Trastornos tiroideos autoinmunes
Resumen
Finalidad de la revisión. Se han publicado estudios en el campo de las enfermedades tiroideas autoinmunes desde enero de 2005. La revisión está organizada en áreas de etiología, características autoinmunes, autoanticuerpos, mecanismo de lesión de las células tiroideas, respuestas de las células B y respuestas de las células T. También revisa el diagnóstico y la relación entre la enfermedad tiroidea autoinmune, la neoplasia y los trastornos renales. Hallazgos recientes. Se han notificado enfermedades tiroideas autoinmunes en personas que viven en diferentes partes del mundo, como América del Norte, Europa, los Balcanes, Asia, Oriente Medio, América del Sur y África, aunque las cifras notificadas no reflejan totalmente el número de personas infectadas por año. Los casos no se reconocen debido a un diagnóstico inexacto y, por tanto, se tratan como otras enfermedades. Sin embargo, los estudios más recientes han demostrado que las enfermedades tiroideas autoinmunes humanas afectan hasta el 5% de la población general y se observan sobre todo en mujeres de entre 30 y 50 años. Resumen. Las enfermedades tiroideas autoinmunes son el resultado de una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. En general, esta revisión ha ampliado nuestra comprensión del mecanismo implicado en la patogénesis de la ETI y la relación entre la enfermedad tiroidea autoinmune, la neoplasia y la enfermedad renal. Ha abierto nuevas líneas de investigación que, en última instancia, redundarán en una mejor práctica clínica.
1. Introducción
Las principales enfermedades de la glándula tiroides humana son el bocio (difuso o nodular), el hipertiroidismo, el hipotiroidismo, la tiroiditis autoinmune y la neoplasia . Los tipos de tiroiditis provocan la inflamación del tejido tiroideo y pueden liberar la hormona preformada del espacio coloide, causando tirotoxicosis, que es transitoria y va seguida de la recuperación o el desarrollo de hipotiroidismo. En la tiroiditis aguda y subaguda, suele haber sensibilidad tiroidea y dolor de cuello. Por otro lado, la tiroiditis silenciosa carece de los síntomas locales .
En Estados Unidos y Canadá, las prevalencias extrapoladas son de 5.873.108 y 650.157, respectivamente. En Austria y Bélgica, las prevalencias son de 163.495 y 206.965, respectivamente. En Bosnia y Macedonia, las prevalencias son de 8.152 y 40.801, respectivamente. En China e India, las prevalencias son de 25.976.952 y 21.301.412, respectivamente, mientras que en Egipto e Irán son de 1.522.348 y 1.350.064, respectivamente. Sudáfrica tiene una prevalencia de 888.969 . La incidencia anual de la tiroiditis de Hashimoto en todo el mundo se estima en 0,3-1,5 casos por cada 1000 personas, mientras que la enfermedad de Graves se estima en unos 5 por cada 10.000 personas .
Los AITDs humanos incluyen ampliamente la enfermedad de Graves (GD) y la tiroiditis de Hashimoto (HT) que son las causas más comunes de disfunciones de la glándula tiroides y bocio no endémico . Estas afecciones surgen debido a complejas interacciones entre factores ambientales y genéticos y se caracterizan por la reactividad a antígenos tiroideos propios que se expresan como enfermedades autoinmunes inflamatorias o antirreceptoras distintivas . Entre los principales genes de susceptibilidad a las AITD que se han identificado y caracterizado se encuentra el locus del gen HLA-DR, así como los genes que no son del CMH, como el CTLA-4, el CD40, el PTPN22, la tiroglobulina y los genes del receptor de la TSH . Los principales desencadenantes ambientales de la AITD incluyen el yodo, los medicamentos, la infección, el tabaquismo, el estrés y la predisposición genética a la AITD, que conducen a nuevos mecanismos putativos por los que las interacciones genético-ambientales pueden conducir al desarrollo de la autoinmunidad tiroidea .
