Tratamiento con células madre para la necrosis avascular de la cabeza del fémur: perspectivas actuales
Introducción
La necrosis avascular (NVA, también conocida como osteonecrosis) de la cabeza del fémur se produce cuando las células del hueso trabecular mueren espontáneamente, dando lugar a una fractura.1 Dependiendo de la cantidad de cabeza femoral afectada, se producirá un colapso de la superficie articular a medida que avance la enfermedad.1,2 En EE.UU., esto ocurre en 10.000-20.000 adultos cada año, normalmente entre las edades de 20 y 60 años.1,3,4 Una vez que se produce el colapso de la cabeza del fémur en estos pacientes, se produce un dolor intenso, y la evolución de la enfermedad rara vez retrocede.5-8 La principal estrategia terapéutica mediante la cual estos pacientes experimentan un alivio del dolor es la artroplastia total de cadera (ATC), pero a una edad más temprana que en los pacientes sometidos a ATC por artritis degenerativa.9-11
Fisiopatología de la NVA
La fisiopatología de la NVA sigue sin estar clara, a pesar de los muchos intentos de proporcionar un modelo teórico.12,13 Sin embargo, hay varias condiciones reconocidas e insultos ambientales que pueden predisponer a los pacientes a la NVA (Tabla 1). Aunque estos factores pueden aumentar el riesgo de que un paciente desarrolle una NVA, otros proponen que la enfermedad es el resultado de un trastorno de la coagulación o de una anomalía genética que conduce a un compromiso vascular.14 Otra hipótesis de trabajo afirma que la muerte celular se debe al aumento de la presión intramedular en la cabeza femoral, lo que conduce a una disminución del flujo sanguíneo y a la muerte celular a través de un mecanismo similar al del síndrome compartimental tras una lesión traumática.15
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Tabla 1 Factores de riesgo para la necrosis avascular de la cabeza femoral |
A menudo no se puede determinar una causa subyacente. Sin embargo, estos casos idiopáticos pueden atribuirse en realidad a anomalías de la coagulación o a mutaciones del colágeno.14,16 Jones et al descubrieron que aproximadamente el 82% de los pacientes de su estudio tenían al menos una anomalía del factor de coagulación.14 Del mismo modo, Liu et al observaron que una mutación del gen COL2A1 en determinadas familias predisponía al desarrollo de la NVA.16
Diagnóstico
La necrosis vascular suele afectar a pacientes de entre 20 y 40 años de edad, siendo la edad media de presentación de 38 años.3,17,18 Los síntomas pueden variar mucho, dependiendo de la fase de presentación. En los primeros estadios de la NVA, los pacientes pueden notar un inicio insidioso del dolor, sin una causa clara o un acontecimiento desencadenante, y a menudo tendrán una amplitud de movimiento normal; sin embargo, ésta puede verse limitada por el dolor, especialmente con la rotación interna de la cadera. Con la progresión de la enfermedad, estas molestias insidiosas en la ingle pueden ir seguidas de una aparición repentina de dolor intenso. Un acontecimiento de esta naturaleza suele indicar el colapso y la fractura de la cabeza del fémur, lo que conduce a cambios degenerativos en la fase final. El desarrollo de la enfermedad en fase tardía suele estar marcado por el aumento de los síntomas mecánicos, que incluyen una amplitud de movimiento disminuida y dolorosa, un signo de Trendelenburg, crepitación y atrapamiento de la cabeza femoral.
La NAV suele diagnosticarse mediante imágenes radiológicas. La enfermedad en su fase inicial suele requerir imágenes tridimensionales de alta resolución, como la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada; sin embargo, la enfermedad en su fase tardía puede ser fácilmente evidente en las radiografías simples. Las características de la NVA en el diagnóstico por imagen son importantes porque la estadificación precisa de la enfermedad es esencial para poder tratar adecuadamente a cada paciente. Se pueden utilizar varios esquemas de clasificación para determinar el estadio clínico;19,20 sin embargo, nosotros utilizamos la clasificación de Steinberg (Tabla 2) porque consideramos que es la más completa.21 Si la necrosis avascular se identifica durante los primeros estadios, antes de que se produzca el colapso del hueso subcondral (estadio 0-2), la articulación es susceptible de ser salvada mediante diversas técnicas de conservación de la cadera. Sin embargo, si la enfermedad ha progresado hasta el estadio 3 o superior, la ATC es con frecuencia la única opción duradera para el alivio del dolor y el restablecimiento de la función.
