesículas y las membranas plasmáticas desde la periferia de la interfaz membrana-membrana . En el estado inactivo, MUNC13-1 bloquea la sintaxina, otra proteína SNARE, en un estado plegado. Tras la entrada de Ca2+ en la terminal nerviosa, MUNC13-1 desbloquea la sintaxina desplazando a MUNC18, lo que permite que la sintaxina interactúe con la sinaptobrevina y SNAP25B para efectuar la exocitosis de las vesículas. Las mutaciones en MUNC13-1 sólo se han notificado en un único paciente. En una niña de 2 años con hipotonía generalizada, dificultades de alimentación, insuficiencia respiratoria, microcefalia, atrofia callosa, dismorfismo facial, ptosis variable, cuadruparesis, escoliosis, contracturas en flexión y actividad paroxística del EEG, la secuenciación del exoma completo (WES) reveló la mutación homocigota c.304C > T en el gen MUNC13-1 . El CMAP era bajo en reposo, y el LF-RNS reveló un descenso del 20-40% y el HF-RNS un incremento entre 0,8 y 4 mV . La piridostigmina y el 3,4-DAP sólo fueron parcialmente eficaces.

CMS sináptica

Cuatro de los 32 subtipos de CMS se deben a mutaciones en genes que codifican proteínas sinápticas. Estos incluyen COLQ, LAMB2, LAMA5, y COL13A1 .

COLQ

COLQ codifica una proteína funcional multidominio de la NMJ, crucial para el anclaje de la AChE a la lámina basal y la acumulación de AChE en la NMJ . Los CMS relacionados con COLQ no sólo pueden deberse a mutaciones puntuales, deleciones o duplicaciones, sino también a mutaciones en el número de copias (deleción o duplicación de todo el gen) . Las mutaciones en COLQ causan la deficiencia de AchE. Clínicamente, el CMS relacionado con la COLQ se presenta con una amplia gama de características y gravedad, desde manifestaciones musculares leves, como trastornos de la marcha con deambulación independiente e insuficiencia respiratoria leve, hasta la limitación a la silla de ruedas o la muerte prematura. Sin embargo, las manifestaciones clínicas suelen ser graves. En particular, los músculos axiales pueden verse gravemente afectados, mientras que los músculos oculares suelen estar a salvo. Se han descrito varios pacientes con un fenotipo similar al de la distrofia muscular de cinturas (LGMD). Algunos pacientes pueden experimentar recaídas a corto o largo plazo, que se desencadenan por la AchEI, las infecciones, la pubertad o el embarazo . En ocasiones, el fenotipo incluye ptosis, oftalmoparesia o diplejía facial. La respuesta pupilar puede ser lenta. Algunos pacientes pueden presentar insuficiencia respiratoria al nacer o más adelante en el curso. Algunos pacientes pueden presentar una escoliosis grave. En dos pacientes, se ha informado de una parálisis aislada de las cuerdas vocales como manifestación inicial, que no respondió a la piridostigmina, ligeramente a la 3,4-DAP, pero favorablemente a la efedrina . En raras ocasiones, se ha informado de microcefalia . Curiosamente, los portadores heterocigotos pueden presentar ptosis congénita. Los estímulos nerviosos simples pueden evocar respuestas dobles. La resonancia magnética muscular puede ser normal. La biopsia muscular puede mostrar una leve variación del tamaño de las fibras y un marcado predominio de las fibras musculares de tipo I . Algunos pacientes pueden mostrar características distróficas y deficiencia de distrofina. Las investigaciones bioquímicas pueden revelar una deficiencia del complejo I . La piridostigmina es ineficaz o incluso perjudicial. Sin embargo, varios pacientes han respondido favorablemente a la efedrina y algunos al salbutamol.

LAMB2

El gen LAMB2 codifica para la proteína laminina-beta-2, que juega un papel importante en el desarrollo del NMJ. El gen se expresa de forma ubicua pero se manifiesta principalmente en la NMJ. Hasta la fecha, sólo se ha descrito el CMS relacionado con LAMB2 en una mujer de 22 años. La paciente se presentó clínicamente con episodios de dificultad respiratoria, retraso en el desarrollo motor y pupilas persistentemente contraídas y síndrome nefrótico (síndrome de Pierson), que requirió un trasplante de riñón. Más adelante, el paciente desarrolló ptosis, oftalmoparesia y escoliosis. La LF-RNS fue decreciente y se acentuó con la estimulación de 10 Hz. Los registros de microelectrodos revelaron una profunda reducción del contenido cuántico de los potenciales de la placa terminal. La AchEI provocó un deterioro tal que la paciente necesitó apoyo ventilatorio. Por el contrario, el paciente respondió favorablemente a la efedrina.

LAMA5

El gen LAMA5 codifica para la proteína laminina-A5 que participa en el mantenimiento y la función de la matriz extracelular . La laminina-A5 es un componente principal de la membrana basal y coopera con factores de crecimiento y receptores dependientes de la matriz en la proliferación y diferenciación celular . El CMS relacionado con la LAMA5 sólo se ha descrito en un único paciente. La mujer se presentó a la edad de 24 años con debilidad muscular, miopía y tics faciales. La resonancia magnética cerebral mostró una leve pérdida de volumen y una hiperintensidad T2 periventricular. La LF-RNS evocó una disminución del 55% pero un incremento del 250% tras 10s de contracción máxima . Los estudios de las placas terminales identificaron una profunda reducción del contenido cuántico potencial de las placas terminales y placas terminales con un plegamiento postsináptico normal que estaban denervadas o inervadas por pequeñas terminales nerviosas.

COL13A1

El gen COL13A1 codifica la cadena α de un colágeno atípico no fibrilar con un único dominio transmembrana . COL13A1 se localiza en la NMJ, donde es responsable de la agrupación del AchR durante la diferenciación de los miotubos. Las mutaciones en este gen se manifiestan clínicamente como CMS, que se ha descrito en tres pacientes (2 mujeres, 1 hombre) de dos familias. Dos de estos pacientes se manifestaron con insuficiencia respiratoria congénita, debilidad bulbar o debilidad facial. Los tres pacientes presentaban dificultades de alimentación, ptosis, debilidad de las extremidades y dismorfismo. Dos pacientes presentaban rigidez espinal o laxitud articular distal, y un paciente oftalmoparesia y deterioro cognitivo. Dos mostraron una respuesta decreciente a la RNS y dos un aumento de la inestabilidad . Dos necesitaron ventilación con presión positiva no invasiva (VPPN). En dos pacientes la piridostigmina fue ineficaz. El salbutamol y el 3,4-DAP fueron beneficiosos.

Trastornos postsinápticos

Quince de los subtipos de CMS se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas postsinápticas. Estos incluyen CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC y SLC25A1. Así, los CMS postsinápticos representan la gran mayoría de los subtipos de CMS. Los CMS postsinápticos se subdividen en deficiencia primaria de AchR, anomalías cinéticas del AChR y defectos dentro de la vía de agrupación de AchR.

