Terapias antimicrobianas para infecciones por grampositivos

Terapias antimicrobianas para infecciones por grampositivos

Introducción

Los organismos Gram positivos (incluidas las bacterias de los géneros Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus) se encuentran entre las causas bacterianas más comunes de infección clínica. Esto se debe principalmente a su asociación con un diverso espectro de patologías, que van desde las infecciones leves de la piel y los tejidos blandos (SSTI) hasta la sepsis sistémica y la meningitis que ponen en peligro la vida
. Aunque ya existen varios agentes antimicrobianos para el tratamiento de dichas enfermedades, los problemas emergentes, como la resistencia a los antimicrobianos (AMR) y las innovaciones en la prestación de asistencia sanitaria, han creado la necesidad de antimicrobianos con nuevos espectros de actividad y perfiles farmacocinéticos (PK).

Aunque la atención mundial reciente se ha centrado en el problema de la resistencia a múltiples fármacos (MDR) en las bacterias Gram-negativas con especial detalle, la AMR en las Gram-positivas es también una grave preocupación
. El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) es quizás el ejemplo paradigmático, y tiene una gran importancia mundial como causa de infecciones adquiridas en la comunidad y asociadas a la atención sanitaria,

. El SARM es un patógeno preocupante debido a su resistencia inherente a casi todos los antimicrobianos β-lactámicos (es decir, penicilinas, cefalosporinas y carbapenems), con las excepciones actuales de algunas de las nuevas cefalosporinas que se comentan más adelante en esta revisión. Dada la eficacia comparativa superior de los β-lactámicos de primera línea en la infección estafilocócica, como la flucloxacilina y la cefazolina, esto es particularmente problemático en el contexto de las infecciones graves, para las que el uso de agentes de segunda línea confiere una pérdida probada de supervivencia-beneficio,
,
,

. Del mismo modo, los enterococos resistentes a los glicopéptidos (GRE) se reconocen como patógenos emergentes, especialmente en pacientes inmunodeprimidos u hospitalizados, y se han asociado a brotes en centros sanitarios de todo el mundo,

.

El manejo de la infección clínica también debe considerarse en el marco del cambiante panorama de la prestación de asistencia sanitaria
. Cada vez se están aplicando más enfoques novedosos en todo el mundo para prestar atención a nivel de paciente interno en entornos ambulatorios, incluida la terapia antimicrobiana ambulatoria (OPAT). El tratamiento antimicrobiano ambulatorio ha demostrado su eficacia en numerosas infecciones, incluidas afecciones graves que antes se trataban exclusivamente en entornos hospitalarios,

. La rentabilidad de este enfoque se ha demostrado en diversos sistemas sanitarios,
,

. Además, un servicio de OPAT puede mejorar la autonomía del paciente al facilitar un alta más temprana y, como tal, se asocia con altos niveles de satisfacción del paciente
. Con el fin de ofrecer OPAT, ha aumentado el interés por el desarrollo de antimicrobianos con regímenes de dosificación compatibles con la deambulación. Esto abarca el desarrollo de nuevos agentes con perfiles PK adecuados, junto con estrategias innovadoras para administrar los agentes existentes en el ámbito ambulatorio. El objetivo de este artículo es revisar las pruebas que fundamentan el tratamiento de las infecciones por grampositivos, incluidas las cepas resistentes. También se considera el impacto de los regímenes compatibles con OPAT y las estrategias de administración.

Fuentes y criterios de selección

Se llevó a cabo una revisión bibliográfica centrada en las bases de datos biomédicas en línea (PUBMED, EMBASE y la Biblioteca Cochrane), teniendo en cuenta los artículos publicados en revistas y los resúmenes de conferencias relevantes para cada epígrafe temático. Se consideraron para su inclusión las citas disponibles a través de las fuentes mencionadas el 26 de julio de 2017 o antes.

Glicopéptidos

Los glucopéptidos, vancomicina (VANC) y teicoplanina (TEIC), son antimicrobianos bactericidas con actividad sólo contra bacterias Gram-positivas. Su mecanismo de acción compartido es similar al de los β-lactámicos, salvo que su acción sobre la síntesis de la pared celular se efectúa a través de una interacción con la fracción D-alanil-D-alanina (DADA) de los precursores del peptidoglicano, inhibiendo así la etapa de estabilización de la reticulación en la formación de la pared celular bacteriana
. Todos los glucopéptidos disponibles hasta la fecha tienen una biodisponibilidad oral insignificante y, por tanto, deben administrarse por vía parenteral para el tratamiento de las infecciones sistémicas, normalmente por vía intravenosa. El TEIC, y los nuevos glucopéptidos lipofílicos, tienen un papel emergente en la administración de OPAT; éstos serán el centro de esta sección.

