Afrikkalaisen trypanosomiaasin historia
Afrikkalainen nykyaika
Afrikkalaisen trypanosomiaasin historia liittyy läheisesti orjakauppaan. Ensimmäiset kertomukset unitaudista tulivat laivalääkäreiltä ja lääkintäupseereilta, jotka työskentelivät orjakauppayhtiöiden palveluksessa. Koska unitauti aiheutti yhä suurempia tappioita, laivanvarustajat ja orjakauppiaat painostivat laivalääkäreitä tutkimaan tätä aavemaista tautia. Vuonna 1734 englantilainen laivakirurgi John Aktins (1685-1757) julkaisi ensimmäisen tarkan lääketieteellisen raportin afrikkalaisesta unitaudista. Aktins kuvasi kuitenkin vain uniapnean myöhäisvaiheen neurologisia oireita, mutta englantilainen lääkäri Thomas Winterbottom (1766-1859) julkaisi vuonna 1803 raportin, jossa hän viittasi taudin varhaisvaiheessa esiintyvään tyypilliseen merkkiin, kaulan takaosassa oleviin turvonneisiin imusolmukkeisiin. Hän mainitsi myös, että arabialaiset orjakauppiaat tunsivat tämän oireen jo kauan sitten ja pidättäytyivät ostamasta orjia, joilla oli tämä oire. Vaikka 1800-luvulla raportit unitaudista lisääntyivät ja ihmisen afrikkalaisesta trypanosomiaasista tuli hyvin tunnettu sairaus, kenelläkään ei ollut todellista käsitystä sairauden luonteesta .
Tsetse-kärpäs-trypanosomikompleksin löytäminen
Skottilainen lähetyssaarnaaja ja tutkimusmatkailija David Livingston (1813-1875) ehdotti ensimmäisenä, että nagana aiheutuu setse-kärpäsen puremasta. Vuonna 1852 hän raportoi Limpopo- ja Sambesi-jokien laaksoissa sekä Nyasa- ja Tanganyika-järvien rannoilla esiintyneestä taudista, johon kaikki hänen kuljettamansa karja kuoli tsetse-kärpäsen pureman jälkeen . Kesti kuitenkin vielä 40-50 vuotta, ennen kuin trypanosomit tunnistettiin naganan ja unitaudin aiheuttajiksi. Vuonna 1895 skotlantilainen patologi ja mikrobiologi David Bruce (1855-1931) (kuva 2) löysi T. brucei -bakteerin nautojen trypanosomiaasin (karjan nagana) aiheuttajaksi. Ensimmäisen yksiselitteisen havainnon trypanosomeista ihmisveressä teki brittiläinen siirtomaakirurgi Robert Michael Forde (1861-1948) vuonna 1901 tutkiessaan höyrylaivan kapteenia Gambiassa . Hän luuli ensin löytämiään organismeja matoiksi, mutta englantilainen lääkäri Joseph Everett Dutton (1874-1905) tunnisti ne trypanosomeiksi muutamaa kuukautta myöhemmin ja ehdotti vuonna 1902 lajinimeä Trypanosoma gambiense (nykyisin T. b. gambiense) . Samana vuonna italialainen lääkäri ja patologi Aldo Castellani (1878-1971) löysi trypanosomeja uniapneapotilaiden aivo-selkäydinnesteestä ja esitti, että ne aiheuttavat uniapneaa . Vuotta myöhemmin Bruce toimitti vakuuttavat todisteet siitä, että unitaudin levittävät tsetse-kärpäset . Tuolloin hän kuitenkin uskoi, että trypanosomit siirtyvät mekaanisesti tsetse-kärpästen välityksellä . Saksalainen sotilaskirurgi Friedrich Karl Kleine (1869-1951) osoitti vuonna 1909, että T. brucei tarttuu syklisesti tsetse-kärpäsissä . Tämä sai Brucen muuttamaan alkuperäistä käsitystään trypanosomien mekaanisesta siirtymisestä ja kuvaamaan sen sijaan loisten koko kehityskulkua niiden hyönteis-isännässä . Tällä välin belgialaislääkäri Alphonse Broden (1875-1929) löysi vuonna 1904 kaksi muuta eläinpatogeenistä trypanosomilajia, T. congolense ja T. vivax, ja saksalainen laivastolääkäri Hans Ziemann (1865-1905) vuonna 1905. Toisen ihmiselle patogeenisen trypanosomilajin, T. rhodesiense (nyk. T. b. rhodesiense), löysivät lopulta vuonna 1910 parasitologit John William Watson Stephens (1865-1946) ja Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Skotlantilainen bakteriologi tunnisti T. brucein nagana-taudin etiologiseksi aiheuttajaksi.