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Tabla 2 Clasificación de Steinberg21 para la necrosis avascular de la cabeza femoral |
Terapias con células madre
La regresión espontánea de la NVA es poco frecuente, y la gran mayoría de los pacientes no tratados evolucionan hacia la ATC.5,7,11 Se cree que, en los pacientes con NVA, hay un suministro insuficiente de células progenitoras situadas en la cabeza femoral y el fémur proximal para remodelar la zona de necrosis.22 Aunque existen opciones para detener la progresión de la NVA (descompresión del núcleo, osteotomía, tratamientos médicos), los resultados han sido decepcionantes, ya que hasta el 40% de los pacientes evolucionan a una ATC.15 Dado que pueden faltar células progenitoras en la zona lesionada, se han desarrollado nuevas modalidades de tratamiento para introducir células madre en las zonas de necrosis en un intento de prevenir la fractura y el colapso mediante la restauración de la arquitectura de la cabeza femoral.
En 2002, Hernigou y Beaujean describieron por primera vez una técnica de inyección de células madre mesenquimales combinada con una descompresión central estándar para introducir productos biológicos en una zona de necrosis.23 En este estudio de 189 caderas (116 pacientes), se inyectaron células madre mesenquimales (en forma de médula ósea concentrada de la cresta ilíaca) a través de un tracto de descompresión central en la zona de necrosis.23 Los pacientes con enfermedad temprana (precolapso) obtuvieron excelentes resultados a los 5 años de seguimiento clínico, y sólo nueve de 145 caderas necesitaron una ATC.23 Sin embargo, entre los pacientes con enfermedad en estadio III o superior en el momento de la intervención terapéutica, más de la mitad (25 de 44) de las caderas requirieron una ATC durante el mismo período.23 Los autores de ese estudio también pudieron demostrar que la cantidad de células madre mesenquimales inyectadas, así como la etiología subyacente de la NVA, estaban relacionadas con la progresión de la enfermedad. Los pacientes con menores concentraciones de células madre (medidas por unidades formadoras de colonias in vitro) o con antecedentes de trasplante de órganos, consumo de alcohol o exposición a corticosteroides tenían un mayor riesgo de progresión de la enfermedad.23
El grupo de pacientes mencionado anteriormente se incluyó en una reciente revisión retrospectiva de la médula ósea concentrada como tratamiento para la NVA.22 Tras un seguimiento medio de 13 años, se descubrió que 94 de 534 (17%) caderas progresaron a una ATC.22 Los pacientes de este grupo presentaban un aumento significativo de la puntuación de cadera de Harris y una disminución del tamaño de la lesión necrótica en la RM. Sesenta y nueve pacientes (18%) de este grupo también tuvieron una resolución completa de su lesión necrótica en la IRM.22 La tasa de progresión a la ATC en este amplio estudio es similar a la comunicada anteriormente.24 Asimismo, descubrieron que la mayoría de los pacientes experimentan un alivio significativo del dolor tras la inyección de médula ósea concentrada en la cabeza femoral necrótica.24
Desde el trabajo original de Hernigou y Beaujean,23 cuatro estudios han analizado prospectivamente el uso de la descompresión central sola y la descompresión central con médula ósea autóloga (CDBM, Tabla 3). El primer estudio de este tipo se realizó en 2004 y comparó a pacientes con NVA precolapsada (NVA en estadio 1-2).25 En esta investigación, ocho caderas fueron tratadas con descompresión central y diez caderas recibieron MBDC. A los dos años de seguimiento, el grupo que recibió la MBDC presentó una disminución significativa del dolor (p=0,021), con una mejora significativa de los índices de osteoartritis de Western Ontario y McMaster/Lequesne.25 Asimismo, el tamaño de la lesión de la NVA en la cabeza del fémur disminuyó significativamente en el grupo que recibió la MBDC, pasando del 15,6% preoperatorio al 10,1% en el seguimiento final. En cuanto a la progresión de la