Deficiencia primaria de AchR

CHRNA1

El gen CHRNA1 codifica la subunidad α del AchR postsináptico nicotinérgico. El ARNm CHRNA1 sufre un empalme alternativo y se producen dos variantes de empalme (P3A- y P3A+). Las mutaciones en CHRNA1 provocan un desequilibrio entre las dos variantes de empalme con un aumento de P3A+. Las mutaciones en CHRNA1 reducen el número de AchR en la membrana postsináptica . El patrón de herencia es AD si las mutaciones CHRNA1 causan un canal lento CMS (SCCMS) o AR en caso de deficiencia primaria de AchR . Los primeros CMS relacionados con CHRNA1 se notificaron en 2008 (Tabla 1). Los pacientes ya se presentaban prenatalmente con retraso en el crecimiento, movimientos reducidos, edema, contracturas, y postnatalmente con dismorfismo, desgaste muscular, escoliosis, contracturas y pterigia . En cuanto a la frecuencia de las mutaciones en CHRNA1, sólo se encontraron en una de las 18 familias brasileñas con CMS. El CMS relacionado con CHRNA1 parece responder favorablemente a la AchEI . Se ha demostrado que los oligonucleótidos en antisentido (AON) restablecen el equilibrio entre las dos variantes de empalme, por lo que se espera que sean beneficiosos en los pacientes portadores de dichas mutaciones.

CHRNB1

El gen CHRNB1 codifica para la subunidad β del AchR nicotinérgico y postsináptico. Las primeras mutaciones en CHRNB1 que causan CMS se comunicaron en un estudio brasileño en 2008 (Tabla 1). El primer paciente publicado fue un varón de 28 años que manifestaba desde su nacimiento ptosis, oftalmoparesia, disfagia, debilidad muscular de las extremidades proximales, aleteo escapular, debilidad de los músculos axiales, emaciación y escoliosis. Presentaba una respuesta decreciente a la RNS, tenía dobles descargas y un EMG miopático. El curso fue progresivo pero se benefició de la fluoxetina . El segundo paciente portador de una mutación CHRNB1 era un varón de 3 años que presentaba ptosis, debilidad facial, hipotonía grave e insuficiencia respiratoria que requería ventilación asistida. La respuesta a la LF-RNS fue decreciente. Los AchEI fueron ineficaces y se le administró quinidina, pero se perdió el seguimiento. En un estudio español de una cohorte de CMS, se identificó un tercer paciente con una mutación CHRNB1, pero no se proporcionaron detalles clínicos.

CHRND

El gen CHRND codifica la subunidad δ del AchR nicotinérgico y postsináptico. La primera mutación en CHRND causante de CMS se notificó en un paciente alemán con CMS de inicio temprano que se manifestaba con dificultades de alimentación, debilidad moderada y generalizada, y episodios recurrentes de insuficiencia respiratoria provocados por infecciones. El segundo paciente era una mujer de 20 años con manifestaciones miasténicas de moderadas a graves desde su nacimiento. Tenía una marcada respuesta decreciente a la LF-RNS. Respondía mal a la AchEI pero claramente a la 3,4-DAP. Uno de sus hermanos con una presentación similar había fallecido a los 11 meses de edad. Se informó de otros dos pacientes en un estudio de pacientes con CMS de Israel, pero no se proporcionaron detalles clínicos.

CHRNE

El gen CHRNE codifica para la subunidad ε del AchR. La primera mutación en el gen CHRNE que causa un CMS ya se notificó en el año 2000 (Tabla 1). Desde entonces se han notificado varios tipos de mutaciones y se estima que hasta la mitad de los pacientes con CMS son portadores de una mutación CHRNE, por lo que representa el gen más frecuentemente mutado en el CMS. En un estudio de 64 pacientes con CMS de España, se detectaron mutaciones CHRNE en el 27% de los pacientes . En un estudio de 45 pacientes de 35 familias israelíes con CMS, se encontraron mutaciones CHRNE en 7 parentescos . En un estudio de 23 familias con CMS de países del Magreb, se encontró la mutación fundadora c.1293insG en el 60% de estos pacientes . El tipo y la gravedad de las manifestaciones clínicas de las mutaciones CHRNE pueden variar considerablemente entre las familias afectadas. Algunos pacientes pueden presentar sólo ptosis, mientras que otros pueden presentar una miastenia generalizada grave. La mayoría de los pacientes se presentan al nacer con una debilidad bulbar, respiratoria o de las extremidades generalizada ligeramente progresiva con ptosis u oftalmoplejia . Algunos pacientes pueden morir prematuramente en la infancia por insuficiencia respiratoria. Algunos pacientes pueden tener síntomas miasténicos desde el nacimiento y lograr la deambulación de forma tardía o no hacerlo en absoluto. Los pacientes únicos presentan un curso fluctuante. Los pacientes aislados desarrollan una escoliosis grave. La RNS puede ser decreciente o normal. El EMG de una sola fibra (SF-EMG) puede revelar un aumento de la fluctuación . Algunos pacientes pueden mostrar CMAPs repetitivos. La mayoría de los pacientes responden favorablemente a la AchEI. Sin embargo, en algunos pacientes la piridostigmina y la 3,4-DAP pueden ser ineficaces o empeorar el fenotipo. El albuterol puede ser muy eficaz en algunos pacientes. Otros pacientes pueden beneficiarse significativamente del salbutamol . La fluoxetina sola puede ser ineficaz, pero en combinación con el salbutamol puede lograrse una mejora significativa.

CHRNG

El gen CHRNG codifica para la subunidad γ fetal del AchR. Las mutaciones en el gen CHRNG causan CMS con pterigia múltiple (síndrome de pterigia múltiple letal (LMPS) o la variante de Escobar del síndrome de pterigia múltiple (EVMPS)) . En un estudio de siete familias con síndrome de Escobar (contracciones, pterigias múltiples, dificultad respiratoria), se detectaron mutaciones en el gen CHRNG en 12 miembros de la familia . La proporción entre mujeres y hombres era de 7:5. Algunos pacientes presentaban disminución de los movimientos fetales, debilidad facial, dificultad respiratoria, artrogriposis, baja estatura, cifosis/escoliosis, dismorfismo, paladar alto, paladar hendido, aracnodactilia o criptorquidia . Ninguno presentó manifestaciones miasténicas postnatales. Las mutaciones CHRNG también pueden ser responsables de la enfermedad alélica secuencia de deformación de la acinesia fetal (FADS) . En un estudio de 46 pacientes con CMS de España, cinco eran portadores de una mutación en el gen CHRNG . Todos ellos presentaban artrogriposis y retraso en los hitos motores, y algunos de ellos una mala succión . Curiosamente, ninguno de ellos recibió los fármacos que habitualmente se administran para el CMS. En un estudio de tres pacientes iraníes con CMS relacionado con el CHRNG, no se aplicó ningún tratamiento farmacológico . Uno de los pacientes presentaba cuello corto, pterigia axilar leve, codos y rodillas, contracturas articulares, manos apretadas con los pulgares cruzados en la palma de la mano y pies zambos (varo). El paciente tenía pies en balancín, con casi ningún movimiento en los tobillos. El dismorfismo facial incluía un hemangioma sobre la frente y la nariz, estrabismo, puente nasal plano y comisuras de la boca hacia abajo .

Anomalías cinéticas del AChR

De acuerdo con la cinética del AChR, se diferencian dos tipos funcionalmente distintos de CMS, el CMS de canal rápido (FCCMS) y el SCCMS.

FCCMS

FCCMS se caracteriza por un tiempo de apertura corto del AchR. La FCCNS se debe a mutaciones de pérdida de función en subunidades del AchR. Estas mutaciones causan aperturas anormalmente breves del canal AChR al aumentar la tasa de cierre del canal o al reducir la tasa de apertura del canal. . La disminución de la afinidad del AChR por la acetilcolina o la alteración de la fidelidad de las aperturas del canal también pueden causar aperturas del canal más cortas . El margen de seguridad de la transmisión neuromuscular se ve comprometido por la disminución de la probabilidad de apertura de los canales y por el decaimiento acelerado de la respuesta sináptica . La FCCMS suele presentarse en la primera infancia con un fenotipo infantil. La FCCMS responde al 3,4-DAP en combinación con la piridostigmina .