Las primeras características patológicas de la tiroiditis autoinmune se describieron en 1912 cuando los pacientes con bocio presentaban una infiltración difusa de linfocitos, atrofia de las células foliculares, presencia de tirocitos granulados (células oncocíticas o células de Hurtle) y fibrosis en las imágenes histológicas de sus tejidos tiroideos . El trastorno de la tiroiditis de Hashimoto se dirige contra los antígenos tiroideos y es la causa más común de hipotiroidismo . La incidencia es de 0,3 a 1,5 por cada 1000 personas al año, y es de 4 a 10 veces más común en mujeres que en hombres . La tiroiditis de Hashimoto es más frecuente en zonas con un elevado consumo de sal yodada en la dieta, y el tabaquismo aumenta el riesgo . El bocio puede verse en la presentación, pero la atrofia tiroidea es más común. La tiroiditis de Hashimoto se asocia con otras enfermedades endocrinas en el síndrome de insuficiencia autoinmune poliglandular (enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo 1 e hipogonadismo) . El diagnóstico se realiza por las características clínicas, la elevación de la TSH, la disminución de la hormona tiroidea y la presencia de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) .
La enfermedad de Graves, por su parte, implica la unión de autoanticuerpos al receptor de TSH, lo que provoca una estimulación. Es la causa más común de tirotoxicosis . La activación del receptor estimula el crecimiento y la función de los tirocitos. La enfermedad es más común en blancos y asiáticos, y la incidencia es menor en afroamericanos, y la relación mujer-hombre es de 3,5 : 1. Es más común en pacientes con antecedentes familiares de enfermedad tiroidea, especialmente la enfermedad de Graves. Las características de la enfermedad de Graves incluyen hinchazón sobre la espinilla anterior (mixedema pretibial), enfermedad ocular tiroidea (prominencia de los ojos, retraso del párpado, retraso del globo, exoftalmos, edema del párpado, quemosis y debilidad de los músculos extraoculares), y aumento de la pigmentación y vitíligo. La oftalmopatía tiroidea está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes de Graves. El tabaquismo es un factor de riesgo, y las opciones terapéuticas incluyen medidas locales para combatir la inflamación -glucocorticoides, plasmaféresis e inmunosupresores-, así como radiación orbital, cirugía descompresiva y ablación tiroidea .
2. Etiología
La etiología de la AITD es multifactorial. La susceptibilidad a la enfermedad está determinada por una combinación de mecanismos inmunitarios, genética y factores ambientales (yodo, infección y estrés) y constitucionales.
3. Mecanismos inmunitarios
En la patogénesis del hipertiroidismo de Graves pueden intervenir diversos mecanismos inmunitarios. Los principales mecanismos de los que existen algunas pruebas son el mimetismo molecular (cruce de especificidades), la expresión por parte de las células tiroideas de las moléculas (antígenos) HLA (asociados a los leucocitos humanos) y la activación de los transeúntes.
4. Mimetismo molecular
El mimetismo molecular implica la similitud estructural entre algún agente infeccioso u otro exógeno y las proteínas humanas, de manera que los anticuerpos y las células T activadas en respuesta al agente exógeno reaccionan con la proteína humana, en este caso una o más proteínas tiroideas. Como ejemplo, en un análisis de 600 anticuerpos monoclonales criados contra una gran variedad de virus, el 4 por ciento de los anticuerpos monoclonales reaccionaron de forma cruzada con tejidos no infectados.
5. Expresión anormal de las células tiroideas de las moléculas HLA II
Las células epiteliales tiroideas de los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune (incluida la enfermedad de Graves), pero no de los sujetos normales, expresan moléculas MHC de clase II, en particular moléculas HLA-DR . Esta expresión podría ser el resultado directo de infecciones virales o de otro tipo de las células epiteliales de la tiroides, o puede ser inducida por citoquinas como el interferón-gamma producido por las células T que han sido atraídas a la glándula, ya sea por una infección o directamente debido a la presencia de antígenos tiroideos .