enfermedad, cinco de las ocho caderas del grupo de descompresión central se colapsaron, mientras que sólo una de las diez del grupo de MDL se colapsó.25 Los resultados de este estudio se han llevado a cabo hasta los 5 años de seguimiento clínico, con la adición de tres pacientes en cada grupo.26 En el punto de tiempo de 5 años, ocho de once caderas del grupo de descompresión central se han fracturado y colapsado, mientras que sólo tres de 13 caderas del MDL se han colapsado.26 Del mismo modo, en otro pequeño estudio de 14 caderas que se sometieron a descompresión central o MDL, se observó que el uso de MDL se asociaba a una mejora significativa de la puntuación de cadera de Harris del paciente y del área de necrosis de la cabeza femoral (P<0,05), sin que se documentaran casos de colapso en el grupo de MDL.27
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Tabla 3 Uso de células madre como tratamiento de la necrosis avascular de la cabeza del fémur |
Recientemente se han completado ensayos prospectivos de mayor envergadura, y sus resultados son prometedores y comparables con los de estudios anteriores de menor envergadura.28 En una investigación de 25 caderas tratadas con descompresión central y 26 caderas tratadas con CDBM, hubo una mejora significativa en las puntuaciones de cadera de Harris entre los grupos de descompresión central de CDBM.28 Para afinar aún más la identificación de los pacientes que más pueden beneficiarse del tratamiento con células madre, los autores observaron que los pacientes del grupo de DCBM con malas puntuaciones preoperatorias de la cadera de Harris, cambios en las radiografías y edema o derrame en la resonancia magnética obtuvieron mejores resultados en comparación con pacientes similares del grupo de descompresión central.28 En el estudio más amplio, 100 pacientes se sometieron a descompresión central (51 caderas) o DCBM (53 caderas). En el grupo de descompresión central, diez pacientes evolucionaron y acabaron necesitando una ATC o un injerto fibular vascularizado, mientras que sólo dos caderas del grupo de MDC necesitaron un injerto fibular vascularizado.13 Los resultados de este estudio concuerdan con los de investigaciones más pequeñas que demostraron que los pacientes tratados con MDC alcanzaron puntuaciones de cadera de Harris significativamente más altas en el seguimiento final.
Aunque estos resultados iniciales han sido prometedores, un estudio reciente no mostró diferencias en el resultado con respecto a la descompresión central frente a la perforación múltiple de la lesión de NVA y el aumento del procedimiento con médula ósea concentrada.29 Se ha demostrado que las células madre mesenquimales pueden no ser capaces de sobrevivir en las lesiones necróticas.30,31 Sin embargo, estudios anteriores en pacientes con NVA de la cabeza del fémur han demostrado que las células madre marcadas permanecen dentro de la lesión necrótica y son capaces de expandirse y sobrevivir en el entorno avascular hasta 12 semanas después de una descompresión adecuada.26,32 Para explicar los resultados del estudio de Lim et al,29 puede ser que la descompresión obtenida no fuera adecuada para inducir una respuesta de curación completa.
Otro factor que ha demostrado influir en la curación de las lesiones necróticas en la cabeza femoral ha sido el número de células madre inyectadas.22,23 Se ha propuesto la amplificación ex vivo de las células madre de la cresta ilíaca para aumentar el número de células madre inyectadas.33,34 En ambos estudios, los autores descubrieron que las células madre mesenquimales aisladas de la cresta ilíaca pueden expandirse con éxito en un entorno ex vivo y trasplantarse a la zona de osteonecrosis. Los autores descubrieron que ningún paciente ha tenido una progresión en el tamaño o el estadio de sus lesiones de NVA.33,34