El TEIC es un glucopéptido altamente unido a proteínas con una vida media terminal en la región de 150 horas
. Al igual que ocurre con otros fármacos altamente ligados a las proteínas, es necesario cargarlo para conseguir un rápido estado estable del plasma: normalmente se recomienda una dosis de doce horas durante tres a cinco dosis, seguida de una dosis diaria a partir de entonces
. La dosificación adecuada es fundamental para la eficacia del TEIC, especialmente en infecciones profundas o graves. Las directrices actuales recomiendan ahora dosis de 12mg/kg, ya que se ha demostrado que dosis inferiores son significativamente inferiores a las de los agentes de comparación para las infecciones profundas o complejas, y se asocian con el fracaso
. Debido a este cambio en las recomendaciones de dosificación, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha ordenado que se realicen estudios adicionales de supervisión de la seguridad, y ha colocado el triángulo negro (â-¼) en todos los productos que contienen TEIC comercializados en los países europeos
. En general, el TEIC se tolera bien y presenta menos reacciones renales o relacionadas con la infusión que el VANC, aunque hay que reconocer que esta observación se deriva en gran medida de los primeros datos y de los regímenes de dosificación más bajos. De hecho, los niveles elevados de TEIC pueden estar asociados a la fatiga, y se ha descrito neutropenia reversible con el uso prolongado
. También pueden alcanzarse concentraciones terapéuticas con una dosis de tres veces por semana; se han notificado resultados satisfactorios con este régimen para una serie de infecciones, incluida la osteomielitis por SARM
. El TEIC no es activo para la mayoría de las infecciones causadas por GRE, con la excepción de las que expresan fenotipos susceptibles al TEIC, como vanB y vanC
. Una proporción de estafilococos coagulasa-negativos también son resistentes. Se recomienda encarecidamente una estrecha relación con un médico especialista en enfermedades infecciosas o microbiología para obtener asesoramiento sobre la interpretación de las pruebas de susceptibilidad in vitro.

Los nuevos lipoglicopéptidos, oritavancina (ORI) y dalbavancina (DAL), están actualmente autorizados en Europa sólo para el tratamiento de las SSTI, mientras que telavancina (TELA) tiene una licencia para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital/adquirida en el ventilador (HAP/VAP). En los Estados Unidos (EE.UU.), la licencia de la Food and Drug Administration (FDA) para TELA difiere en que también está autorizada para el tratamiento de las ITS. Todos estos lipoglicopéptidos contienen una cadena lateral lipofílica adicional a la estructura del glicopéptido principal, que se cree que confiere un beneficio adicional sobre el TEIC y el VANC de dos maneras. En primer lugar, esta fracción interactúa estrechamente con los componentes hidrofóbicos de la bicapa de fosfolípidos de la membrana plasmática bacteriana, anclando así la molécula de glicopéptido a la membrana, muy cerca de los objetivos del peptidoglicano
. Se cree que este fenómeno da lugar a una actividad bactericida comparativa superior. En segundo lugar, la naturaleza lipofílica de estos agentes aumenta la penetración celular; junto con los altos niveles de unión a las proteínas plasmáticas, se cree que esto explica las vidas medias biológicas significativamente más largas de estos agentes, particularmente cuando se comparan con el VANC.

ORI está autorizado (Orbactiv®; The Medicines Company, Reino Unido) en Europa y EE.UU. para las IES bacterianas agudas en pacientes adultos a partir de los ensayos controlados aleatorios a doble ciego (ECA) SOLO I y II, que sugieren la no inferioridad de una dosis única (infusión intravenosa de 1,2 g) de ORI frente a un ciclo de siete a diez días de VANC dos veces al día para el tratamiento de las IES,

. Aunque se ha planteado la preocupación por la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios graves en pacientes susceptibles debido a la importante exposición sistémica tras una dosis única, estos datos sugieren que el ORI es bien tolerado para esta indicación, con un perfil de efectos adversos prácticamente indistinguible del VANC,

. La pauta de dosificación única no tiene precedentes en el tratamiento de infecciones graves y puede ser muy beneficiosa para los pacientes en los que el cumplimiento o la inserción de cánulas intravenosas permanentes pueden ser menos adecuados
. El ORI también es único en su clase por su actividad contra las GRE que expresan los fenotipos vanA y vanB, y por tanto puede ser una opción emergente para el tratamiento de las infecciones complejas asociadas a las GRE, incluida la endocarditis
. La DAL está autorizada (Xydalba®, Correvio UK Ltd) para su administración en una única dosis intravenosa de 1,5 g, o en dos dosis (1 g y 500 mg) administradas los dÃas uno y ocho
; ambos regÃmenes parecen tener una eficacia equivalente para esta indicación
. Los datos de los ECAs doblemente ciegos DISCOVER 1 y 2 sugieren que DAL no fue inferior a un mínimo de tres días de VANC IV, bien continuado o seguido de linezolid oral (LZD) para completar 10-14 días de terapia para las IES bacterianas agudas. La eficacia se mantuvo en pacientes con SARM,