La expresión de moléculas de clase II proporciona un mecanismo para la presentación de antígenos tiroideos a y la activación de las células T autoreactivas, con el potencial de persistencia de la enfermedad tiroidea . Varias observaciones experimentales apoyan esta hipótesis: la inducción de moléculas de clase II en las células epiteliales tiroideas por el interferón-gamma puede inducir una tiroiditis autoinmune en ratones susceptibles ; los virus pueden inducir directamente la expresión de moléculas de clase II en las células tiroideas, independientemente de la secreción de citoquinas ; las células epiteliales tiroideas que expresan moléculas de clase II pueden presentar antígenos peptídicos virales a células T clonadas ; los clones de células T específicas del antígeno tiroideo en ratas normales reaccionan específicamente con células tiroideas autólogas clonadas en ausencia de células presentadoras de antígenos más convencionales; y un modelo animal de la enfermedad de Graves inducido por células que expresan la TSHR sólo es eficaz cuando las células también expresan antígenos MHC de clase II. Estos hallazgos apoyan firmemente la opinión de que un insulto, como una infección, puede inducir la expresión de moléculas de clase II en las células tiroideas humanas y que estas células pueden entonces actuar como células presentadoras de antígenos para iniciar una respuesta autoinmune .
La expresión de una molécula coestimuladora de células T, CD40, en las células epiteliales tiroideas indica que las moléculas coestimuladoras están disponibles para esta acción. Además, las células dendríticas intratiroideas y las células B también pueden servir como potentes células presentadoras de antígenos . La descripción del hipertiroidismo en ratones inmunizados con fibroblastos que coexpresan moléculas de clase II y receptores de TSH humanos proporciona una prueba más de que las células no necesitan ser células presentadoras de antígenos «profesionales» para presentar antígenos, siempre que puedan adquirir la capacidad de expresar moléculas de clase II.
6. Activación de espectadores
Para que se produzca la expresión de antígenos de clase II de HLA y la presentación de antígenos, debe haber un insulto local que inicie las respuestas. Como se mencionó anteriormente, esto puede tomar la forma de un insulto directo a la tiroides por una infección viral de las células tiroideas o de las células inmunes. Incluso la llegada de células T activadas dentro de la glándula tiroidea podría iniciar esta serie de eventos en un sujeto susceptible con el repertorio inmunológico apropiado. Las pruebas demuestran que la activación de las células T locales, que pueden no ser específicas de la tiroides, puede ejercer, a través de las citocinas, un marcado efecto de activación sobre las células T residentes específicas de la tiroides. Se han obtenido pruebas de estos efectos secundarios en un modelo animal de insulitis autoinmune inducida por virus y en la tiroiditis autoinmune experimental.
7. Factores precipitantes y predisponentes de la enfermedad de Graves
Se han propuesto varios factores que predisponen o inician el hipertiroidismo de Graves e incluyen la susceptibilidad genética, la infección, el estrés, los esteroides sexuales, el tabaquismo, el embarazo y los fármacos, como se revisa en las secciones siguientes .
8. Susceptibilidad genética
Existen abundantes pruebas epidemiológicas de la susceptibilidad genética al hipertiroidismo de Graves y a la tiroiditis crónica autoinmune . Las enfermedades se agrupan en familias y son más comunes en las mujeres. La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es del 20 al 40 por ciento. La tasa de recurrencia entre hermanos de la enfermedad de Graves supera el 10,0 . Existe una asociación entre la enfermedad tiroidea autoinmune y ciertos alelos de CTLA-4 (proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos). Como ejemplo, en un estudio de 379 pacientes con hipertiroidismo de Graves en el Reino Unido, el 42 por ciento tenía un alelo particular (alelo G) del gen CTLA-4, en comparación con el 32 por ciento de 363 sujetos normales . Existe una asociación con determinados alelos del HLA en el cromosoma 6. Como ejemplo, un estudio de pacientes caucásicos en Norteamérica descubrió que el HLA-DRB1*08 y el DRB3*0202 estaban asociados con la enfermedad y que el DRB1*07 era protector .
9. Infección
Si la infección fuera la causa del hipertiroidismo de Graves, un agente identificable debería estar presente en la mayoría de los pacientes y debería ser posible inducir la enfermedad mediante la transferencia del agente. Las posibles infecciones de la propia glándula tiroidea (tiroiditis subaguda y rubéola congénita) se han asociado a la enfermedad autoinmune tiroidea y podrían iniciar la expresión de la molécula de clase II . La infección por hepatitis C es un precipitador bien reconocido de la enfermedad tiroidea autoinmune cuando se trata con terapia de interferón. Sin embargo, no hay pruebas de que estas u otras infecciones o exposiciones conduzcan directamente a la enfermedad tiroidea autoinmune .