También se ha intentado utilizar la médula ósea para el tratamiento de la NVA en la osteonecrosis de rodilla.35 En un pequeño estudio, los investigadores desbridaron las zonas de NVA en los cóndilos femorales y, a continuación, utilizaron médula ósea de la cresta ilíaca junto con una matriz ósea para rellenar las lesiones.35 A los 2 años de seguimiento clínico, no observaron ninguna progresión en el tamaño de las lesiones necróticas y todos los pacientes presentaron un aumento en sus puntuaciones de la Sociedad Americana de la Rodilla, así como una disminución del dolor.35
Se ha publicado una pequeña serie de casos en los que se ha inyectado células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo directamente en las articulaciones de la cadera de pacientes con NVA de la cabeza del fémur.36 Los pacientes de este estudio observaron una reducción del dolor que coincidió con una disminución del volumen necrótico dentro de la cabeza del fémur.36 Aunque este estudio resulta prometedor al utilizar una fuente abundante y fácilmente accesible de células madre mesenquimales, los resultados del estudio siguen siendo objeto de debate.37
Nuestra técnica quirúrgica
Los pacientes son seleccionados para someterse a una descompresión de cadera mínimamente invasiva aumentada por un aspirado concentrado de médula ósea si cumplen nuestros criterios de inclusión (Tabla 4). El procedimiento sólo se realiza en pacientes con NVA en estadio 0, 1 ó 2 de la cabeza femoral según la clasificación de Steinberg (Figura 1A).21 Para obtener células madre mesenquimales, se realiza una pequeña incisión (2-3 mm) sobre la cresta ilíaca anterior. Se introduce un pequeño trocar (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, EE.UU.) en la cresta ilíaca y se aspira la médula ósea. A continuación, la médula ósea se concentra utilizando un sistema Bio-Cue (Biomet Biologics), mediante el cual 60 cc de médula ósea se concentran 10 veces para producir 6 mL de médula ósea concentrada. Normalmente, se utilizan 12 mL de médula ósea concentrada para cada cadera. Durante este tiempo, se obtienen 120 mL de sangre para producir 12 mL de plasma rico en plaquetas, que sirve como coadyuvante del crecimiento celular.
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Figura 1 Imagen de resonancia magnética de un paciente con una lesión de necrosis avascular (estrella) en la cabeza femoral (A). Radiografía intraoperatoria del paciente sometido a descompresión central mínimamente invasiva con inyección de aspirado de médula ósea concentrado autólogo (B). |
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Tabla 4 Indicaciones para el tratamiento con células madre |
Descompresión de la cadera e inyección de médula ósea concentrada
Durante el tiempo en que se concentra y procesa la médula ósea y la sangre periférica, iniciamos la descompresión de la cadera. Se realiza una incisión sobre la cara lateral del fémur a nivel de la cresta del vasto. Cuando se ha obtenido el punto de partida ideal, justo por encima del nivel del trocánter menor y distal a la cresta del vasto, se avanza un trocar de 6 mm golpeando suavemente con un mazo bajo fluoroscopia, para terminar «en» la lesión necrótica. La posición correcta del trócar se confirma entonces mediante fluoroscopia (Figura 1B). El núcleo interno del trocar se retira, dejando un trocar hueco en su lugar. Una vez que se ha conseguido una posición óptima, se combinan la médula ósea concentrada y el plasma rico en plaquetas y se inyectan a través del trocar en la lesión necrótica de la cabeza femoral. Una vez completada la inyección, el tracto se rellena con hueso esponjoso autólogo para evitar el reflujo de los productos de médula ósea concentrada y plasma rico en plaquetas.
Cuidados postoperatorios
Se trata de una intervención quirúrgica ambulatoria, tras la cual todos los pacientes son dados de alta y se les permite cargar el peso que toleren con muletas durante 2 semanas. Hemos observado que un pequeño número de pacientes tiene inicialmente un aumento del dolor después de la inyección; Sin embargo, este dolor suele ser de corta duración, ya que la mayoría de los pacientes informan de un alivio significativo del dolor en unas pocas semanas.