. DAL es inactivo para vanA GRE, pero conserva la actividad en los fenotipos vanB y vanC (resistencia de bajo nivel a VANC)
. Es probable que las indicaciones de DAL sean similares a las de ORI en un futuro próximo, dados sus perfiles PK similares y sus indicaciones de licencia. TELA está autorizado (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) para el tratamiento de la HAP (incluida la VAP) que se sabe (o se sospecha) que está causada por SARM, a una dosis diaria de 10mg/kg
. En los ensayos ATTAIN 1 y 2, TELA (junto con una cobertura adecuada para los gramnegativos, cuando sea necesario) no fue inferior a VANC en pacientes con PAH/VAP
. Sin embargo, los datos del estudio han suscitado preocupación en relación con la nefrotoxicidad de TELA; los pacientes con insuficiencia renal tuvieron un exceso de mortalidad elevado en el brazo de TELA frente a VANC en un análisis post-hoc no publicado
. Esto se refleja en la autorización europea y estadounidense, que excluye el uso en estos pacientes. Es cuestionable si esto se relaciona con un exceso de toxicidad intrínseca, o si simplemente refleja el considerable conjunto de datos que informan sobre la prescripción más segura de VANC en estos pacientes. Dada la disponibilidad de agentes más baratos y potencialmente más seguros, el papel de TELA para su indicación autorizada sigue sin estar claro. Los datos adicionales de los ECA pueden ser útiles para determinar si este agente tiene un nicho terapéutico que no es satisfecho por otros antimicrobianos.

Daptomicina

El lipopéptido cíclico Daptomicina (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) tiene un amplio espectro de actividad contra las bacterias Gram-positivas, incluyendo GRE y MRSA. Estructuralmente, el DAPT comprende un polipéptido hidrofóbico de 13 miembros con una cadena lateral lipofílica
. Se cree que esta estructura confiere un mecanismo de acción único, aunque no se conoce del todo. Se sugiere que la región lipofílica se inserta en la membrana de la célula bacteriana, oligomerizándose en estructuras tipo poro, a través de las cuales se produce un flujo significativo de iones de potasio
. La despolarización de la membrana provoca la detención inmediata de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, lo que provoca la rápida muerte de la célula bacteriana. El fármaco está muy ligado a las proteínas y tiene una semivida biológica de unas nueve horas en pacientes con una función renal normal, lo que es compatible con una dosis diaria. El DAPT está autorizado en Europa y EE.UU. para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias (a 4 mg/kg una vez al día) y la endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) y/o la bacteriemia secundaria a S. aureus (a 6 mg/kg una vez al día). El tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio está contraindicado, ya que el DAPT se une y es inactivado por el surfactante pulmonar, por lo que su penetración en el parénquima pulmonar es mínima
. Los resultados del estudio abierto inicial en el que se aprobó el DAPT para la indicación de EIR incluían datos insuficientes de pacientes con endocarditis infecciosa del lado izquierdo (es decir, válvula aórtica o mitral) que recibían DAPT, con una tendencia a resultados negativos en este subconjunto
. Sin embargo, los limitados datos sugieren que esto puede estar relacionado con una dosificación insuficiente en la EIL, ya que se han conseguido resultados satisfactorios con dosis más altas, del orden de 10-12mg/kg una vez al día
. Esto es quizá intuitivo, dado que el DAPT presenta una actividad bactericida dependiente de la concentración, pero también está muy ligado a las proteínas, lo que da lugar a niveles más bajos de fármaco libre y activo a dosis más bajas
. Sin embargo, el principal efecto adverso del DAPT es la toxicidad muscular dependiente de la dosis. Se han notificado elevaciones asintomáticas de la creatina quinasa (CK), mialgias y, más raramente, rabdomiólisis, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda la monitorización periódica de la CK, al menos semanalmente, para los pacientes que reciben un TAPD a largo plazo; se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente de cualquier síntoma relacionado con los músculos. Debe evitarse la prescripción conjunta con otros fármacos asociados a la miopatía (incluidas las estatinas). Se ha notificado resistencia al DAPT en cocos grampositivos, pero es relativamente infrecuente en la actualidad. No obstante, se han notificado resistencias durante el tratamiento prolongado de infecciones con una elevada carga microbiana, como los abscesos profundos o la endocarditis infecciosa. Los mecanismos que subyacen a la resistencia al DAPT son actualmente poco conocidos, pero se han postulado mutaciones no relacionadas con la síntesis de precursores de la pared celular en una serie de organismos Gram-positivos, incluidos los estafilococos y los enterococos,

. Aunque se trata de una opción atractiva de una sola vez al día para el tratamiento OPAT de infecciones complejas, los farmacéuticos deben tener cuidado de garantizar que los riesgos de miopatía se equilibren con los riesgos muy reales de fracaso del tratamiento si el DAPT se dosifica de forma insuficiente. El seguimiento cuidadoso de los parámetros clínicos apropiados, junto con la selección cuidadosa de los pacientes, es probablemente crítico para asegurar resultados exitosos en tales casos.