10. Estrés
En comparación con los sujetos normales o los pacientes con bocio nodular tóxico, los pacientes con hipertiroidismo de Graves dan con más frecuencia una historia de algún tipo de estrés psicológico en particular acontecimientos vitales negativos como la pérdida de un cónyuge antes de la aparición de su hipertiroidismo . En general, el estrés parece inducir un estado de supresión inmunitaria, posiblemente mediado por las acciones del cortisol sobre las células inmunitarias. La supresión del estrés puede ir seguida de una hiperactividad inmunológica de rebote. Tal respuesta podría precipitar una enfermedad tiroidea autoinmune en sujetos genéticamente susceptibles.
11. Esteroides sexuales
Más mujeres desarrollan hipertiroidismo de Graves que los hombres, con una proporción de aproximadamente 7 : 1; un efecto que a menudo se dice que está mediado de alguna manera por más estrógeno o menos testosterona . Existe una gran cantidad de pruebas de que cantidades moderadas de estrógeno aumentan la reactividad inmunológica a los autoantígenos . Sin embargo, es igual de probable que el cromosoma X sea la fuente de la mayor susceptibilidad y no los esteroides sexuales, ya que la susceptibilidad continúa después de la menopausia. Por ejemplo, la inactivación del cromosoma X se ha asociado con la enfermedad tiroidea autoinmune.
12. Tabaquismo
El tabaquismo es un factor de riesgo para el hipertiroidismo de Graves (riesgo relativo de aproximadamente 2,0) y un factor de riesgo aún mayor para la oftalmopatía de Graves .
13. Embarazo
La enfermedad de Graves es poco frecuente durante el embarazo porque el hipertiroidismo se asocia con una reducción de la fertilidad y un aumento de la pérdida de embarazos. Además, el embarazo es una época de supresión inmunitaria, por lo que la enfermedad tiende a mejorar a medida que avanza el embarazo. Durante el embarazo, las funciones de las células T y B están disminuidas, y el rebote de esta inmunosupresión puede contribuir al desarrollo de la enfermedad tiroidea posparto . También se ha sugerido que el microquimerismo fetal (la presencia de células fetales en el tejido materno) podría desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad tiroidea autoinmune posparto . Hasta el 30 por ciento de las mujeres jóvenes dan una historia de embarazo en los 12 meses anteriores a la aparición de la enfermedad de Graves, lo que indica que la enfermedad de Graves postparto es una presentación sorprendentemente común y que el embarazo es un factor de riesgo importante en las mujeres susceptibles .
14. Fármacos
El yodo y los fármacos que contienen yodo, como la amiodarona, pueden precipitar la enfermedad de Graves, o una recurrencia de la enfermedad de Graves, en un individuo susceptible . Es muy probable que el yodo precipite la tirotoxicosis en una población con deficiencia de yodo simplemente al permitir que el TSHR-Ab sea eficaz para estimular la producción de hormona tiroidea. No está claro si existe algún otro evento precipitante. El yodo y la amiodarona también pueden dañar directamente las células tiroideas y liberar antígenos tiroideos al sistema inmunitario.
15. Factores predisponentes y precipitantes de la tiroiditis de Hashimoto
La infección, el estrés, los esteroides sexuales, el embarazo, la ingesta de yodo y la exposición a la radiación son los posibles factores precipitantes conocidos de la tiroiditis de Hashimoto . El microquimerismo fetal dentro del tiroides materno también es una posibilidad.
16. Susceptibilidad genética
Hay susceptibilidad genética a la tiroiditis de Hashimoto, y en los últimos años se ha aprendido mucho sobre los genes de susceptibilidad a este trastorno en particular y a la enfermedad tiroidea autoinmune en general . Las pruebas de la susceptibilidad genética a la tiroiditis de Hashimoto incluyen las siguientes observaciones.