Tautiepidemiat ja taudintorjunta
Afrikassa koettiin 1900-luvulla kolme vakavaa unitautiepidemiaa. Ensimmäinen alkoi vuonna 1896 ja kesti vuoteen 1906, ja se vaikutti lähinnä Ugandaan ja Kongoon . Se oli tuhoisa epidemia, jossa arvioiden mukaan kuoli 300 000 ja 500 000 ihmistä Kongon altaassa ja Busogan alueella Ugandassa ja Keniassa . Epidemian tuhoisat vaikutukset huolestuttivat siirtomaahallintoja siinä määrin, että ne lähettivät tieteellisiä valtuuskuntia tutkimaan tautia (ks. edellä) ja kehittämään parannuskeinoa. Ranskalainen lääkäri Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) ja ranskalainen biologi Félix Mesnil (1868-1938) raportoivat vuonna 1902 ensimmäisenä, että natriumarseniitti tehosi tartunnan saaneisiin koe-eläimiin . Vuonna 1904 kanadalainen lääkäri Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) ja itävaltalainen lääkäri ja eläintieteilijä Anton Breinl (1880-1944) julkaisivat artikkelin, jossa kerrottiin, että arseenilääke atoksyyli voi parantaa kokeellisesti tartunnan saaneita eläimiä . Sen uskottiin olevan parempi kuin mikään muu tähän mennessä testattu arseeniyhdiste ja suhteellisen myrkytön (tästä nimi) . Saksalainen lääkäri Robert Koch (1843-1910), joka tutki atoksyylin trypanosidista vaikutusta uniapneapotilailla Victoriajärven luoteispuolella sijaitsevilla Ssese-saarilla, havaitsi kuitenkin, että lääke ei ollut suinkaan myrkytön; 1622 atoksyyliä saaneesta potilaasta Koch havaitsi 22:ssa tapauksessa näköhermon surkastumista, johon liittyi täydellinen sokeus . Vuonna 1907 Koch ilmoitti näistä komplikaatioista saksalaiselle tiedemiehelle Paul Ehrlichille (1854-1915) ja kehotti tätä parantamaan atoksyyli-lääkettä . Ehrlich oli jo vuonna 1904 kiinnostunut trypanosomiaasin kemoterapiasta ja kehittänyt trypaninpunaisen väriaineen, joka osoittautui hiirillä sekä parantavaksi että ennaltaehkäiseväksi T. equinum -bakteeriin (trypanosomilaji, joka aiheuttaa Mal de Caderas -tautia hevosille Keski- ja Etelä-Amerikassa) mutta ei T. brucei -bakteeriin . Lopulta Ehrlichin entinen avustaja Wilhelm Roehl (1881-1929) kehitti vuonna 1916 pienen kemistiryhmän ja saksalaisen kemian- ja lääkeyhtiö Bayerin avulla ensimmäisen tehokkaan lääkkeen uniapnean hoitoon. Yhdistettä, Bayer 205:tä (myöhemmin nimetty suramiiniksi), käytetään edelleen varhaisvaiheen T. b. rhodesiense -infektioiden hoidossa. Vuotta aiemmin yhdysvaltalainen kemisti Walter A. Jacobs (1883-1967) ja yhdysvaltalainen immunologi Michael Heidelberger (1888-1991) löysivät orgaanisen arseenisen tryparsamidin. Tämä oli ensimmäinen lääke, jolla voitiin hoitaa myöhäisvaiheen unitautia yksin tai yhdessä suramiinin kanssa, ja sitä käytettiin myös eläinten trypanosomiaasin hoidossa . Molemmat lääkkeet auttoivat torjumaan