SCCMS

SCCMS, por el contrario, se caracteriza por un tiempo de apertura prolongado del AchR. Las SCCMS suelen deberse a mutaciones de ganancia de función en los genes de la subunidad AchR. En la mayoría de los pacientes, la SCCMS sigue un rasgo de herencia AD . Por el contrario, la mayoría de los síndromes primarios de deficiencia de AchR siguen un rasgo de herencia AR. Las mutaciones en cualquiera de las cuatro subunidades adultas del AChR pueden alterar la función del canal iónico del AchR. El inicio de los subtipos de SCCMS suele ser después de la adolescencia con fenotipos inicialmente leves. Sólo algunos casos raros se presentan en los primeros años de vida y adquieren una discapacidad grave en la primera década. En la mayoría de los pacientes hay una afectación selectiva y grave de los músculos cervicales y extensores de la muñeca y los dedos. Las investigaciones electrofisiológicas de la SCCMS revelan con frecuencia descargas repetitivas (un solo estímulo nervioso evoca potenciales de acción muscular compuestos repetitivos) . La ingesta de AchEI suele deteriorar las manifestaciones clínicas . Las SCCMS no responden al edrofonio.

Defectos dentro de la vía de agrupación de AchR

DOK7

El gen DOK7 (downstream-of-kinase) codifica para la proteína DOK7, que participa en la señalización downstream de fosfotirosina quinasas receptoras y no receptoras . DOK7 activa MUSK a través de la dimerización. Se han notificado varias mutaciones en el gen DOK7. En particular, se han notificado deleciones. Pueden producirse durante la replicación del ADN, ya que existe una microhomología de punto de ruptura y una repetición invertida . En cuanto a la frecuencia del CMS relacionado con DOK7, fue el segundo subtipo más frecuente en una cohorte brasileña . El inicio clínico se caracteriza por la alteración de la marcha debido a la debilidad muscular después de los hitos motores normales . Los músculos de las extremidades proximales están más afectados que los distales (patrón similar al de la LGMD). El CMS congénito relacionado con DOK7 puede manifestarse como estridor debido a la parálisis de las cuerdas vocales, que ocasionalmente requiere intubación y ventilación artificial. Ocasionalmente, los pacientes presentan ptosis, pero sólo raramente oftalmoparesia. La fatiga suele estar ausente, pero pueden producirse períodos prolongados de debilidad. Las dificultades de alimentación pueden requerir una alimentación por sonda nasogástrica o incluso la implantación de una PEG. La biopsia muscular puede mostrar lipidosis y una ramificación defectuosa de los axones terminales, lo que da lugar a un único axón terminal que entra en contacto con las copas postsinápticas en paso . Los AchEI suelen ser ineficaces e incluso pueden empeorar las manifestaciones clínicas . La efedrina (inicialmente 25 mg/día y aumentada a 75-100 mg/día) parece ser una alternativa eficaz . El salbutamol también puede ser eficaz en la CMS relacionada con el DOK7. Los pacientes individuales se benefician del albuterol, que puede prevenir la progresión de la debilidad muscular en la CMS relacionada con DOK7 de tipo LGMD.

Musk

MUSK codifica para una proteína que está implicada en la maduración de la placa terminal, el mantenimiento de las funciones de la placa terminal, el correcto funcionamiento de la rapsina y el funcionamiento del AchR . MUSK forma un correceptor para la agrina con LRP4 e induce la agrupación de AchR . La CMS debida a mutaciones en MUSK es rara y se manifiesta como insuficiencia respiratoria, ptosis neonatal, debilidad muscular de las extremidades proximales y debilidad de los músculos bulbares, faciales u oculares. Un varón chino de 30 años con el tipo LGMD de CMS relacionado con MUSK desarrolló una atrofia leve de los músculos de las piernas. La LF-RNS fue decreciente. La piridostigmina deterioró las manifestaciones clínicas. Otro niño manifestó una insuficiencia respiratoria congénita que requería ventilación mecánica, debilidad axial con caída de la cabeza, debilidad facial, debilidad de las extremidades proximales y oftalmoparesia. El salbutamol fue eficaz, pero el 3,4-DAP sólo tuvo un efecto leve y el AchEI empeoró el fenotipo. En una niña con hipotonía congénita y dificultad respiratoria que requirió ventilación mecánica durante 8 m, la dificultad respiratoria y la apnea nocturna con parálisis de las cuerdas vocales reaparecieron a los 8 años. El 3,4-DAP fue eficaz. En dos hermanos turcos, las mutaciones de MUSK se manifestaron como CMS de tipo LGMD. El CMS relacionado con MUSK también puede manifestarse como ptosis congénita y más tarde en la vida con fatiga . En otro paciente con CMS relacionado con MUSK e insuficiencia respiratoria congénita, el albuterol fue moderadamente eficaz, pero la AchEI, la 3,4-DAP y la efedrina fueron ineficaces.

MYO9A

El gen MYO9A codifica una miosina no convencional . Se ha informado de mutaciones en el gen MYO9A que causan CMS en 3 pacientes de 2 familias no relacionadas . El paciente 1 se presentó como un neonato con disfagia que requería alimentación con PEG, debilidad muscular en las extremidades, apnea episódica, insuficiencia respiratoria y ptosis. El SF-EMG mostraba un aumento del jitter en el músculo orbicular. La paciente respondió favorablemente a una combinación de piridostigmina y 3,4-DAP . Los pacientes-2 y 3 eran dos hermanos kurdos, ambos con inicio prenatal con movimientos fetales reducidos. Al nacer, la paciente 2 presentó ptosis bilateral y, al cabo de 2 meses, hipotonía generalizada y disfagia y dificultad para masticar. Tenía retraso en los hitos motores, nistagmo simétrico y multivectorial, desviación de la mirada hacia arriba del ojo izquierdo y oftalmoplejia. Las crisis respiratorias podían ser desencadenadas por la 3,4-DAP, la fluoxetina y las infecciones respiratorias. El paciente 3 presentó ptosis bilateral en la primera semana después del nacimiento, oftalmoplejia, nistagmo y apraxia oculomotora, y desarrolló hipotonía generalizada, ausencia de control cefálico y troncal, y dificultad para tragar y masticar. Se logró la sedestación a los 12 m, el control cefálico a los 18 m y la capacidad de caminar sin ayuda a los 30 m de edad. La RNS era decreciente. Ambos pacientes respondieron favorablemente a la piridostigmina. Los padres no afectados eran consanguíneos y habían perdido previamente cuatro hijos durante el primer año de vida, todos con insuficiencia respiratoria, dificultades de alimentación e hipotonía.

AGRN

El gen AGRN codifica para un proteoglicano, que es secretado por el nervio terminal en la hendidura sináptica. En la membrana postsináptica, la agrina se une al receptor LRP4 para fosforilar y activar la MUSK . Por lo tanto, la agrina desempeña un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la NMJ. Las mutaciones en el gen AGRN se manifiestan fenotípicamente como CMS de inicio temprano o tardío. El tipo de inicio infantil se caracteriza por la debilidad y el desgaste de las extremidades inferiores con sustitución grasa de los miocitos en el compartimento posterior. El tipo de inicio tardío se caracteriza por ptosis, oftalmoparesia y debilidad facial y bulbar leve. En raras ocasiones, las mutaciones en el gen AGRN pueden estar asociadas al síndrome de la cabeza caída. En un estudio de 5 pacientes de 3 familias portadoras de mutaciones en el gen AGRN, todos presentaban debilidad muscular distal permanente y atrofia, además de miastenia. Ambos tipos de CMS relacionados con el AGRN responden favorablemente a la efedrina. La piridostigmina y la amifampridina fueron ineficaces.

