Todas las razones para suspender el litio
El litio es el tratamiento de referencia para el trastorno bipolar, que trata la manía y la depresión agudas, previene la recurrencia de los episodios y reduce el riesgo de suicidio (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Debido a su carga de efectos secundarios, a su estrecha ventana terapéutica y a una farmacopea cada vez mayor, hay situaciones clínicas en las que el litio deja de ser un tratamiento de primera línea y/o cuando la toxicidad hace necesaria la interrupción del fármaco (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
El litio tiene un efecto agudo (diabetes insípida nefrogénica) y crónico (fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis segmentaria y/o cambios tubulointersticiales asociados a la insuficiencia renal) sobre el riñón (Baig y cols. ; Bassilios y cols. ; Grunfeld y Rossier ). El litio interfiere con el metabolismo tiroideo y aumenta la incidencia de hipotiroidismo manifiesto y subclínico y puede causar hiperparatiroidismo con una alta incidencia de enfermedad multiglandular (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). La toxicidad renal, tiroidea y paratiroidea relacionada con el tratamiento a largo plazo suele contribuir a la interrupción del fármaco (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Presentamos un caso de trastorno bipolar que responde al litio y la relación riesgo/beneficio de la estabilidad del estado de ánimo en curso frente a la toxicidad de los órganos finales.
La Sra. D es una mujer de 60 años con trastorno bipolar I. Su curso temprano de la enfermedad se caracterizó por dos hospitalizaciones en 1982 por depresión mayor. Su única hospitalización por manía eufórica fue en 1983, momento en el que se inició el litio. Después de lograr la estabilidad del estado de ánimo, se suspendió la medicación, con la reaparición de la depresión mayor varios meses después. Al reiniciar el litio, notó una mejora del estado de ánimo, y mantuvo el litio 1.200 mg durante otros 3 años (de 1985 a 1988) antes de suspender el fármaco. Para una depresión posparto de 1996 que no respondía al divalproex sódico, volvió a tomar litio y volvió a conseguir la estabilidad del estado de ánimo (1997 a 2001). No había antecedentes familiares de trastorno bipolar ni uso previo de litio.
En agosto de 2001, se le diagnosticó un mixofibrosarcoma retroperitoneal con afectación renal y se le practicó una nefrectomía derecha. Se ajustó su dosis de litio para mantener los niveles de 0,6 a 0,8 mmol/L. Sin embargo, su creatinina sérica comenzó a aumentar lentamente, con un pico de 1,5 mg/dL 10 años después, en 2011. El estudio diagnóstico incluyó un aclaramiento de creatinina (42 mL/min) y una tomografía computarizada que identificó pequeños quistes. Se diagnosticó insuficiencia renal crónica en estadio 3 y nefritis intersticial crónica de su riñón solitario izquierdo y, tras casi 15 años de tratamiento no continuado con litio (tres periodos de prueba), se suspendió el fármaco.
Al cabo de 1 semana de iniciar la carbamazepina, desarrolló una erupción vaginal y perineal grave. Se suspendió el fármaco y se cambió el tratamiento a risperidona 1 mg de mantenimiento. Tras 5 meses de tratamiento, aparecieron síntomas de depresión mayor. Se tituló a una dosis de quetiapina de 100 mg, pero se quejó de sedación excesiva y empeoramiento de la depresión. En 2011, se reintrodujo el litio, que se mantiene en la actualidad, con una dosis de 300 a 450 mg manteniendo los niveles entre 0,4 y 0,6 mmol/L. Se consideró la posibilidad de probar la lamotrigina, pero se negó debido a la reacción adversa previa de otros anticonvulsivos y a su insistencia en volver al litio, que le resultó útil.
Con el tiempo, su tasa de creatinina/filtración glomerular estimada ha progresado de 1,5/36 en 2009 a 1,8/29 en 2014. Desde 2011, su hormona estimulante de la tiroides ha fluctuado entre el hipotiroidismo subclínico (hormona estimulante de la tiroides 6,8 mIU/L) y el estado de hipertiroidismo subclínico transitorio (0,01) postparatiroidectomía; nunca ha estado en reemplazo de levotiroxina a largo plazo. En 2012, fue hospitalizada por un dolor abdominal repentino secundario a un vólvulo cecal que se resolvió mediante ileocecectomía. Durante la hospitalización, desarrolló una hipernatremia asintomática probablemente secundaria a una diabetes insípida nefrogénica relacionada con el tratamiento con litio. En 2013, se identificó una hipercalcemia leve con pruebas adicionales que revelaron un hiperparatiroidismo primario; se suspendió el suplemento de calcio y se realizó una paratiroidectomía parcial. Los niveles de calcio posteriores se han mantenido ligeramente elevados, sin evidencia de urolitiasis metabólica o quirúrgicamente activa.