Oxazolidinonas

Las oxazolidinonas (OXAs) son la clase más reciente de antimicrobianos autorizados para uso humano. Las OXAs poseen una actividad bacteriostática de amplio espectro, predominantemente contra bacterias Gram-positivas, incluyendo MRSA y enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). Se cree que los OXAs anulan la síntesis proteica bacteriana al inhibir la formación del «complejo de iniciación», una estructura compuesta por las subunidades 30S y 50S del ácido ribonucleico ribosómico (ARNr), el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN mensajero (ARNm). Los OXAs se unen a la porción 23S de la subunidad 50S del ARNr, inhibiendo así la traducción del ARNm en la etapa más temprana
. Esto contrasta con otros agentes con actividad inhibidora de la síntesis de proteínas (como los macrólidos y la lincosamida clindamicina), que impiden la elongación de la cadena peptídica naciente
. Hasta la fecha se han identificado varios mecanismos principales de resistencia a los OXA, el más común de los cuales es el específico de la clase que implica la mutación G2576T/U de la subunidad 23S del ARNr
. El segundo mecanismo de resistencia implica el gen cfr codificado por el plásmido, una enzima con actividad metiltransferasa del ARNr 23S, que confiere un fenotipo panresistente que incluye el cloranfenicol, la clindamicina y la LZD
. Del mismo modo, se ha observado una panresistencia a OXA mediada por el gen transportador transmisible, optrA, tanto en especímenes humanos como veterinarios en toda China, incluso en animales productores de alimentos
. Dada la propensión a la transferencia de plásmidos entre cepas, cfr y optrA son quizás los mecanismos de resistencia a OXA más preocupantes observados hasta la fecha. No obstante, la resistencia a los OXA sigue siendo relativamente infrecuente tanto en los estafilococos como en los enterococos, y su modo de acción único preserva la actividad en presencia de mutaciones que confieren resistencia a otros inhibidores de la síntesis de proteínas.

LZD fue el primer OXA que obtuvo una licencia europea de producto en el año 2000 para su uso empírico en la neumonía grave y en las ITSS complicadas, cuando los agentes alternativos no son adecuados. No obstante, existe una experiencia considerable que respalda el uso de LZD en infecciones óseas y articulares, endocarditis y bacteriemias, a pesar de algunas preocupaciones sobre el uso de un agente bacteriostático en estos entornos,

. De hecho, en el caso de las infecciones asociadas a GRE, la LZD suele ser el tratamiento de primera línea, independientemente de la localización o la gravedad de la infección. A diferencia de la licencia europea, esta indicación se ha reflejado en el etiquetado de la FDA desde el principio
. Del mismo modo, el etiquetado de la FDA también reconoce el valor de la LZD para el tratamiento de las infecciones causadas por el Streptococcus pneumoniae MDR (neumococo) y el Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B). Más recientemente, las autoridades reguladoras europeas y estadounidenses aprobaron el tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, Reino Unido; TZD), un OXA de segunda generación, para el tratamiento de las infecciones agudas de la piel y las estructuras cutáneas (SSSI) en pacientes adultos. Los datos de ESTABLISH-1 y ESTABLISH-2, ambos ECAs doble ciego de fase III que demostraron la no inferioridad de TZD frente a LZD para el tratamiento de las SSSIs, sustentaron las decisiones de autorización,

. Es importante destacar que la metodología de los ensayos mencionados determinó que un ciclo de seis días de TZD una vez al día era equivalente a un ciclo de diez días de LZD dos veces al día para esta indicación, lo que probablemente refleja una vida media biológica de aproximadamente el doble de la de LZD
. Al igual que la LZD, la TZD está disponible en formulaciones intravenosas y orales, y tiene una biodisponibilidad enteral casi total. La TZD también puede ser eficaz contra los organismos resistentes a la LZD, incluidos los que albergan el gen cfr
. En conjunto, la TZD puede utilizarse para el tratamiento ambulatorio de corta duración de los SSSI, sobre todo en pacientes en los que el cumplimiento terapéutico o el uso de la terapia intravenosa pueden ser problemáticos. Sin embargo, las implicaciones económicas de la TZD son considerables, sobre todo porque la LZD ya está disponible como preparado genérico en muchas partes del mundo, incluido el Reino Unido. En consecuencia, la LZD se utiliza ahora ampliamente en los entornos OPAT del Reino Unido para el tratamiento ambulatorio de las infecciones, incluidas las ITS, en las que normalmente estaría indicada la terapia IV. Se necesitan más datos para responder a la cuestión de la superioridad en esta clase de antimicrobianos, y es probable que el uso de TZD sólo sea válido en función de cada condición individual.

Debido a su efecto inhibidor de la síntesis de proteínas, los OXA son especialmente útiles para atenuar las infecciones y los fenómenos parainfecciosos causados por exotoxinas polipeptídicas. La leucocidina de Panton-Valentine (LZD) es una exotoxina muy virulenta producida por algunas cepas de S. aureus sensible a la meticilina (MSSA) y SARM que se asocia a las ITS graves, la neumonía necrosante y la sepsis sistémica fulminante,

. La LZD se encuentra entre los tratamientos de elección en las infecciones graves por SARM positivas a la PVL, normalmente en combinación con otro agente eficaz (es decir, un glucopéptido y/o rifampicina), ya que la resistencia a la clindamicina, tanto manifiesta como inducible, es relativamente frecuente en esta situación
. Del mismo modo, las LZD pueden desempeñar un papel importante en el tratamiento de las infecciones causadas por cepas toxigénicas de Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A; GAS), responsables de la escarlatina, la fascitis necrotizante y la sepsis sistémica
.

