Assessing Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk with Advanced Lipid Testing: State of the Science
Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat maailman johtava kuolleisuuden syy, sillä ne aiheuttavat vuosittain 17,9 miljoonaa kuolemaa ja 31 % kuolemantapauksista maailmanlaajuisesti.1 Sen lisäksi, että sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat ihmishenkien menetyksiä, niiden terveydenhuoltokustannukset kasvavat edelleen, ja niiden arvioidaan nousevan jopa 1,1 biljoonaan Yhdysvaltain dollariin vuoteen 2035 mennessä.1 Kun otetaan huomioon taudin merkittävä kansanterveydellinen taakka sekä terveydenhuollon kustannukset, meidän on siirrettävä painopisteemme hoidon jatkokäsittelystä sydän- ja verisuonisairauksien ennaltaehkäisyyn.
Klinikkakäytäntöjen ohjeet sydän- ja verisuonisairauksien ennaltaehkäisystä suosittelevat sydän- ja verisuonisairauksien kokonaisriskin arviointia. On kehitetty ja validoitu monia riskinarviointivälineitä, kuten Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) -järjestelmä ja Pooled Cohort Equations (PCE), jotka edustavat kultaista standardia Euroopassa ja Yhdysvalloissa.2,3 Näissä välineissä otetaan huomioon muun muassa ikä ja sukupuoli, jotta voidaan laskea arvioitu sydän- ja verisuonitautiriski ajan kuluessa. Näihin riskinarviointivälineisiin liittyy kuitenkin luontaisia rajoituksia, ja useat tutkimukset ovat osoittaneet riskin yli- tai aliarviointia tietyissä väestöryhmissä, mikä korostaa niiden epätarkkuutta4 .-8
Kokonaiskolesteroli, suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-kolesteroli, HDL-C) ja pienitiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL-kolesteroli, LDL-C) ovat tärkeitä parametreja sydän- ja verisuonitautiriskin määrityksessä, vaikkakaan tavanomainen lipidiprofiili ei yksinään pysty luotettavasti kartoittamaan kaikkea lipideihin liittyvää ateroskleroottista riskiä yksittäisellä potilaalla. Useita muita lipidi- ja lipoproteiinimäärityksiä on kehitetty tavoitteena ohjata lipidejä muokkaavia hoitoja, parantaa riskinarviointia ja ehkäistä esiintyvää tai toistuvaa CVD:tä.
Terminologian ja lipoproteiinien perusfysiologian perustavaa laatua oleva ymmärrys on luotava, jotta nämä CVD-riskin biomarkkerit voidaan tunnistaa ja ottaa asianmukaisesti käyttöön (taulukot 1 ja 2). Tässä artikkelissa käsitellään kehittyneiden lipiditestejä koskevan tieteen nykytilaa ja sen vaikutuksia kliiniseen hoitoon.
Ei suuren tiheyden lipoproteiinikolesteroli
Ei-HDL-C edustaa kolesterolia, joka sisältyy kaikkiin lipoproteiineihin HDL-C:tä lukuun ottamatta, ja se voidaan laskea tavanomaisesta lipidipaneelista vähentämällä HDL-C kokonaiskolesterolista. Se edustaa kaikkien aterogeenisten lipoproteiinien kolesterolipitoisuutta, ja se on parempi aterogeenisen kokonaisrasituksen korvike kuin pelkkä LDL-C, mikä tekee siitä hyödyllisen merkkiaineen sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa9.
Koska muu kuin HDL-C toimii aterogeenisten lipoproteiinien koko kirjon korvikkeena, lipoproteiineihin liittyvän ateroskleroottisen riskin arviointi voi olla tarkempaa kuin pelkän LDL-C:n käyttäminen.10 Lisäksi muulla kuin HDL-C:llä on useita lisäetuja LDL-C:hen verrattuna riskin arvioinnissa. Esimerkiksi ei-HDL-C on helppo laskea tavanomaisesta lipidiprofiilista, eikä siitä aiheudu lisäkustannuksia. Se voidaan mitata ei-paastotilassa, mikä helpottaa potilaan ja terveydenhuollon tarjoajan kannalta, vaikka joidenkin ohjeiden mukaan myös ei-paastotilassa mitatut rasva-arvot ovat hyväksyttäviä.11 Non-HDL-C-pitoisuudet auttavat tunnistamaan osajoukon potilaita, joilla on jäljellä oleva CVD-riski huolimatta siitä, että heidän LDL-C:nsä on hallinnassa, erityisesti niillä, joilla on metabolinen oireyhtymä ja/tai diabetes12,13 .