toista suurta unitautiepidemiaa, joka alkoi useissa Afrikan maissa vuonna 1920 ja hävisi 1940-luvun lopulla (kuva 3) . Toinen tärkeä toimenpide 1920-luvun unitautiepidemian torjumiseksi oli liikkuvien ryhmien käyttöönotto . Ranskalainen sotilaskirurgi Eugène Jamot (1879-1937) ehdotti tätä järjestelmällistä tapausten havaitsemis- ja hoitomenetelmää, jonka tavoitteena oli loisreservoarin eliminointi. Vuonna 1926 Jamot sai Pariisin esimiestensä pitkän vastustuksen jälkeen luvan perustaa Kameruniin erikoisyksikön, joka osoitti hänen lähestymistapansa tehokkuuden. 11 vuodessa uniapnean esiintyvyys laski 60 prosentista vuonna 1919 0,2-4,1 prosenttiin vuonna 1930 . Myöhemmin muut siirtomaavallat ottivat käyttöön liikkuvien ryhmien menetelmän T. b. gambiense -unitaudin torjumiseksi. Muita lähestymistapoja afrikkalaisen trypanosomiaasin torjuntaan olivat vektorien torjunta, isäntäsäiliöiden torjunta ja riistan hävittäminen . Tartunnanlevittäjien torjunta otettiin käyttöön jo vuonna 1910, ja siihen kuului erilaisten ansojen käyttö ja pensaiden raivaus. Vuosien 1920 ja 1940 välisenä aikana pääasiassa Itä-Afrikassa Brucen suosituksesta harjoitettu isäntäsäiliöiden valvonta ja riistan hävittäminen johti tsetse-kärpäspopulaation merkittävään vähenemiseen, mutta ei koskaan sen hävittämiseen . Kolmannen lääkkeen, pentamidiinin, T. b. gambiense -unisairauden varhaisvaiheen hoitoon kehitti englantilainen kemisti Arthur James Ewins (1882-1958) lääkeyhtiö May and Bakerista vuonna 1937. Kun sen hyönteismyrkkyominaisuudet löydettiin vuonna 1939, DDT:tä alettiin käyttää vuoteen 1949 mennessä siinä toivossa, että suuri osa endeemisistä alueista saataisiin vapautettua tsetse-kärpäsistä . Vuonna 1949 otettiin käyttöön myös sveitsiläisen patologin, mikrobiologin ja kemistin Ernst Friedheimin (1899-1989) kehittämä arseenilääke melarsoprol ihmisen myöhäisvaiheen afrikkalaisen trypanosomiaasin hoitoon. Se oli ensimmäinen ja on edelleen ainoa tehokas lääke myöhäisvaiheen T. b. rhodesiense -unitaudin hoitoon. 1950-luvulta lähtien on tullut saataville useita lääkkeitä eläinten trypanosomiaasin kemoterapiaan. Näitä ovat fenantridiinijohdannaiset homidiumbromidi (Ethidium®, Novidium®) ja isometamidiumkloridi (Samorin®, Trypamidium®), aminokinaldiinijohdannainen kinapyramiini (Anthrycid®) ja aromaattinen diamidiinidiminatseeturaatti (Berenil®). Lopulta kemoterapian, tapausten järjestelmällisen havaitsemisen ja vektorien torjunnan yhdistetty käyttö johti uniapnean esiintyvyyden dramaattiseen vähenemiseen 1960-luvun alussa (kuvio 3).
Raportoitujen uniapneatautitapausten lukumäärän ja seulotun väestömäärän perusteella, 1939-2004. Harmaat pylväät, raportoitujen tapausten määrä; mustat ympyrät, seulottu väestö. Data derived from .