A pesar de las claras ventajas que ofrecen sobre otros agentes, el perfil de efectos secundarios de los OXA puede ser problemático. Los más graves son la mielosupresión y la toxicidad neurológica, que incluye neuropatías ópticas y periféricas graves y a veces irreversibles en hasta un 0,1% de los pacientes,

. La hipótesis es que estos efectos adversos están relacionados con un efecto inhibidor de la síntesis proteica mitocondrial, de forma muy similar a ciertos análogos de los nucleósidos, como la zidovudina (AZT) y la estavudina (d4T), utilizados en el tratamiento de la infección por VIH
. El impacto de los OXAs sobre la médula ósea y la función nerviosa parece ser acumulativo, aunque se han observado efectos secundarios graves tras una exposición mínima. Por lo tanto, se desaconseja encarecidamente el uso prolongado de LZD durante más de cuatro semanas sin la supervisión de un especialista
. La mayoría de las directrices internacionales exigen un control semanal del recuento sanguíneo completo para todos los pacientes que reciben LZD, así como un cuidadoso asesoramiento al paciente sobre los síntomas y signos de disfunción neurológica. Los datos de los ensayos sugieren que las TZD pueden ofrecer un perfil de efectos adversos más favorable que las LZD, pero dada la restricción de seis días de tratamiento, no está clara la validez de estos resultados en el contexto de un tratamiento a largo plazo,

. La otra cuestión que preocupa es la interacción entre los OXAs, ciertos alimentos y medicamentos. Tanto las LZD como las TZD poseen actividad inhibidora reversible de la monoaminooxidasa (rMAOI), por lo que generalmente están contraindicadas para su uso concomitante con agentes simpaticomiméticos o serotoninérgicos debido al riesgo de crisis hipertensiva o de síndrome serotoninérgico (5-hidroxitriptamina), respectivamente
. Del mismo modo, es mejor evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas con alto contenido en tiramina (incluidos los quesos curados, los embutidos, los productos de soja y las cervezas artesanales) durante el tratamiento para reducir el riesgo de hipertensión
. Es probable que los farmacéuticos desempeñen un papel clave en el proceso de asesoramiento, para garantizar que los pacientes que reciben estos medicamentos sean plenamente conscientes de estas importantes interacciones.

Nuevas cefalosporinas

La ceftarolina (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) y el ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) son cefalosporinas de quinta generación, ambas con un espectro de actividad bactericida único entre los β-lactámicos. La CTA y la CBA se unen con gran afinidad a las proteínas de unión a la penicilina (PBP) 2A, 2X y 5, las transpeptidasas que confieren resistencia a los β-lactámicos en el SARM, los neumococos resistentes a la penicilina y el Enterococcus faecium, respectivamente,
,

. La ATC está autorizada en Europa y en los Estados Unidos para el tratamiento de las ITS complicadas y la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en adultos. Los datos de los ECAs doblemente ciegos CANVAS 1 y 2 sugirieron la no inferioridad de CTA frente a VANC (más aztreonam) para el tratamiento de las IES complicadas en un análisis modificado por intención de tratar (mITT),

. Se demostró la concordancia de la eficacia entre el mITT y las poblaciones clínicamente evaluables; un hallazgo tranquilizador. De hecho, esto ocurrió a pesar de la presencia de SARM en alrededor de un tercio de los cultivos de los pacientes. Sin embargo, dada la eficacia relativamente escasa del brazo de comparación (es decir, VANC) para el tratamiento de la infección estafilocócica complicada, estos resultados quizá no sean sorprendentes. No obstante, la ATC puede desempeñar un papel en el tratamiento de las infecciones estafilocócicas positivas al SARM para las que el VANC y otros agentes son inadecuados o ineficaces. Para la indicación de la NAC, FOCUS 1 y 2, ambos ECAs a doble ciego y controlados con placebo, determinaron que la ATC no era inferior a la ceftriaxona IV (CRO) 1g una vez al día para el tratamiento de la NAC en ausencia de patógenos atípicos,

. Además, en el análisis bruto de la población de mITTE, la tasa de curación de los casos positivos para neumococos fue notablemente superior en el brazo de CTA (88,9% frente a 66,7%). Aunque las cifras son pequeñas e impiden sacar conclusiones firmes, esto se debe posiblemente a la eficacia superior de la ATC para las cepas resistentes a la penicilina. Sin embargo, la inferencia de cualquier beneficio global puede ser difícil de generalizar a zonas con tasas más bajas de resistencia neumocócica, como el Reino Unido, y puede no justificar el coste adicional frente a los tratamientos estándar de primera línea. Además, cabe destacar que ambos estudios utilizaron una dosis relativamente baja de CRO en el brazo de comparación (1g una vez al día). Los neumococos con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de penicilina elevadas pueden tratarse con éxito mediante una mayor exposición a los β-lactámicos y, por lo tanto, no está claro si la ATC conferiría un beneficio similar en comparación con dosis mayores de CRO en dichos pacientes, lo que podría ser acorde con la práctica clínica habitual
. A pesar de estas reservas, la ATC puede ser un agente de rescate útil para las infecciones más difíciles de tratar, con datos iniciales que sugieren un posible beneficio adyuvante en la bacteriemia por SARM recalcitrante y en las infecciones enterocócicas MDR,

.