La enfermedad se agrupa en familias, a veces sola y a veces en combinación con la enfermedad de Graves . El riesgo de recurrencia entre hermanos es >20 . La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es del 30 al 60 por ciento a pesar de las combinaciones aleatorias de los genes del receptor de células T y del anticuerpo V en el momento de la recombinación . Existe una asociación, aunque relativamente débil, con ciertos alelos HLA como el DR3. Existe un vínculo con ciertos alelos del gen de CTLA-4. El gen de la tiroglobulina se ha relacionado con la enfermedad tiroidea autoinmune y se ha sugerido que codifica formas de Tg con diferente reactividad inmunológica.
17. Infección
No se conoce ninguna infección que cause o incluso esté estrechamente asociada con la tiroiditis de Hashimoto en humanos , aunque la tiroiditis puede ser inducida en animales de experimentación por ciertas infecciones virales . Los pacientes con tiroiditis granulomatosa subaguda (presuntamente una infección vírica) y con rubéola congénita pueden tener anticuerpos tiroideos durante unos meses después de sus enfermedades, y las infecciones podrían iniciar la expresión de moléculas de clase II del CMH en la glándula tiroidea. Sin embargo, no se sabe que ninguno de los dos trastornos vaya seguido habitualmente de una tiroiditis crónica, aunque pueden persistir evidencias de autoinmunidad tiroidea.
18. Estrés
El estrés de varios tipos se ha relacionado con la tiroiditis de Hashimoto. Los mecanismos propuestos incluyen la inducción de la inmunosupresión por mecanismos no específicos de antígeno, tal vez debido a los efectos del cortisol o de la hormona liberadora de corticotropina sobre las células inmunitarias, seguida de la hiperactividad inmunitaria que conduce a la enfermedad tiroidea autoinmune .
19. Esteroides sexuales y embarazo
Más mujeres que hombres tienen tiroiditis de Hashimoto, lo que sugiere un papel de los esteroides sexuales. Sin embargo, las mujeres mayores pueden tener más probabilidades de padecer tiroiditis de Hashimoto que las más jóvenes, lo que sugiere que la presencia o ausencia de estrógenos puede no ser el factor importante .
Otra posible explicación del predominio femenino es la inactivación sesgada del cromosoma X, que se encontró en el 34 por ciento de las gemelas con enfermedad tiroidea autoinmune y sólo en el 11 por ciento de los controles . Es posible que los antígenos propios del cromosoma X inactivado no se expresen lo suficiente como para permitir la tolerancia. Durante el embarazo, se produce un marcado aumento de las células T reguladoras CD4+ CD25+, lo que conduce a una disminución de las funciones tanto de las células T como de las células B, y se cree que el rebote de esta inmunosupresión contribuye al desarrollo de la tiroiditis posparto . La inmunosupresión asociada al embarazo se asocia con un cambio hacia células T Th2 y un cambio en los perfiles de citoquinas.
También se sabe que una variedad de factores locales en la interfaz célula inmune-trofoblasto son importantes moduladores de la función inmune en el embarazo. Las células del trofoblasto situadas en la placenta y sujetas a la vigilancia inmunitaria materna sirven de barrera física entre la madre y el feto y se ha demostrado que expresan varias moléculas inmunomoduladoras, como HLA-G, FasL e indoleamina 2,3-dioxigenasa, además de secretar una variedad de citoquinas . El HLA-G es uno de los miembros de la familia MHC de clase I y se sabe que inhibe la función de las células asesinas naturales y la maduración de las células dendríticas. El ligando Fas interactúa con el antígeno Fas e induce la muerte celular apoptótica de los linfocitos maternos reactivos al antígeno fetal. La indoleamina 2,3-dioxigenasa, que cataliza el triptófano en los linfocitos, ha demostrado ser crítica en el mantenimiento del embarazo alogénico en el ratón. Además de estos moduladores locales, la progesterona producida por la placenta afecta a los perfiles de citoquinas de todo el sistema inmunitario materno. Aproximadamente el 20% de las pacientes con tiroiditis posparto desarrollan la enfermedad de Hashimoto clásica en años posteriores.
20. Ingesta de yodo
La deficiencia leve de yodo se asocia con menores prevalencias de la enfermedad de Hashimoto y del hipotiroidismo, mientras que la ingesta excesiva se asocia con una mayor prevalencia . Como ejemplo, en China, se encontró tiroiditis autoinmune en el 0,3 por ciento de los que tenían una ingesta de yodo leve y en el 1,3 por ciento de los que tenían una ingesta de yodo excesiva.