LRP4

El gen LRP4 codifica para una proteína, que funciona como receptor para la agrina . LRP4 forma un complejo con MUSK y media la activación de MUSK por la agrina . La MUSK activada, junto con la DOK7, estimula a la rapsina para que se concentre y ancle el AchR en la membrana postsináptica, e interactúa con otras proteínas implicadas en el ensamblaje y mantenimiento de la NMJ. Por lo tanto, LRP4 es esencial para la especialización presináptica y postsináptica de la NMJ. La primera mutación en el gen LRP4 que causa el CMS se notificó en 2014 (Tabla 1) . Una niña recién nacida presentó una parada respiratoria y dificultades de alimentación, y requirió alimentación y soporte ventilatorio hasta los 6 m de edad . Los hitos motrices se retrasaron y desarrolló fatiga fácil con dependencia temporal de la silla de ruedas . A los 9 y 14 años presentó ptosis, oftalmoparesia y debilidad en las extremidades. La RNS evocó una respuesta decreciente, que mejoró con la aplicación de edrofonio. La AchEI empeoró las manifestaciones clínicas . En 2015 se informó de un segundo parentesco que albergaba mutaciones en LRP4 . Las dos hermanas, de 34 y 20 años, presentaron un retraso en los hitos motores, ligeras dificultades para masticar y tragar, y posteriormente desarrollaron debilidad en las extremidades . El Albuterol fue muy eficaz.

PREPL

PREPL codifica para una propil-endopeptidasa que se produce de forma ubicua, con niveles más altos en el cerebro, los riñones y los músculos . PREPL actúa como un efector de la proteína adaptadora asociada a la clatrina-1 (AP-1) uniéndose a su subunidad m1A para liberar la AP-1 de las membranas objetivo. Dado que el tráfico del transportador vesicular de acetilcolina entre la membrana de la vesícula sináptica y el citosol depende de AP-1, la ausencia de PREPL podría explicar el reducido llenado de las vesículas sinápticas con acetilcolina . Las mutaciones en el gen PREPL causan una deficiencia aislada de PREPL . Hasta ahora, sólo se ha descrito un único paciente con deficiencia aislada de PREPL. La mujer presentaba hipotonía congénita, dificultades de alimentación, ptosis y debilidad muscular proximal. Posteriormente, desarrolló una marcha de pato y utilizó un andador. La LF-RNS no evocó una disminución. La paciente respondió favorablemente al edrofonio y a la piridostigmina.

SCN4A

SCN4A codifica para un canal de sodio postsináptico responsable de la generación de potenciales de acción de membrana. Fenotípicamente, las mutaciones en este gen se manifiestan en la infancia con hipotonía global, alteración de la succión, disfagia, retraso en el desarrollo postural y motor, y más tarde en la vida con debilidad muscular episódica y fluctuante como en la parálisis periódica, parálisis facial bilateral, ptosis y oftalmoparesia . Los episodios de debilidad periódica no podían ser desencadenados por el ejercicio, el descanso, la carga de potasio o la comida, como en la parálisis periódica . En pacientes de edad avanzada, el CMS relacionado con el SCN4A puede manifestarse exclusivamente como fatiga fácil . En una mujer de 20 años con normokalemia, la CMS relacionada con SCN4A se manifestó como ataques repentinos de parálisis respiratoria y bulbar desde el nacimiento, que duraban de 3 a 30 minutos y se repetían de una a tres veces al mes, retraso en el desarrollo motor, fatigabilidad fácil, ptosis, oftalmoparesia, y más tarde como debilidad facial, troncal o de las extremidades persistente. Algunos pacientes presentan dismorfismo, como paladar alto, deformidad en aducción de rodillas o tobillos y aumento de la lordosis lumbar. Algunos pacientes presentan retraso mental con atrofia cerebral en la resonancia magnética . El RNS puede ser normal, pero una mayor frecuencia de estímulos puede desencadenar una respuesta decreciente . Los AchEI son sólo marginalmente efectivos. La acetazolamida junto con el potasio fue ineficaz.

RAPSN

RAPSN codifica para la rapsina, una proteína de la membrana postsináptica que ancla el AchR nicotínico a la placa terminal motora y también se une al β-distroglicano . Rapsyn es esencial para la agrupación del AchR en la membrana postsináptica y se requiere para la fosforilación de CHRNB1 . Las mutaciones de RAPSN son una causa común de CMS postsináptica. La más común de las mutaciones RAPSN es la N88G, pero también pueden producirse mutaciones heteroalélicas distintas de la N88K . Ocasionalmente, las mutaciones en RAPSN se convierten en patógenas sólo en el caso de que se presenten simultáneamente mutaciones en el gen AK9 . Clínicamente, los pacientes presentan ptosis fluctuante, ocasionalmente síntomas bulbares, debilidad muscular del cuello y de las extremidades proximales. Las infecciones pueden precipitar la exacerbación de las manifestaciones clínicas. En pacientes aislados puede producirse una hiperlordosis prominente. Por lo general, la respuesta a la AchEI es favorable, pero puede mejorarse añadiendo 3,4 DAP. La fluoxetina puede empeorar la respuesta decreciente en pacientes aislados. En algunos pacientes, la anestesia general puede exacerbar la debilidad muscular. El curso general es estable con empeoramientos intermitentes.

PLEC1

PLEC1 codifica para la plectina, que reticula los filamentos intermedios a sus objetivos en diferentes tejidos. El gen se expresa de forma ubicua, pero se manifiesta principalmente en la piel, el tracto gastrointestinal y la NMJ. El primer paciente con CMS debido a una mutación en PLEC1 tenía distrofia muscular de inicio temprano y manifestaciones de inicio tardío de un síndrome miasténico (Tabla 1) . La RNS evocó una respuesta decreciente prominente . La AchEI (piridostigmina) dio lugar a una notable mejora de las manifestaciones musculares. Un segundo paciente con epidermólisis bullosa y CMS portaba no sólo una mutación PLEC1 sino también una mutación CHRNE homocigota, por lo que era difícil decidir hasta qué punto la mutación PLEC1 contribuía al fenotipo CMS. Un tercer paciente afroamericano con epidermólisis bullosa (EDB) desarrolló síntomas miasténicos a la edad de 39 años. El RNS indujo una respuesta decreciente ya a la edad de 15 años. Histológicamente, los NMJs mostraron destrucción de los pliegues de unión y remodelación . El paciente murió inmóvil a la edad de 42 años.