En nuestro centro se ha realizado la descompresión de la cadera con inyección de médula ósea concentrada y plasma rico en plaquetas en 73 caderas. Durante el período de seguimiento (una media de 17 meses), 16 caderas (el 21%) han progresado a fases posteriores de osteonecrosis, requiriendo en última instancia una sustitución total de cadera.24 Aunque algunos pacientes han progresado hasta necesitar una ATC, otros han tenido una resolución completa de sus síntomas, así como de sus lesiones en la RM (Figura 2). Es importante destacar que no ha habido complicaciones significativas en ningún paciente sometido a este procedimiento. Se ha informado de un alivio significativo del dolor, basado en la escala analógica visual, en 60 pacientes (86%), mientras que el resto informó de un alivio escaso o nulo del dolor.24
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Figura 2 Imagen de resonancia magnética preoperatoria (A) de un paciente con una lesión de necrosis avascular en la cabeza femoral (estrella). El paciente se sometió a una descompresión central mínimamente invasiva con inyección de aspirado de médula ósea concentrado autólogo y observó una reducción significativa y del dolor. La resonancia magnética de seguimiento 2 años después de la descompresión y la inyección de médula ósea concentrada mostró una resolución completa de la lesión de necrosis avascular (B). |
En conclusión, el uso de la descompresión central combinada con células madre mesenquimales en forma de médula ósea concentrada puede proporcionar un alivio significativo del dolor, una mejora de la función y, en última instancia, detener la progresión de la NVA de la cabeza femoral. Utilizando esta terapia regenerativa de preservación de la cadera mínimamente invasiva, es de esperar que los pacientes jóvenes puedan evitar la necesidad de una THA y ser capaces de volver a la función normal y a las actividades de la vida diaria.
Divulgación
Los autores han recibido apoyo para la investigación de Biomet Biologics (Varsovia, IN, USA).
|
Herndon JH, Aufranc OE. Necrosis avascular de la cabeza femoral en el adulto. Una revisión de su incidencia en una variedad de condiciones. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Anormal vascular endothelial growth factor expression in mesenchymal stem cells from both osteonecrotic and osteoarthritic hips. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonecrosis de la cabeza femoral. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP. Tratamiento de la osteonecrosis con células de médula ósea autólogas. Skeletal Radiol. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesions of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Resolución espontánea de la osteonecrosis de la cabeza femoral. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Análisis de supervivencia de las caderas tratadas con descompresión central para la osteonecrosis no traumática de la cabeza femoral. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Resultado clínico y análisis de supervivencia de la descompresión central para la osteonecrosis temprana de la cabeza femoral. J Arthroplasty. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Necrosis avascular de la cabeza del fémur: etiología, fisiopatología, clasificación y pautas de tratamiento actuales. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332. |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Treatment of early stage osteonecrosis of the femoral head with autologous implantation of bone marrow-derived and cultured mesenchymal stem cells. Bone. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulantes y osteonecrosis. J Rheumatol. 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS. Patogénesis de la necrosis isquémica de la cabeza femoral. Instr Course Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collagen gene variants and inherited osteonecrosis of the femoral head. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA, Hungerford DS. Necrosis avascular no traumática de la cabeza femoral. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Osteonecrosis de la cabeza femoral. Potencial tratamiento con factores de crecimiento y diferenciación. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP. Necrosis ósea idiopática de la cabeza femoral. Diagnóstico y tratamiento precoz. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. A quantitative system for staging avascular necrosis. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Cell therapy of hip osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Indian J Orthop. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Uso de aspirado de médula ósea concentrado y plasma rico en plaquetas durante la descompresión mínimamente invasiva de la cabeza femoral en el tratamiento de la osteonecrosis. Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bone-marrow cells. Un estudio piloto. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Implantación de células de médula ósea autóloga en el tratamiento de la osteonecrosis no traumática de la cabeza del fémur: cinco años de seguimiento de un estudio prospectivo controlado. Bone. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al. . Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Chinese. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Early results of core decompression and autologous bone marrow mononuclear cells instillation in femoral head osteonecrosis: a randomized control study. J Arthroplasty. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Implantación de células madre para la osteonecrosis de la cabeza femoral. Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression. Bone. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitant with serum deprivation induces massive human mesenchymal stem cell death. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331. |
|
|
Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Fate of mesenchymal stem cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J Orthop Res. 2009;27:442-446. |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Secreción de proteínas angiogénicas por células estromales mesenquimales multipotentes humanas y su potencial clínico en el tratamiento de la osteonecrosis avascular. Leukemia. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Terapia celular para la osteonecrosis secundaria de los cóndilos femorales utilizando el sistema Cellect DBM: un informe preliminar. J Arthroplasty. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. Autologous adipose tissue-derived stem cells induce persistent bone-like tissue in osteonecrotic femoral heads. Pain Physician. 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. Las células madre autólogas derivadas del tejido adiposo inducen un tejido persistente similar al hueso en las cabezas femorales osteonecróticas: no es un tejido similar al hueso, sino a la grasa. Pain Physician. 2012;15:E749. |