La ATC tiene una licencia paneuropea para el tratamiento empírico de la NAC y la PAH, excluyendo la PAV
. La autorización fue respaldada por los datos de dos ECAs a doble ciego y controlados con placebo, que sugirieron la no inferioridad de CBA frente a CRO±LZD (para NAC) y ceftazidima (CFZ) ± LZD (para HAP) entre la población clínicamente evaluable y mITTE,

. En el estudio de la NAC, las tasas de SARM y neumococos MDR fueron bajas, lo que indica que la LZD adyuvante opcional en el brazo de comparación fue redundante en la mayoría de los casos. Por lo tanto, cuando la epidemiología local es tal que el SARM o los neumococos resistentes a la penicilina son causas infrecuentes de NAC, la ACB no es inferior a la CRO, pero cuando las tasas son más altas, queda por ver si la ACB ofrece un beneficio de curación clínica sobre la CRO. Esto contrasta directamente con el estudio HAP, en el que el SARM estaba presente en alrededor del 10% de la población del estudio. En estos pacientes, la ACB confirió un beneficio adicional sobre el brazo de comparación en términos de mejora clínica subjetiva al cuarto día de tratamiento (94,7% frente al 52,6%; diferencia: 42,1%; IC del 95%: 17,5-66,7). Es posible que esta observación esté relacionada con las propiedades bactericidas del CBA sobre el SARM -un patógeno de alta virulencia- en comparación con el bacteriostático LZD
. Sin embargo, en la visita de prueba de curación (TOC), no hubo diferencias en la tasa de curación en los pacientes infectados por SARM. Por lo tanto, la relevancia clínica del hallazgo destacado no está clara. Por lo tanto, la ACB puede ser beneficiosa para los pacientes con neumonía asociada a SARM; la combinación con LZD podría ser una opción de rescate viable para los pacientes con infección grave asociada a PVL-MRSA. Es importante señalar que las licencias europea y estadounidense de CBA excluyen explícitamente su uso para la indicación de VAP. Esto se relaciona con la observación del análisis de subgrupos del ensayo antes mencionado, en el que la ACB no cumplió el criterio de valoración de la eficacia primaria para esta indicación (37,7% frente a 55,9%; diferencia: -18,2%; IC del 95%: 36,4;0). Las razones de esto no están claras, pero pueden estar relacionadas con la falta de actividad antipseudomónica de la CBA, ya que se aislaron Pseudomonas en las secreciones respiratorias en alrededor de una quinta parte de los casos de NAV.

Los perfiles de efectos secundarios de la CTA y la CBA son relativamente suaves, un fenómeno de clase, y generalmente son bien tolerados por los pacientes. Sin embargo, los farmacéuticos clínicos y los prescriptores deben ser conscientes de la asociación entre las cefalosporinas y la infección por Clostridium difficile, que se aplica tanto a la CBA y la CTA como a otros medicamentos de la clase.

Bombas elastoméricas: uso de flucloxacilina en pacientes ambulatorios

La flucloxacilina es un derivado de la penicilina de segunda generación de espectro estrecho con una eficacia comparativa superior para el tratamiento de infecciones causadas por MSSA y estreptococos sensibles a la penicilina frente a la mayoría de los demás antimicrobianos,

. En sujetos con una tasa de filtración glomerular (TFG) normal, la vida media biológica de la flucloxacilina es del orden de 1,6 horas, lo que hace necesario un régimen de dosificación de seis horas (mediante infusión intravenosa intermitente) para asegurar una exposición sistémica suficiente
. La administración de β-lactámicos, incluida la flucloxacilina, por infusión IV continua está reconocida desde hace unos 20 años. Inicialmente, se pretendía aprovechar la relación establecida entre la exposición sistémica del área bajo la curva (AUC) y la actividad bactericida de los antimicrobianos β-lactámicos,

. Más recientemente, se han utilizado bombas de infusión elastoméricas para facilitar la administración OPAT de antimicrobianos, incluida la flucloxacilina. Estos dispositivos portátiles los lleva el paciente, normalmente en una bolsa alrededor de la cintura, y están diseñados para administrar la infusión de forma automática tras su conexión a una cánula intravenosa adecuada. Los datos publicados sobre los resultados de este método parecen ser muy favorables
. Sin embargo, no hay datos de ECA que comparen las infusiones intravenosas de flucloxacilina con tratamientos más establecidos, incluida la CRO intravenosa. En principio, cualquier antimicrobiano puede administrarse de esta manera, siempre que existan datos sólidos de seguridad y estabilidad para el agente en cuestión. Sin embargo, está claro que la base de pruebas actual para la estabilidad de los antimicrobianos en dispositivos portátiles no cumple las directrices nacionales prescritas; al menos en el Reino Unido
. Por lo tanto, es probable que la base de conocimientos única y el conjunto de habilidades de los farmacéuticos clínicos -incluyendo la experiencia en la entrega y adquisición seguras de medicamentos- sigan siendo fundamentales para la estructura de gobierno de un servicio OPAT de alta calidad en el futuro.