Muut tekijät, jotka vaikuttivat uniapnean epidemiologiaan viime vuosisadan alkupuoliskolla, ovat Afrikan kolonisoinnin aikana luodut sosioekonomiset olosuhteet. Erinomainen esimerkki tästä on entisen Belgian Kongon, nykyisen Kongon demokraattisen tasavallan, pohjois- ja keskiosassa sijaitsevassa Uelen piirikunnassa puhjennut unitautiepidemia . Alueen kolonisointi 1800-luvun ensimmäisellä vuosikymmenellä oli pitkäkestoista ja raakaa. Suuret ihmisjoukot joutuivat siirtymään kotiseudultaan, ja monet heistä kokivat nälänhätää. Tämä loi ihanteelliset olosuhteet taudin leviämiselle, ja unitaudista tuli yhä vakiintuneempi ja epidemiallinen tällä alueella seuraavien 15 vuoden aikana. Vasta 1920-luvun puolivälissä siirtomaavallat ottivat käyttöön lääketieteelliset palvelut Uelen alueella. Viisi vuotta myöhemmin epidemia oli hallinnassa, mikä johtui, kuten Belgian viranomaiset väittivät, lääketieteellisistä toimenpiteistä. Ravitsemuksen ja hygienian parantumisella on kuitenkin todennäköisesti ollut yhtä paljon tekemistä uniapnean vähenemisen kanssa kuin lääketieteellisillä toimenpiteillä. 1930-luvulle tultaessa monet Belgian Kongon asukkaat eivät enää kärsineet voimakkaista sosiaalisista ja taloudellisista häiriöistä, ja he oppivat selviytymään paremmin siirtomaavallan säännöistä ja valvonnasta, kun belgialaiset samaan aikaan lopettivat sosiaalisen suunnittelun käytäntönsä, joka koski kokonaisten yhteisöjen äkillistä uudelleenasuttamista.
1960-luvun puoleenväliin mennessä useimmat trypanosomiaasin endeemisistä maista olivat itsenäistyneet, eivätkä entiset siirtomaavallat enää tukeneet niitä. Siirtomaavallan purkamisen jälkeen monet Afrikan maat kokivat poliittista epävakautta ja taloudellista tuhoa, mikä vaikutti katastrofaalisesti terveyspalveluihin. Kun endeemisyys oli vuosikymmenen ajan ollut alhainen, trypanosomiaasin torjunta ei ollut enää ensisijainen tavoite. Tämän seurauksena valvontaohjelmat lopetettiin ja väestön seulonta supistui hyvin pieniin ihmismääriin (kuva 3). Huoli DDT:n ympäristövaikutuksista johti siihen, että hyönteismyrkky kiellettiin 1970-luvulla maailmanlaajuisesti taudinlevittäjien torjunnassa. Kaikki tämä johti siihen, että 1970-luvun puolivälistä lähtien raportoitujen unitautitapausten määrä on kasvanut tasaisesti (kuva 3). Tämä oli 1900-luvun kolmannen ja viimeisimmän unitautiepidemian alku, joka koski pääasiassa Angolaa, Kongoa, Etelä-Sudania ja Ugandan Länsi-Niilin aluetta. Tilanne pysyi muuttumattomana vuoteen 1990 asti, jolloin ornitiinidekarboksylaasin selektiivinen eflornitiini (DL-α-difluorimetyyliornitiini, DFMO) otettiin käyttöön T. b. gambiense -unisairauden myöhäisvaiheen hoitoon. Strasbourgin Merrell-tutkimuslaitoksen tiedemiehet kehittivät eflornitiinin alun perin syövän hoitoon, mutta sen jälkeen se todettiin tehokkaaksi hoitoaineeksi T. b. gambiense -bakteeria vastaan. Vaikka eflornitiinin antojärjestelmä on tiukka ja vaikea, se oli tervetullut vaihtoehto melarsoprolilääkitykselle, koska se on vähemmän myrkyllinen.
Nykytilanne ja viimeaikainen kehitys
Vuosituhannen vaihteessa uniapnean laajuus oli lähes saavuttanut jälleen vuosisadan alussa nähtyjen epidemioiden mittasuhteet (kuva 3) . Tilanne paheni entisestään, kun eflornitiinin tuotanto lopetettiin ja melarsoprolin tuotanto uhkasi loppua. Onneksi Maailman terveysjärjestö (WHO) pääsi vuonna 2001 sopimukseen lääkeyhtiöiden Aventis (nykyisin Sanofi-Aventis) ja Bayer AG:n kanssa uniapnealääkkeiden maksuttomasta toimittamisesta endeemisille maille. Lääkkeiden jakelu annettiin Médicins Sans Frontières -avustusjärjestön tehtäväksi. Vuoteen 1997 mennessä valvontaa oli tehostettu, ja vuodesta 1998 lähtien uusien tapausten määrä on laskenut tasaisesti (kuva 3). Tällä hetkellä tartunnan saaneiden potilaiden määrän arvioidaan olevan 50 000-70 000.