21. Exposición a la radiación
Tras el trágico accidente nuclear de Chernóbil, los niños expuestos desarrollaron una alta frecuencia de autoanticuerpos tiroideos . Todas las pruebas sugieren que la presencia de anticuerpos tiroideos aumenta el riesgo de desarrollar una disfunción tiroidea . Se desconoce si la radiación de fondo a la que todos estamos expuestos tiene algún papel en la susceptibilidad a la enfermedad tiroidea autoinmune. En un estudio basado en la población de 4.299 sujetos, 160 tenían una exposición ocupacional a la radiación ionizante, casi el 60 por ciento de los sujetos trabajaban en una planta de energía nuclear, mientras que el resto eran trabajadores médicos o de laboratorio. El 10% de las mujeres expuestas a la radiación cumplían los criterios de la enfermedad tiroidea autoinmune (anticuerpos anti-TPO superiores a 200 UI/mL e hipoecogenicidad en la ecografía), en comparación con el 3,4% de las que no estaban expuestas. Los sujetos con más de cinco años de exposición a radiaciones ionizantes presentaban un riesgo especialmente elevado .
22. Microquimerismo fetal
Se han identificado células fetales dentro de las glándulas tiroideas maternas en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. Dichas células podrían iniciar reacciones de injerto contra huésped con la glándula tiroidea y desempeñar un papel importante en el desarrollo de la tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, hasta la fecha, esto sigue siendo hipotético.
23. Características autoinmunes
Todas las formas de autoinmunidad tiroidea están asociadas a un infiltrado linfocítico en el tiroides. Estos linfocitos son en gran parte responsables de generar autoreactividad mediada por células T y B. Otros lugares, como los ganglios linfáticos que drenan el tiroides y la médula ósea, también pueden contener linfocitos autoreactivos tiroideos en la AITD. La respuesta autoinmune inicial por parte de los linfocitos T CD4+ parece regular al alza la secreción de interferón-gamma, lo que resulta en un aumento de la expresión de las moléculas MHC II en los tirocitos. Lo más probable es que esto desencadene la expansión de las células T autorreactivas y dé lugar a la respuesta inflamatoria característica, y a medida que la enfermedad progresa, los tirocitos son objeto de apoptosis, lo que provoca hipotiroidismo. Otro factor que contribuye al hipotiroidismo observado en los pacientes con tiroiditis de Hashimoto podrían ser los anticuerpos inhibidores de la TSH circulantes. Por otro lado, la enfermedad de Graves representa el otro extremo del espectro en el que los pacientes sufren hipertiroidismo. La activación de los linfocitos T CD4+ específicos del tiroides conduce al reclutamiento de linfocitos B autoreactivos y a la formación de una respuesta inmunitaria estimuladora del tiroides a través de anticuerpos antitiroideos.
24. Autoantibodies
24.1. Anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO)
Los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) son la enzima tiroidea clave que cataliza tanto la reacción de yodación como de acoplamiento para la síntesis de la hormona tiroidea. Está unida a la membrana y se encuentra en el citoplasma y en alta concentración en la superficie microvilar apical de los tirocitos. Tiene un peso molecular de entre 100 y 105 kDa y anteriormente se conocía como antígeno microsómico tiroideo. Existen múltiples epítopos de células T y B dentro de la molécula, y la respuesta de los anticuerpos a la TPO está restringida al nivel de la región variable (V) de la cadena pesada y ligera de la línea germinal.
Los autoanticuerpos anti-TPO se encuentran en más del 90% de los pacientes con hipotiroidismo autoinmune y enfermedad de Graves. Junto con los anticuerpos contra la tiroglobulina (TG), son los anticuerpos predominantes en el hipotiroidismo autoinmune (AH). Los anticuerpos anti-TPO son principalmente de las subclases IgG clase 1 e IgG4 en exceso .