Escaneo del horizonte en la terapia antimicrobiana de los grampositivos: de los nuevos compuestos a los fármacos del renacimiento

El creciente problema de la AMR global ha llevado a un mayor interés en el uso y desarrollo de antimicrobianos con nuevas propiedades de resistencia. La solitromicina (SOL) es un nuevo antimicrobiano de la clase de los fluorocetólidos; un derivado de los macrólidos existentes, incluida la eritromicina
. Al igual que sus homólogos estructurales, SOL posee actividad bacteriostática por inhibición de la subunidad ribosomal 50S
. Esto le confiere un espectro de actividad relativamente amplio contra muchas bacterias Gram-positivas (incluyendo MSSA y neumococo)
. La resistencia parece ser infrecuente, con una actividad preservada contra las cepas de neumococo MDR, incluidas las que presentan un alto nivel de resistencia a los macrólidos
. De hecho, los datos de dos ECA a doble ciego confirmaron la no inferioridad de SOL oral e intravenoso (frente a moxifloxacino) en el tratamiento de la NAC, incluso en los casos causados por neumococos resistentes a los macrólidos,

. Sin embargo, SOL tiene una gran similitud estructural con la telitromicina, un cetólido retirado en 2007 por la FDA a raíz de importantes problemas de seguridad hepática y neurológica,

. Han surgido preocupaciones similares con SOL, y la FDA se ha negado recientemente a aprobar el fármaco a la espera de más datos, un resultado que probablemente impida el uso generalizado de este agente en un futuro previsible
.

Se están desarrollando varias fluoroquinolonas (FQ) de nueva generación, con una actividad clave contra los organismos Gram-positivos. Las FQ poseen una potente actividad bactericida a través de sus interacciones con la ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV, ambas esenciales para la replicación del ADN
. La delafloxacina tiene una cobertura de amplio espectro contra importantes patógenos Gram-positivos, incluidos el SARM y el GRE. Los datos de los estudios de fase II sugieren que la delafloxacina es segura y eficaz en el tratamiento de las SSTI, en comparación con el VANC, la tigeciclina (TIGE) y la LZD,

. Los datos experimentales también sugieren un papel potencial para las infecciones del tracto respiratorio inferior (ITR),

. Del mismo modo, la nemonoxacina y la zabofloxacina son FQs relacionados con datos que apoyan su uso en las exacerbaciones infecciosas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la NAC,

. La ozenoxacina tópica posee una potente actividad in vitro contra el SARM y el MSSA, incluidas las cepas resistentes a la ciprofloxacina, y parece ser eficaz para el tratamiento empírico de infecciones cutáneas superficiales, como el impétigo o el eczema infectado
. Por lo tanto, la ozenoxacina también puede desempeñar un papel en el futuro en los protocolos de descolonización del SARM, cuando la resistencia o la alergia impidan el uso de la mupirocina (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) o de la crema nasal de clorhexidina/neomicina (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals). Sin embargo, el desarrollo de nuevos FQs debe tomarse en el contexto de las preocupaciones sobre la toxicidad. Dado el perfil de efectos secundarios potencialmente graves de los actuales FQ (como la rotura de tendones, la disritmia cardíaca y el desprendimiento de retina), es probable que los nuevos agentes de esta clase sean objeto de un intenso escrutinio antes y después de la concesión de licencias. Serán necesarios más datos para satisfacer los requisitos de las autoridades reguladoras estadounidenses y europeas, pero estos agentes pueden tener un papel que desempeñar en el tratamiento de las infecciones MDR, donde los agentes existentes no son adecuados.