Vuonna 2001 Afrikan yhtenäisyysjärjestö (OAU) käynnisti uuden aloitteen, Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC), jonka tarkoituksena oli hävittää tsetse-kärpänen Afrikasta . Suunnitelmissa oli käyttää koko alueen kattavaa lähestymistapaa, jossa käytettäisiin hajusyötteillä varustettuja ansoja, hyönteismyrkyllä käsiteltyjä maalitauluja ja suihkutteita sekä hyönteismyrkkyjen erittäin vähäistä ilmaruiskutusta tsetse-kärpäspopulaation pienentämiseksi ja lopuksi steriiliä urosta, jolla varmistettaisiin Glossina-kärpäslajin täydellinen hävittäminen. Steriiliä urostekniikkaa käytettiin menestyksekkäästi tsetse-kärpästen ja siten trypanosomiaasin hävittämiseen Sansibarin saarelta vuonna 1997. Toisin kuin Sansibarin hanke, joka onnistui, koska se toteutettiin saarella (1 651 neliökilometrin suuruisella eristetyllä alueella), jossa esiintyi vain yhtä tsetse-kärpäslajia, PATTEC-hankkeessa on kuitenkin kyse laajasta Saharan eteläpuolisen Afrikan alueesta (noin 10 miljoonaa neliökilometriä), jossa esiintyy ainakin seitsemää erilaista Glossina-lajia, jotka ovat tunnetusti nukahtamissairauden tartunnanlevittäjiä. Tämän vuoksi monet tutkijat suhtautuvat epäilevästi PATTEC-hankkeen onnistumiseen, sillä vastaavat hävittämiskampanjat ovat aiemmin epäonnistuneet, koska tsetse-kärpäsen saastuttamia alueita ei ole voitu eristää. Myös hävittämishankkeeseen liittyvät valtavat kustannukset ovat huolenaiheena, sillä suurin osa hankkeessa mukana olevista maista kuuluu maailman velkaantuneimpiin köyhiin maihin.
Ainoa tällä hetkellä kehitteillä oleva uusi lääkekandidaatti uniapnean hoitoon on diamidiinipafuramidiini (DB289). Tammikuussa 2007 pafuramidiinilla oli saatu päätökseen ilmoittautuminen vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin Kongon demokraattisessa tasavallassa ja Angolassa, mikä on viimeinen vaihe ennen kuin yhdiste voidaan rekisteröidä lääkkeeksi ihmisen afrikkalaista trypanosomiaasia vastaan. Onnistuessaan pafuramidiini olisi ensimmäinen suun kautta saatava hoito varhaisvaiheen uniapnean hoitoon. Toinen keino parantaa uniapnean hoitoa on yhdistelmähoidon kehittäminen. Tällä hetkellä Chagasin taudin vastaista lääkettä, nifurtimoksia, testataan Ugandassa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa yhdessä melarsoprolin tai eflornitiinin kanssa.
Henkilön afrikkalaisen trypanosomiaasin diagnosoimiseksi tarvitaan myös kiireellisesti tarkkoja välineitä. Nykyiset diagnoositestit eivät ole riittävän herkkiä ja spesifisiä, koska uniapneapotilaiden verestä löytyy tyypillisesti vain vähän loisia. Tämän vuoksi Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) ja WHO käynnistivät vuonna 2006 uuden aloitteen uusien diagnostisten testien kehittämiseksi tukemaan uniapnean torjuntaa. Uuden testin odotetaan mahdollistavan tapausten varhaisen havaitsemisen ja yksinkertaistetun vaiheistuksen ja siten parantavan taudin hallintaa ja tukevan uniapnean poistamista kansanterveysongelmana.