24.2. Anticuerpos contra la tiroglobulina (TG)
La tiroglobina (TG) es una glicoproteína de 660 kDa compuesta por dos subunidades idénticas de 330 kDa cada una. Es secretada por las células foliculares tiroideas en el lumen folicular y se almacena como una sustancia coloide dentro de los folículos tiroideos. Cada molécula de TG tiene unos 100 residuos de tirosina, una cuarta parte de los cuales están yodados. Estos residuos se acoplan para obtener triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Se ha determinado la secuencia de la TG humana. Cuando la TSH estimula la célula tiroidea, la TG es endocitada e hidrolizada en el lisosoma liberando T3 y T4. La localización exacta de los epítopos de células T y B dentro de la TG es incierta.
Los autoanticuerpos de tiroglobulina se encuentran en menos del 60% de los pacientes con tiroiditis linfocítica y en el 30% de los pacientes con enfermedad de Graves. Son policlonales y principalmente de clase IgG con las cuatro subclases representadas. La TSH regula las expresiones de la superficie celular de la TPO y la TG alterando la transcripción de estas dos proteínas, posiblemente a nivel del promotor del gen. Estos efectos son imitados por autoanticuerpos (tanto bloqueantes como estimulantes) en el suero de pacientes con la enfermedad de Graves.
24.3. Anticuerpos del receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R)
El receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R) es el principal autoantígeno en la enfermedad de Graves y la tiroiditis atrófica. Se localiza en la superficie basal de las células foliculares tiroideas . En la enfermedad de Graves, los anticuerpos estimulantes del tiroides (TSAbs) se unen al receptor y estimulan a la célula tiroidea para que produzca una cantidad excesiva de hormonas tiroideas, lo que provoca hipertiroidismo. En los pacientes con tiroiditis atrófica, el principal anticuerpo es el TSH a su receptor, impidiendo así la estimulación de la célula tiroidea. Esto da lugar a una disminución de la producción de hormonas tiroideas, a la atrofia de la glándula tiroidea y al estado clínico de hipotiroidismo.
24.4. Mecanismo de la lesión de las células tiroideas
Varios mecanismos mediados por anticuerpos y células contribuyen a la lesión tiroidea en la enfermedad tiroidea autoinmune. En general, en los casos de tiroiditis de Hashimoto, las expresiones del receptor de muerte CD95 y de los ligandos del receptor de muerte CD95L en el tejido tiroideo parecen ser mucho más elevadas en comparación con sus homólogos normales. También la expresión de los efectores positivos de la apoptosis y de las caspasas 3 y 8, así como de Bax y Bak, parece ser relativamente alta en las muestras de tiroiditis en comparación con los controles. Este patrón de expresión apoya el aumento de la apoptosis como mecanismo subyacente a la pérdida de tirocitos en la tiroiditis de Hashimoto. En la enfermedad de Graves, hay una expresión muy elevada de moduladores negativos de la apoptosis (cFLIP, Bcl-2 y Bcl-XL). Esto apoya el papel del mecanismo inhibidor de la apoptosis. Aunque en ambos casos hay una expresión significativa de Fas/CD95 y su ligando, sólo en la tiroiditis de Hashimoto los tirocitos sufren apoptosis. También se ha explicado el papel de las citoquinas en el desarrollo de los trastornos autoinmunes. En el caso de la tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad TH1, la citocina interferón-gamma parece desempeñar un papel crucial en la patología de la enfermedad al potenciar la expresión de caspasas y sensibilizar así a las células a la apoptosis mediada por el FAS. En cambio, en la enfermedad de Graves mediada por TH2, las citocinas IL4 e IL-10 regulan las expresiones de dos proteínas antiapoptóticas Bcl-XL y cFLIP, que ofrecen resistencia a la apoptosis mediada por Fas. Esto demuestra el necesario papel modulador que desempeñan las citocinas TH1 y TH2 en el desarrollo de los trastornos autoinmunes.
24.5. Respuestas de las células B
Los anticuerpos contra la tiroglobina (TG) y la TPO se presentan en concentraciones muy elevadas en pacientes con tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario. Estos anticuerpos son menos comunes pero siguen siendo frecuentes en la enfermedad de Graves, mientras que los anticuerpos TPO, más que los TG, son frecuentes en la tiroiditis posparto . Ambos anticuerpos muestran una restricción parcial a la subclase IgG4 . Los anticuerpos TG suelen mediar en la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC), mientras que los anticuerpos TPO forman complejos terminales del complemento dentro de la glándula tiroidea. La lesión mediada por células puede ser necesaria para que los anticuerpos TPO accedan a su antígeno y se conviertan en patógenos.