En consonancia con el concepto de ciclo y mezcla de antimicrobianos, los farmacéuticos clínicos deben ser conscientes del valor que pueden tener los antimicrobianos más antiguos en el tratamiento de las infecciones MDR y como componentes de los regímenes compatibles con OPAT: estos se discuten en esta sección. Además, es probable que aumente el uso de antimicrobianos orales de alta biodisponibilidad, dados los datos preliminares de OVIVA, un ECA multicéntrico que compara la eficacia de los antimicrobianos orales frente a los intravenosos en adultos con infecciones óseas, articulares u ortopédicas asociadas a metales
. Los primeros datos de este estudio indican la no inferioridad de los agentes orales en este contexto. Sin embargo, es muy importante reconocer la heterogeneidad de la población del estudio OVIVA, que incorpora un espectro diverso de características demográficas, de tipo de infección y microbiológicas. Por lo tanto, el análisis de subgrupos será crucial para comprender el manejo óptimo a nivel de paciente individual, y no se pueden sacar conclusiones firmes por el momento. Es particularmente importante señalar que las pruebas de susceptibilidad son esenciales para guiar la terapia oral en este entorno. Los estafilococos, en particular, tienen una susceptibilidad variable a los agentes orales con altos niveles de heterogeneidad entre los aislados
. La clindamicina, la doxiciclina y el trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) tienen una buena eficacia contra las cepas sensibles de estafilococos, incluidos los SARM y los estafilococos coagulasa-negativos. Estos agentes son altamente biodisponibles por vía oral y, con un uso prolongado, penetran bien en los tejidos cutáneos y musculoesqueléticos (MSK)
. Del mismo modo, el ácido fusídico oral (fusidato de sodio) y la rifampicina pueden ser útiles para el tratamiento complementario de las infecciones estafilocócicas profundas del MSK, incluido el SARM. Ninguno de los dos agentes debe utilizarse nunca como monoterapia; la resistencia se produce fácilmente, incluso en el tratamiento,

. La rifampicina también puede ser útil para prevenir la formación de biopelículas en pacientes con prótesis infectadas, o para prevenir la colonización en pacientes bacteriémicos con dispositivos permanentes (por ejemplo, marcapasos cardíacos permanentes o válvulas cardíacas protésicas),

. Es esencial el control regular de las pruebas de función hepática, ya que la hepatitis inducida por el fármaco es relativamente frecuente y puede poner en peligro la vida. La fosfomicina (FOS), un agente sintetizado por primera vez en 1969, estaba disponible anteriormente en el Reino Unido sólo como una preparación oral no autorizada para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas
. En la era de la creciente AMR, el FOS IV ha recibido recientemente una licencia europea para el tratamiento de una amplia gama de infecciones profundas, como la bacteriemia, la osteomielitis y la meningitis. De hecho, están apareciendo datos sobre su uso con éxito en una amplia gama de infecciones graves,

. Los FOS inhiben la enzima bacteriana UDP-N -acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa (MurA), que participa en la síntesis de los componentes de la pared celular del peptidoglicano tanto en los organismos Gram positivos como en los Gram negativos
. En consecuencia, los FOS poseen una actividad bactericida de amplio espectro, incluida cierta actividad contra Pseudomonas aeruginosa. Este modo de acción único convierte a los FOS en una opción potencial para el tratamiento de las infecciones causadas por organismos Gram-positivos MDR, incluidos el SARM y el ERV. En general, se considera que los FOS poseen una baja barrera para el desarrollo de resistencia, con cepas mutantes que se desarrollan fácilmente in vitro

; en menor medida, esto puede ocurrir in vivo incluso durante la dosificación terapéutica,

. Esto puede evitarse en cierta medida utilizando FOS en combinación con otros agentes, como DAPT
. Dada su alta predisposición a la resistencia y su actividad única contra organismos altamente resistentes, los FOS deben reservarse como fármaco de último recurso cuando otros agentes estén contraindicados debido a la resistencia o a la alergia. Aunque el preparado oral (fosfomicina trometamol) también está ahora autorizado en la UE, su eficacia no está demostrada fuera de la indicación de la ITU no complicada, por lo que no debe utilizarse en infecciones complejas ni como agente oral de reducción de la dosis tras el tratamiento intravenoso. El TIGE, un análogo semisintético de la tetraciclina, posee actividad contra el SARM y el ERV, y actualmente cuenta con una licencia de la UE para el tratamiento de las ITS complicadas y las infecciones intraabdominales. El TIGE es bacteriostático y, por lo tanto, es menos adecuado para el tratamiento de la bacteriemia cuando se desea una rápida eliminación de las bacterias. Normalmente se administra como una dosis de carga de 100 mg por vía intravenosa, seguida de 50 mg dos veces al día, la TIGE puede ser una opción de tratamiento útil para el tratamiento OPAT de pacientes con organismos causados por organismos MDR, o cuando la alergia a los β-lactámicos impide el uso de agentes de primera línea. Los datos emergentes sugieren que un régimen de una vez al día (a la dosis de 100 mg) parece ser factible y bien tolerado, y puede ser ventajoso para la administración de OPAT
.

El paradigma de la práctica de la infección clínica, del que el tratamiento de las infecciones causadas por organismos Gram-positivos no es más que un componente, es susceptible de cambiar en la era del uso creciente de OPAT, junto con el importante problema de la AMR. Es probable que los farmacéuticos desempeñen un papel importante en el uso y la administración seguros y eficaces de la terapéutica antiinfecciosa mediante un enfoque de equipo multidisciplinar. En conjunto, será fundamental que los farmacéuticos clínicos mantengan e impulsen una conciencia de los principios de la administración antimicrobiana y la importancia de involucrar al equipo de especialistas en infecciones en el cuidado de pacientes complejos.