Discusión
Queda un grupo de pacientes tratados con litio que han mantenido décadas de estabilidad del estado de ánimo y que, cuando se suspende el fármaco por toxicidad de efectos secundarios, desarrollan una desestabilización significativa del estado de ánimo. El riesgo/beneficio de la toxicidad del órgano final/estabilidad del estado de ánimo debe ser evaluado en cada caso individual. Hasta el 40% de los pacientes que recibieron litio a largo plazo experimentaron diabetes insípida nefrogénica; aunque el riesgo de insuficiencia renal terminal es mayor que en los controles sanos, el riesgo absoluto es bajo, aproximadamente el 0,5% (Baig et al. ; McKnight et al. ). El beneficio de suspender el litio una vez que el riñón empieza a fallar es una decisión controvertida. No existen directrices claras sobre cuándo y cómo suspender la prescripción. Aunque no en este caso, el efecto renal beneficioso de suspender el litio se observa principalmente en pacientes con enfermedad renal crónica moderada (aclaramiento de creatinina >40 mL/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Además, una investigación reciente de un registro renal sueco sugiere que unos principios de tratamiento más modernos para el mantenimiento del litio (es decir, niveles séricos de 0,5 a 0,8 mmol/L frente a 0,8 a 1,2 mmol/L, y un control regular y frecuente de la función renal) pueden haber reducido este evento renal asociado al litio (Aiff et al. ). La tasa de hipotiroidismo e hiperparatiroidismo primario se multiplica por seis y por diez, respectivamente, en relación con el tratamiento con litio (McKnight et al. ). No existen recomendaciones claras sobre el umbral para iniciar la administración de suplementos tiroideos en pacientes tratados con litio con hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, se reconoce cada vez más que los cambios sutiles en la hormona estimulante de la tiroides y la tiroxina libre se asocian a ciclos rápidos y a la recurrencia de la depresión bipolar (Frye et al. ). El litio puede asociarse a hipercalcemia con mayor frecuencia que el hiperparatiroidismo (Lally et al. ) y puede exacerbar el hiperparatiroidismo preexistente, aumentando la tasa de enfermedad multiglandular; la paratiroidectomía subtotal, la escisión intraoperatoria guiada por la determinación de la hormona paratiroidea o el uso de calcimiméticos son las opciones de tratamiento propuestas (Szalat et al. ). En este caso, tras la paratiroidectomía subtotal, los niveles de calcio sérico permanecieron elevados (la hormona paratiroidea normal), lo que no es la respuesta habitual en los casos relacionados con el litio. En la visión final de la toxicidad relacionada con el litio, es importante diferenciar entre los efectos secundarios debidos al uso inadecuado del fármaco (tanto desde el punto de vista de la sobredosis como de la deshidratación) y la evolución de la práctica del seguimiento del tratamiento de mantenimiento con litio (Aiff et al. ). La evaluación clínica para la adecuación de la selección del tratamiento con litio (es decir, los predictores de la respuesta) y un estrecho seguimiento clínico pueden disminuir la relación riesgo/beneficio.
Conclusión
La decisión de la paciente de volver siempre al litio se basó en el reconocimiento de una estabilización del estado de ánimo superior a la de otros tratamientos, el apoyo y la validación de su familia respecto al beneficio del tratamiento con litio y el acceso a un estrecho seguimiento médico. Su respuesta al curso de la enfermedad con litio fue notable por varias razones. En primer lugar, tenía claros predictores de respuesta (es decir, estado de ánimo eufórico, ausencia de abuso de sustancias, no ciclismo rápido) con evidencia de interrupción del fármaco en tres ocasiones con recurrencia del episodio depresivo y, más notablemente, enfermedad que vuelve a responder con la reintroducción del litio. En segundo lugar, la paciente presentaba una mala tolerabilidad (quetiapina), una reacción alérgica adversa (carbamazepina) o no respondía (risperidona, divalproex sódico) a otras opciones de tratamiento. Su tratamiento multidisciplinar, incluyendo los equipos de psiquiatría y nefrología, intentó utilizar otros estabilizadores del estado de ánimo que pudieran ayudarla a estabilizar su estado de ánimo y no deteriorar su salud física, pero todos los demás tratamientos fracasaron por falta de eficacia o mala tolerabilidad. A pesar de su carga de enfermedad médica (estado postnefrectomía, insuficiencia renal en estadio 3, diabetes insípida nefrogénica, estado postresección hiperparatiroidea con hipercalcemia persistente, antecedentes de hipotiroidismo subclínico e hipertiroidismo), el litio siguió siendo su estabilizador del estado de ánimo de mantenimiento. La paciente tenía todas las razones para suspender el litio, pero en su opinión, guiada por sus proveedores médicos, el litio proporcionaba la mejor estabilización del estado de ánimo para el manejo del trastorno bipolar.