24.6. Respuestas de células T
Tanto las células T CD4+ como las CD8+ aparecen en el infiltrado linfocítico tiroideo con una preponderancia de las células CD4+. Hay un aumento de células T activadas que expresan marcadores como HLA-DR. Los linfocitos producen citoquinas como la IL-2, el interferón-gamma, el factor de necrosis tumoral, la IL-4, la IL-6, la IL-2, la IL-10, la IL-12, la IL-13 y la IL-15, con algunas variaciones entre los pacientes. Las células tiroideas expresan MHC clase II y se comportan como células presentadoras de antígeno (APC). Las expresiones de ICAM-1, LFA-3 y MHC de clase I por parte de los tirocitos se ven potenciadas por la IL 1, el factor necrótico tumoral y el interferón-gamma. Esta respuesta aumenta la capacidad de los linfocitos T citotóxicos para mediar en la lisis.
La inmunidad humoral exacerba el daño mediado por células tanto por la fijación directa del complemento (anticuerpos TPO) como por la ADCC . El ataque del complemento iniciado a través de la vía clásica o alternativa deteriora la función metabólica de las células tiroideas y las induce a secretar IL-1, IL-6, metabolitos reactivos del oxígeno y prostaglandinas. Todo ello potencia el proceso autoinmune.
24.7. Diagnóstico de la enfermedad tiroidea autoinmune
El diagnóstico de la enfermedad tiroidea autoinmune se basa en las características clínicas y en las investigaciones de laboratorio que se realicen. El paciente puede ser eutiroideo, hipotiroideo o hipertiroideo según el tipo de enfermedad y el estadio de la misma. La AITD se detecta midiendo los anticuerpos circulantes contra la TPO y la TG. Una prueba negativa para ambos anticuerpos excluye la AITD, ya que el 98% de los pacientes son positivos para cualquiera de los dos anticuerpos. El Ab TPO es más específico y sensible que el Ab TG en el diagnóstico del hipotiroidismo autoinmune. La elevación de TSH con anticuerpos TPO es el estándar de oro para el diagnóstico de la tiroiditis crónica de Hashimoto. Los Abs de TSH que estimulan el TSH-R en la enfermedad de Grave se miden para predecir la tirotoxicosis neonatal. Pueden medirse mediante ensayos de receptores tiroideos o bioensayos.
24.8. Enfermedad tiroidea autoinmune y neoplasias
La tiroiditis y los anticuerpos tiroideos se encuentran en una cuarta a una tercera parte de los pacientes con cáncer de tiroides . La tiroiditis de Hashimoto preexistente es el principal factor de riesgo para el desarrollo del linfoma no Hodgkin de tiroides . Los estudios también han demostrado que hay una mayor frecuencia de tiroiditis autoinmune en las mujeres con cáncer de mama.
24.9. Enfermedad tiroidea autoinmune y trastorno renal
Se han descrito anomalías endocrinas en pacientes con enfermedades renales . La disfunción tiroidea provoca cambios notables en las funciones glomerulares y tubulares, y en la homeostasis de los electrolitos y el agua . Desde el punto de vista de la práctica clínica, cabe mencionar que tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo se acompañan de notables alteraciones en el metabolismo del agua y los electrolitos, así como en la función cardiovascular .
25. Conclusión
La enfermedad tiroidea autoinmune se produce como resultado de una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. La enfermedad se produce debido a que los linfocitos autoreactivos escapan a la tolerancia. Tanto las respuestas mediadas por células como las humorales contribuyen a la lesión tisular en la enfermedad tiroidea autoinmune. El diagnóstico de la enfermedad tiroidea autoinmune se basa en las características clínicas y en las pruebas de laboratorio. La AITD se ha asociado con neoplasias y trastornos renales.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a todos los miembros del personal del Departamento de Patología del Hospital de Enseñanza y Referencia de Moi su ayuda durante la redacción de esta revisión.