SLC25A1

SLC25A1 codifica el transportador mitocondrial de citrato a través de la membrana mitocondrial interna y se cree que es un actor clave en la biosíntesis de ácidos grasos y esteroles, en la integridad del cromosoma y en la regulación de la autofagia . Las mutaciones sin sentido en el gen SLC25A1 dan lugar a una función portadora anormal, aciduria hidroxil-glutárica y CMS. Hasta ahora, se ha informado de CMS debido a mutaciones en SLC25A1 en 3 hermanos ingleses. Dos de ellos presentaban fatiga fácil y debilidad permanente desde la primera infancia. Uno tenía una discapacidad intelectual moderada. Otro desarrolló tendencias convulsivas obsesivas y tenía pie cavo. El tercer paciente tenía un fenotipo más grave con mala succión, hipotonía, apneas, atrofia óptica, retraso psicomotor, disfunción bulbar, epilepsia, agenesia del cuerpo calloso, pérdida de audición y elevación de los ácidos orgánicos en la orina . El RNS fue normal, pero el SF-EMG reveló un aumento del jitter . Sólo uno de los tres pacientes respondió favorablemente a la 3,4-DAP. La piridostigmina fue ineficaz en un caso.

Trastornos de la glicosilación

La EMC puede deberse no sólo a mutaciones en los genes que intervienen en la estructura y función de la placa terminal motora, sino también en los genes que intervienen en la glicosilación de proteínas, lípidos o agliconas. En particular, la glicosilación del AchR está alterada en el CMS debido a una glicosilación defectuosa. La glicosilación es esencial para el correcto funcionamiento de la NMJ y tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) . Actualmente, se conocen mutaciones en cinco genes que están implicados en la glicosilación de proteínas y que pueden estar asociados a la CMS. Estos genes incluyen ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 y GMPPB . Aunque se expresan de forma ubicua, se manifiestan predominantemente en el NMJ. Debido a los hallazgos clínicos e histológicos, se acuñó el término «síndrome miasténico de cinturas con agregados tubulares».

GFPT1

GFPT1 codifica para la glutamina-fructosa-6-fosfato transaminasa-1, que es una enzima clave que controla el flujo de glucosa en la vía biosintética de la hexosamina, proporcionando bloques de construcción para la glicosilación de proteínas y lípidos. La GFPT1 se expresa de forma ubicua, pero no es evidente por qué las mutaciones en este gen causan síntomas restringidos a la NMJ. Las mutaciones en el GFPT1 pueden dar lugar a la unión ilegítima de micro-ARN que da lugar a una reducción de la expresión de la proteína . Los pacientes se manifiestan clínicamente con una debilidad prominente de inicio temprano, similar a la de la LGMD, con fácil fatiga y mínimos síntomas cráneo-bulbares. La resonancia magnética muscular puede revelar hiperintensidades T1. El mantenimiento de los NMJs está drásticamente deteriorado con pérdida de los pliegues de unión postsinápticos y evidencia de procesos de denervación-reinervación que afectan a los tres componentes principales de los NMJs . Puede haber una leve reducción del tamaño de los terminales axónicos y una simplificación de los pliegues postsinápticos. La mayoría de los pacientes responden de forma beneficiosa a la AchEI. En algunos pacientes el efecto beneficioso puede ser espectacular.

GMPPB

GMPPB codifica la enzima catalítica GMPPB, que convierte la manosa-1-fosfato y el GTP en GDP-manosa. La GDP-manosa sirve como donante de azúcar. La cantidad de proteína puede ser apenas reducida . Las mutaciones de GMPPB se manifiestan como un CMS leve y de aparición tardía. Al igual que ocurre con otros defectos de glicosilación, los músculos oculares y faciales no se ven afectados en gran medida y los músculos de las extremidades se ven afectados predominantemente. La debilidad muscular puede ser fluctuante y estar asociada a mialgias e hipertrofia de la pantorrilla. La creatina-cinasa (CK) suele estar elevada. El RNS puede ser decreciente, el SF-EMG indica un defecto de transmisión y el EMG puede ser miogénico . La debilidad muscular en los pacientes portadores de mutaciones de GMPPB no es proporcionalmente prominente en comparación con las anormalidades leves en la EMG o la resonancia magnética muscular . Por el contrario, la biopsia muscular muestra marcadas características distróficas . En una revisión de cinco pacientes portadores de mutaciones en GMPPB, cuatro tenían rasgos distróficos con un marcado reducido de alfa-distroglicano. La resonancia magnética muscular puede mostrar una degeneración grasa de los músculos paraespinales, aductores del muslo y de la pantorrilla o un edema en el músculo sóleo o una afectación selectiva de las pantorrillas en casos aislados. El inicio de las manifestaciones clínicas puede ser >70 años de edad . Los pacientes suelen responder favorablemente al AchRI solo o en combinación con 3,4-DAP y/o salbutamol.

ALG2

ALG2 codifica la α-1,3-manosil-transferasa que cataliza los primeros pasos de la vía de glicosilación ligada a la asparagina . Las mutaciones de ALG2 dan lugar a una expresión muy reducida de ALG2 en el músculo. Fenotípicamente, las mutaciones de ALG2 se manifiestan con debilidad muscular proximal de inicio infantil, hipotonía, retraso en los hitos motores y contracturas. Algunos pacientes nunca consiguen deambular, otros pueden desarrollar síntomas bulbares. La gravedad y la progresión del patrón de afección muscular similar a la LGMD pueden ser muy variables incluso dentro de una misma familia. La RNS puede ser decreciente. La biopsia muscular puede revelar un predominio de las fibras musculares de tipo I o una mayor variación del tamaño de las fibras. La biopsia muscular puede mostrar rasgos miopáticos, fibras rojas rasgadas y una acumulación subsarcolemal de mitocondrias anormalmente estructuradas.

ALG14

ALG14 codifica una proteína que se cree que forma un complejo multiglicosil-transferasa con ALG13 y DPAGT1 para catalizar el primero de los dos pasos comprometidos de la glicosilación proteica ligada a la asparagina . Desde el punto de vista clínico, se puede distinguir una forma rápidamente progresiva de inicio temprano y una forma benigna de inicio tardío con una presentación clínica variable. Los dos primeros pacientes de los que se informó que portaban mutaciones en ALG14 tenían debilidad muscular de inicio en la edad adulta. Los pacientes con la enfermedad de inicio temprano pueden presentar un fenotipo ligeramente diferente en comparación con los pacientes con la enfermedad de inicio tardío. En un estudio reciente de 5 pacientes de inicio temprano, todos presentaban hipotonía muscular grave, atrofia cerebral progresiva y epilepsia refractaria al tratamiento. Tres pacientes tenían contracturas congénitas. En 2 pacientes, la RNS era decreciente. El tratamiento con AchEI sólo produjo una mejora temporal. Todos los pacientes murieron durante su primer año de vida.

DPAGT1

DPAGT1 codifica para una enzima esencial residente en el RE que cataliza el primer paso comprometido de la glicosilación de proteínas ligadas al N . DPAGT1 es necesaria para la glicosilación eficiente de las subunidades de AchR y para la exportación eficiente de AchRs a la superficie celular. En consecuencia, el número de AchRs se reduce. Clínicamente, los pacientes presentan una debilidad prominente similar a la de la LGMD y mínimos síntomas cráneo-bulbares. La deficiencia aislada de PREPL puede ir acompañada de una deficiencia de la hormona del crecimiento y cistinurea. Algunos pacientes presentan discapacidad intelectual y rasgos autistas. Los pacientes aislados pueden presentar una abducción ocular restringida y contracciones de los flexores de los dedos largos . La LF-RNS evoca una disminución típica . La resonancia magnética muscular puede revelar hiperintensidades T1. La biopsia muscular en la fase avanzada muestra agregados tubulares, placas terminales hipoplásicas, desproporción de las fibras y degeneración de los orgánulos de las fibras musculares que da lugar a la autofagocitosis. Normalmente, la AchEI y la 3,4-DAP son eficaces. La neostigmina redujo la disminución, pero la piridostigmina no tuvo ningún efecto. La 3,4DAP mejoró la fuerza del paciente.

Heterogeneidad fenotípica y variantes alélicas

Hay varias proteínas en las que las mismas mutaciones pueden ir acompañadas de heterogeneidad fenotípica (variantes alélicas) . Por ejemplo, las mutaciones en GMPPB pueden imitar la LGMD o la distrofia muscular congénita en los casos en los que los rasgos distróficos son más prominentes que los de la CMS . En estos pacientes, la NMJ puede ser morfológicamente normal. Las mutaciones en GMPPB no sólo se manifiestan como CMS sino también como distroglicanopatía . Las mutaciones en PLEC no sólo pueden causar CMS, sino también LGMD2Q, atresia pilórica o epidermólisis bullosa. Las mutaciones en SLC25A7 no sólo causan CMS sino también formas de neuropatía motora distal. Las mutaciones en DPAGT1 también causan un defecto congénito de glicosilación-I y LGMD . Además, existe una heterogeneidad fenotípica intra e interfamiliar a pesar del mismo genotipo y un posible efecto de género . También es importante mencionar que las miopatías primarias pueden ir acompañadas de enfermedad de transmisión secundaria, que no representa CMS, como en los pacientes con miopatía congénita debida a mutaciones en TPM2 , o los pacientes portadores de mutaciones en KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 o RYR1. Es importante destacar que la enfermedad de transmisión secundaria responde con frecuencia de forma beneficiosa a la AchEI.

Diagnóstico

El diagnóstico de la CMS se basa en un estudio exhaustivo mediante la historia, el examen clínico, los análisis de sangre, las investigaciones electrofisiológicas, las pruebas de función pulmonar, la polisomnografía, la prueba de tensilon, eventualmente la biopsia muscular, y la confirmación de una variante patogénica heterocítica o bialélica en uno de los 32 genes de la CMS. En general, debe sospecharse un CMS si 1. existe una fatiga fácil o una debilidad permanente, con mayor frecuencia en los músculos oculares, faciales, bulbares, axiales, respiratorios o de las extremidades, con aparición desde el nacimiento hasta la infancia; 2. los antecedentes familiares son positivos para las manifestaciones clínicas del CMS; 3. los antecedentes y el examen clínico sugieren una miastenia gravis pero las pruebas de anticuerpos AchR-, MUSK- y LRP4 son negativas; 4. el LF-RNS evoca una disminución de la actividad muscular. LF-RNS evoca una disminución de > 10% o si el SF-EMG muestra un aumento del jitter o de los bloqueos; 5. las manifestaciones clínicas responden a la AchEI; 6. hay una falta de mejora con la terapia inmunosupresora; 7. los antecedentes familiares sugieren una enfermedad de transmisión AD/AR; 8. hay ausencia de una patología importante en la biopsia muscular; y si 9. un síndrome específico (por ejemplo, el síndrome de Escobar, el síndrome de Pierson (enfermedad ocular y nefropatía)) está presente . Mezclando el fenotipo y la edad de inicio, se pueden diferenciar tres fenotipos, que son el tipo de inicio infantil, el tipo de inicio en la infancia y el tipo LGMD .

Historia

En caso de que la historia pueda ser tomada, los pacientes pueden reportar fatiga fácil, debilidad fluctuante o permanente de los músculos oculares, bulbares, faciales, axiales o de las extremidades, visión doble, ptosis, disartria, disfagia, hipoacusia, caída de la cabeza o insuficiencia respiratoria. Los pacientes también pueden reconocer el dismorfismo, pueden informar de dolor neuropático, convulsiones, pterigia, contracturas, hiperlaxitud de las articulaciones, habla anormal, deterioro cognitivo, insuficiencia respiratoria o deformidades esqueléticas.

Examen clínico

El examen neurológico puede ser normal o anormal.

Características musculares

Las anomalías musculares incluyen ptosis, oftalmoparesia, debilidad facial, debilidad bulbar (disartria, disfagia), debilidad axial (caída de la cabeza, camptocormia), disnea, debilidad de las extremidades, hipotonía o reducción de los reflejos tendinosos. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar atrofia muscular, especialmente de los músculos de las extremidades. La atrofia de los músculos del esqueleto es especialmente frecuente en los casos de CMS relacionados con MUSK.

Signos no musculares

Dismorfismo facial

Hay una serie de rasgos dismórficos que se dan en subtipos específicos de CMS . Entre ellos se encuentran la cara larga (SYB1), el hipertelorismo (SYB1), la mandíbula estrecha (RAPSN), la nariz en forma de silla de montar (SYB1) y el paladar alto (SCN4A). En una mujer saudí portadora de una mutación COLQ, se notificó microcefalia (Tabla 3) . También se informó de microcefalia en el CMS relacionado con MUNC13-1.

Anomalías esqueléticas

Se informó de hiperlordosis o hipercifosis en pacientes portadores de las mutaciones SCN4A , RAPSN o SYB1. La escoliosis puede ocurrir en el CMS relacionado con CHRNE pero también en el CMS relacionado con COLQ . Las deformidades de los pies incluyen el pie cavo, el pie plano o los dedos en martillo (CMS relacionados con SYT2 , SLC25A1). Se han encontrado pies de palo en el CMS relacionado con RAPSN , y en el CMS relacionado con COLQ . En el CMS relacionado con SCN4A se ha descrito una deformidad de aducción de las rodillas y los tobillos. El cubitus valgus se ha descrito en el CMS asociado a PLEC1 . La hiperlaxitud de las articulaciones y la displasia de cadera pueden ocurrir en el CMS relacionado con SYT2 . Se ha descrito laxitud articular y cifoescoliosis en asociación con las variantes VAMP1 y COL13A1.

Deterioro cognitivo/retraso del neurodesarrollo

La disfunción cognitiva es sólo en raras ocasiones una manifestación del fenotipo del CMS. Se ha descrito un deterioro cognitivo de leve a grave en pacientes portadores de mutaciones en el gen SLC5A7, el gen DPAGT1 , el gen SNAP25 , el gen COL13A1 , el gen MYO9A , el gen MUNC13-1, y en el CMS relacionado con SCN4A . En un estudio de 6 familias, la mitad de los probandos portadores de una mutación en el gen SLC25A7 presentaban un deterioro cognitivo leve. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones en el gen SLC18A3 se manifiestan como un retraso del neurodesarrollo con atrofia cerebral . Las mutaciones en este gen también pueden estar asociadas a la letalidad infantil. Se ha descrito una atrofia cerebral leve en el CMS relacionado con SCN4A y en el CMS relacionado con ALG14.

Neuropatía

Las mutaciones en los genes del CMS, como en SYT2, no sólo se manifiestan en el músculo esquelético sino también en los nervios periféricos como polineuropatía. También las mutaciones en SLC5A7 pueden manifestarse con neuropatía distal.

Epilepsia

Hay un número de pacientes diagnosticados con CMS que también tenían epilepsia. Se ha informado de epilepsia en pacientes con CMS debido a mutaciones en SLC25A1 , debido a mutaciones en MUNC13-1, o debido a mutaciones en ALG14 .

Otros

En el CMS relacionado con PLEC1 pueden encontrarse ampollas cutáneas de la dermis o de la mucosa . Se ha descrito la agenesia del cuerpo calloso y la pérdida de audición en el CMS relacionado con MUNC13-1 y SLC25A1. Dos pacientes con CMS relacionado con COLQ se manifestaron con parálisis de las cuerdas vocales . Los pacientes únicos con CMS relacionados con AchR pueden desarrollar pterigia. En la CMS relacionada con SLC18A3, se informó de una disfunción sistólica . En una mujer con una variante de LAMA5, se describió miopía y tics faciales.

Los análisis de sangre

CK pueden ser normales o ligeramente elevados (como máximo 10 veces el límite superior) , con la excepción del CMS relacionado con GMPPB. Los anticuerpos contra AchR, MUSK o RLP4 suelen estar ausentes, siendo uno de los criterios diagnósticos de la CMS.

Evaluación electrofisiológica

Las investigaciones electrofisiológicas más importantes para apoyar el diagnóstico de la CMS son LF-RNS y HF-RNS. La LF-RNS suele mostrar una disminución y sólo raramente un aumento. Si la RNS es normal en dos músculos de las extremidades, debe intentarse la RNS de los músculos faciales. La HF-RNS suele mostrar un incremento y sólo en raras ocasiones una disminución. En los pacientes portadores de variantes del SCN4A, la RNS LF puede ser normal pero puede mostrar una respuesta decreciente a tasas de estímulo más altas . El CMS presináptico puede detectarse no sólo por una disminución profunda de la LF-RNS, sino también por un período prolongado de agotamiento post activación (disminución de la transmisión neuromuscular en la RNS tras una intensa contracción muscular previa). En los pacientes con CMS relacionados con la RAPSN, la RNS-HF fue seguida por una disminución en lugar del incremento esperado . Si el RNS es normal, deben realizarse contracciones musculares o ejercicio antes de la prueba. En lugar de contracciones musculares voluntarias, la estimulación de 10 Hz durante 5-10 minutos antes de la RNS-FL puede ayudar a desenmascarar un decremento o incremento anormal. En los pacientes portadores de mutaciones SYT1, las amplitudes de la CMAP pueden ser inicialmente bajas pero pueden aumentar notablemente después del ejercicio forzado, como en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton . Si el RNS sigue siendo normal, pero se sigue sospechando de un CMS, está indicado el EMG de una sola fibra, que puede mostrar un aumento de la fluctuación o un mayor número de bloqueos a pesar del RNS normal . Otra prueba para desenmascarar un defecto de la NMJ es la aplicación de un solo estímulo, que puede ir seguido de un segundo espontáneo (respuesta doble). El fenómeno de la doble respuesta puede observarse típicamente en el CMS relacionado con el COLQ y en el SCCMS. En algunos pacientes el EMG de aguja puede ser miopático. A diferencia de los pacientes con parálisis periódica, la miotonía puede estar ausente en el EMG en el CMS relacionado con SCN4A.

Función pulmonar, polisomnografía

Las investigaciones esenciales para evaluar las funciones respiratorias e identificar a los pacientes con hipoventilación nocturna incluyen pruebas de función pulmonar, análisis de gases en sangre arterial y polisomnografía. La polisomnografía es importante para detectar los trastornos del sueño debidos a la apnea/hipopnea nocturna que se ha notificado recientemente en el CMS relacionado con el COLQ y el RAPSN. Los síntomas indicativos de hipoventilación nocturna incluyen cefalea diurna, sueño inquieto, problemas de concentración, ronquidos, infecciones respiratorias recurrentes o pérdida de peso . La aplicabilidad de las pruebas de función pulmonar se limita a los pacientes que cooperan. Los pacientes que no cooperan sólo pueden ser investigados mediante análisis de gases en sangre y polisomnografía.

Test de Tensilon

Aunque la prueba con edrofonio se propone con frecuencia, apenas hay informes sobre los detalles en pacientes con CMS. En general, la prueba debe realizarse sólo en una unidad de cuidados intermedios (UCI) . Inicialmente, deben aplicarse 2 mg, seguidos de otros 2-5 mg en pacientes > 30 kg . La dosis puede ser menor en neonatos y lactantes. El efecto más fuerte se logrará después de 30s. Antes de la prueba, es importante definir un punto final, como la ptosis, la oftalmoparesia o la debilidad de los músculos de las extremidades. Como alternativa al edrofonio, la piridostigmina puede aplicarse por vía oral. Algunos pacientes con mutaciones CHRNE pueden mostrar una respuesta sorprendente a la prueba de la bolsa de hielo.

Biopsia muscular

La biopsia muscular es normal en la mayoría de los casos. Sin embargo, en los trastornos de glicosilación debidos a mutaciones en el gen GFPT1 se pueden encontrar agregados tubulares con sinaptopatía y pérdida dramática de pliegues funcionales postsinápticos y evidencia de procesos de denervación/reinervación que afectan a los tres componentes principales de la NMJ . En pacientes portadores de mutaciones en MUSK, se ha informado de un aumento de la variabilidad del tamaño de las fibras . Los pacientes con CMS relacionados con COLQ o GMPPB pueden mostrar características distróficas en la biopsia muscular. Los pacientes con CMS relacionados con COLQ- y ALG2 pueden mostrar un predominio de las fibras de tipo I.

Pruebas genéticas

Las investigaciones más importantes para diagnosticar la CMS son las pruebas genéticas. Pueden aplicarse diferentes enfoques para las pruebas genéticas, incluidas las pruebas de un solo gen, las pruebas de un panel de genes múltiples o las pruebas genéticas completas (WES, secuenciación del genoma completo (WGS)) . Las pruebas de un solo gen están indicadas si un solo gen es responsable de una gran proporción del fenotipo o si el fenotipo y la ascendencia sugieren que lo más probable es una mutación en un gen concreto. En primer lugar se realiza la secuenciación del gen de interés, seguida de un análisis de deleción/duplicación de genes. Las características fenotípicas particulares (apnea, falta de respuesta a la AchEI, doble respuesta, incremento en la RNS, dismorfismo, deformidades de los pies, neuropatía, epilepsia, contracturas, rasgo AD/AR, o el origen étnico (Magreb, Roma, España/Portugal, Europa Central/Occidental) pueden guiar al clínico a sospechar un subtipo particular de CMS. Por ejemplo, la transmisión de la EA es indicativa de los subtipos SYT1-, SLC5A7-, relacionados con SNAP25 y SCCMS, que suelen presentarse después de la adolescencia con fenotipos leves. Sólo algunos casos raros se presentan en los primeros años de vida y adquieren una discapacidad grave en la primera década. Por el contrario, el FCCMS suele presentarse en la primera infancia con un fenotipo infantil.

Debido a la heterogeneidad fenotípica, sin embargo, están surgiendo paneles multigénicos como herramienta de diagnóstico de primera línea. Si las pruebas seriadas de un solo gen o los paneles multigénicos no logran establecer el diagnóstico, debe considerarse la realización de una EME.

Diagnósticos diferenciales

Los diagnósticos diferenciales que deben excluirse antes de diagnosticar la CMS en adultos incluyen la miastenia gravis, la enfermedad de la neurona motora, incluida la enfermedad de Kennedy, la distrofia muscular de la cintura de las extremidades, la distrofia muscular facio-escapular-humeral, los trastornos mitocondriales y las neuropatías hereditarias (Tabla 4). La miastenia gravis suele aparecer en la edad adulta; sin embargo, cuando los pacientes con miastenia son jóvenes y sero-negativos, la diferenciación de la CMS puede ser un reto. Los diagnósticos diferenciales que deben excluirse antes de diagnosticar la CMS en bebés o niños incluyen la miastenia gravis neonatal transitoria, la atrofia muscular espinal, la distrofia muscular congénita, la distrofia miotónica congénita-1, el trastorno mitocondrial de inicio temprano, la miopatía congénita, las lesiones del tronco cerebral, el síndrome de Moebius y el botulismo (Tabla 4). Los fenotipos clínicos de la CMS comparten un solapamiento significativo en sus presentaciones clínicas con los trastornos mitocondriales, lo que conlleva desafíos a la hora de establecer el diagnóstico correcto.

Terapia

La terapia de la CMS no está estandarizada debido al bajo número de pacientes y, por tanto, a la falta de estudios de tratamiento con suficiente potencia. Además, la heterogeneidad genotípica y fenotípica dificulta el reclutamiento de grupos homogéneos necesarios para los estudios de tratamiento. Debido a la rareza del CMS, los ensayos terapéuticos cumplirán los requisitos de un estudio de tratamiento adecuadamente diseñado sólo cuando se aplique un diseño internacional y multicéntrico. En general, el tratamiento puede clasificarse como sintomático o causal, invasivo o no invasivo, o como establecido o experimental. Dado que no se dispone de ningún tratamiento causal para la CMS, sólo se pueden ofrecer medidas sintomáticas a estos pacientes. Entre las medidas sintomáticas no invasivas, se puede diferenciar el tratamiento farmacológico y el no farmacológico. La desventaja de la mayoría de los informes es que con frecuencia no se informa de las dosis de los agentes aplicados, el tipo de combinaciones y la duración del tratamiento farmacológico, o lo hacen de forma insuficiente. Tampoco hay informes disponibles sobre los efectos secundarios de los diversos agentes aplicados.

Tratamiento sintomático no invasivo

Fármacos

Hay varios fármacos disponibles, que se aplican a los pacientes con CMS, pero dado que algunos de ellos pueden presentar efectos secundarios graves, estos fármacos deben aplicarse con precaución hasta que haya pruebas claras de que un paciente concreto se beneficia de dichos compuestos. Sólo en caso de emergencia en una sospecha de CMS, se pueden probar los fármacos sin confirmación genética previa del diagnóstico.

Los inhibidores de la AchE

AchEI son los fármacos que se administran con más frecuencia a los pacientes con CMS (Tabla 5) pero pueden no ser eficaces en cada uno de ellos (Tabla 5) . Los AchEI pueden incluso deteriorar las manifestaciones clínicas en ciertos subtipos de CMS, como en las CMS relacionadas con COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- o LRP4. En caso de infección, puede recomendarse la aplicación profiláctica de AchEI. La aplicación profiláctica de AchEI junto con antibióticos puede prevenir la aparición de apnea episódica e insuficiencia respiratoria.

4-Diaminopiridina

El fármaco más frecuentemente aplicado como alternativa a AchEI o el más frecuentemente administrado en combinación con AchEI es 3,4-DAP. La 3,4-DAP aumenta la cantidad de acetilcolina liberada en la hendidura sináptica. Además, prolonga el potencial de acción presináptico. El 3,4-DAP no sólo es eficaz en el CMS presináptico, sino también en el postsináptico. La 3,4-DAP puede tener sólo un leve efecto beneficioso en las CMS relacionadas con COLQ o LAMB2 (Tabla 5) . La 3,4-DAP puede ser ineficaz en las CMS relacionadas con CHRNE o MUSK (Tabla 5). El 3,4-DAP puede ser perjudicial en el FCCMS debido a mutaciones de pérdida de función del RA y debe evitarse en estas condiciones.

Salbutamol

El salbutamol es un β2-mimético, que se ha notificado como beneficioso en el CMS relacionado con SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- y GMPPB (Tabla 5) .

Albuterol

El albuterol es un broncodilatador y una alternativa a la efedrina y tiene un papel beneficioso en la CMS relacionada con CHRNE- y MUSK (Tabla 5).

Efedrina

La efedrina es un alcaloide del grupo de las fenil-etil-aminas, procedente de la planta efedra. Se utiliza en medicina como agente simpaticomimético, para el asma, como descongestionante y en oftalmología como complemento de la atropina. La efedrina suele ser bien tolerada. Se ha informado de su eficacia en la CMS relacionada con COLQ, LAMB2, DOK7 y AGRN (Tabla 5). En un paciente con CMS relacionado con COLQ que se manifestaba como parálisis de las cuerdas vocales, hipotonía, ptosis, oftalmoparesia y diplejía facial, la efedrina fue muy eficaz. La efedrina fue ineficaz en el CMS relacionado con MUSK.

Fluoxetina

Los informes sobre el efecto de la fluoxetina en el CMS son contradictorios. Mientras que se ha informado de un efecto beneficioso en las CMS relacionadas con CHRNB1 y CHRNE (Tabla 5), la fluoxetina empeoró las manifestaciones clínicas en las CMS relacionadas con MYO9A y RAPSN. La fluoxetina se ha reportado como beneficiosa para la debilidad muscular en pacientes con SCCMS.

Otros/experimentales

Sólo se dispone de informes individuales sobre el efecto de la acetazolamida, la quinidina y el atracurio. Recientemente, se ha demostrado que la zonisamida es beneficiosa en la CMS experimental, lo que se atribuye a su actividad de redireccionamiento de los nervios.

Tratamiento no farmacológico

El tratamiento no invasivo y no farmacológico se basa en la fisioterapia, la logopedia y la terapia ocupacional. Para garantizar la movilidad, pueden utilizarse ortesis, andadores o sillas de ruedas. En general, los pacientes con CMS deben evitar el ejercicio extenuante o las infecciones, que pueden exacerbar los síntomas de una enfermedad de transmisión. La NIPPV, ya sea durante la noche o durante todo el día, puede favorecer una respiración autónoma insuficiente. En animales, los oligonucleótidos antisentido (AON) han demostrado ser beneficiosos en la CMS relacionada con CHRNA1.

Medidas invasivas

En caso de disfagia, insuficiencia respiratoria o una alteración nutricional, puede ser necesaria la implantación de una PEG. En caso de insuficiencia respiratoria sin posibilidad de VNI, puede estar indicada la intubación y la ventilación mecánica. La escoliosis severa y sintomática puede requerir una corrección quirúrgica de la columna vertebral . Las deformidades de los pies pueden requerir correcciones quirúrgicas.

Embarazo y CMS

Se ha informado que el embarazo exacerba las manifestaciones clínicas del CMS . En un estudio de 17 embarazos de hembras de 8 familias con una CMS resultó que el embarazo deterioraba las manifestaciones clínicas de la CMS . En la mayoría de los casos, las hembras afectadas se recuperaron a la situación anterior dentro de los seis meses postnatales . El resultado de los neonatos nacidos de mujeres con CMS es bueno, excepto en las mujeres con SCCMS. Para garantizar un buen resultado desde el embarazo, es necesaria una estrecha vigilancia neurológica.

Pronóstico y resultado

No se dispone de estudios prospectivos de resultados, pero en varios estudios observacionales, estudios de casos e informes de casos, se ha mencionado el resultado. En un estudio de 79 pacientes con CMS, los portadores de una mutación DOK7 tuvieron el peor resultado. De los 8 pacientes que estaban en silla de ruedas y ventilados, 6 eran portadores de una variante DOK7 . Dado que la presentación clínica es muy variable, también el resultado y el pronóstico pueden variar considerablemente entre los distintos tipos de CMS. El resultado se ve influenciado además por los deterioros agudos debidos a infecciones, fiebre o estrés psicosocial.