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Monet keskeiset organisaatiot antavat virallisia ohjeita muun kuin HDL-C:n kliinisestä käytöstä. Euroopan kardiologiyhdistyksen / Euroopan ateroskleroosiyhdistyksen (ESC/EAS) vuoden 2019 ohjeessa suositellaan non-HDL-C:n käyttöä osana rutiininomaista lipidianalyysiä riskinarvioinnissa potilailla, joilla on diabetes tai kohonneet triglyseridit, sekä potilailla, joilla on hyvin matalat LDL-C-pitoisuudet. Ne ehdottavat ei-HDL-C:n tavoitteiksi <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) ja <3,3 mmol/l (130 mg/dl) henkilöille, joilla on erittäin suuri riski, suuri riski ja kohtalainen riski.11 Näihin tavoitteisiin viitataan myös EAS:n ja Euroopan kliinisen kemian ja laboratoriolääketieteen liiton (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, EAS/ EFLM) yhteisymmärryspöytäkirjassa toissijaisiksi hoitotavoitteiksi.14 National Lipid Association (NLA) toteaa, että non-HDL-C päihittää LDL-C:n sydän- ja verisuonitautien ennustamisessa, ja näin ollen se kannattaa sen sisällyttämistä raportoitaessa tavanomaisia lipidilaboratorioarvoja potilaskertomukseen.15 Vuonna 2018 julkaistussa American College of Cardiology/American Heart Associationin (ACC/AHA) kolesteroliohjeessa mainitaan myös non-HDL-C useissa eri yhteyksissä. ACC/AHA:n ohjeen mukaan non-HDL-C:tä voidaan käyttää primaarisen hyperkolesterolemian (non-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) määrittelyssä riskiä lisäävänä tekijänä ja se voi helpottaa päätöksiä, jotka koskevat proproteiinikonvertaasin subtilisiini/keksiinityyppisen 9:n estäjän (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibiittorihoidon aloittamista (non-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) niille, joilla on vakiintunut ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti.16
Apolipoproteiini B
Apolipoproteiini B (ApoB) on suuri pintaproteiini, jota esiintyy aterogeenisissä lipoproteiineissa, ja se toimii makromolekulaarisena telineenä tarjoten rakenteellista eheyttä. Se toimii myös ligandina LDL-reseptorille, mikä helpottaa sen poistumista plasmasta. ApoB:llä on kaksi tärkeintä isomuotoa: apoB48, jota esiintyy suolistosta peräisin olevissa lipoproteiineissa (kylomikronit ja niiden jäännökset), ja apoB100, jota esiintyy hepatiittisesti peräisin olevissa lipoproteiineissa, joita ovat erittäin tiheä LDL, keskitiheä lipoproteiini, LDL ja lipoproteiini (a) (Lp). Jokaisessa näistä aterogeenisistä hiukkasista on yksi kopio apoB:tä. Näin ollen apoB edustaa paremmin aterogeenisten lipoproteiinihiukkasten kokonaispitoisuutta kuin tavanomaisessa lipidipaneelissa mitatut lipidifraktiot.
Yksiselitteisesti todettakoon, että vaikka sekä apoB että muu kuin HDL-C ovat käyttökelpoisia biomarkkereita riskinarvioinnissa, ne kvantifioivat eri parametreja. ApoB edustaa aterogeenisten hiukkasten pitoisuutta plasmassa, kun taas non-HDL-C edustaa aterogeenisten lipoproteiinien kuljettaman kolesterolin pitoisuutta plasmassa. Ei-HDL-C ja apoB korreloivat kuitenkin vahvasti keskenään, ja molemmat toimivat LDL-C:tä paremmin arvioitaessa ateroskleroottisen CVD:n riskiä.17-19 Joissakin tutkimuksissa apoB:n on todettu olevan parempi ateroskleroottisen CVD:n riskin biomarkkeri verrattuna LDL-C:hen tai ei-HDL-C:hen, mutta toisissa tutkimuksissa on todettu, että apoB on samanlainen riskin ennuste verrattuna ei-HDL-C:hen.20,21 ApoB:n mittaus voidaan suorittaa joko suoraan tai epäsuorasti vertikaalisella automaattiprofiiliajolla, magneettisella magneettitutkimuksella (Nuclear Magnetic Resonance (NMR)) tai immunomäärityksellä.22 Vaikka kaikkia kolmea menetelmää pidetään kansainvälisten standardien mukaan vertailukelpoisina, apoB:n mittauksessa on huomattavaa vaihtelua näiden testien välillä, ja apoB-pitoisuuksien on todettu olevan korkeimmat, kun ne mitataan immunomäärityksellä, alhaisemmat NMR-menetelmällä ja alhaisimmat vertikaalisella autoprofiililla.22-24
ESC:n ja EAS:n vuoden 2019 ohjeessa todetaan, että apoB:n mittaus olisi suoritettava rutiininomaisen CVD-taudin riskinarvioinnin yhteydessä potilaille, joilla on diabetes tai kohonneet triglyseridit, ja potilaille, joilla on hyvin alhaiset LDL-C-pitoisuudet. ApoB on suositeltavin biomarkkeri sydän- ja verisuoniriskin hallinnan ohjauksessa, ja hoidon aikaiset tavoitetasot ovat <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) ja <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) henkilöillä, joita pidetään erittäin suuressa, suuressa ja kohtalaisessa riskissä olevina henkilöinä.11 11 EAS/EFLM:n konsensuslausunnossa mainitaan, että apoB:n mittaaminen voi olla hyödyllistä henkilöille, joilla on kohtalainen arvioitu riski ja muita metabolisia riskitekijöitä.14 NLA kannattaa apoB:n mittaamista riskinarvioinnin ohjaamiseksi ja lipidejä alentavan hoidon tehokkuuden arvioimiseksi henkilöillä, joilla on keskisuuri riski, joilla on vahva suvussa esiintyvä ennenaikainen sydän- ja verisuonitauti tai joilla on toistuvia ateroskleroottisia tapahtumia.25 NLA toteaa myös, että apoB:n mittaaminen voi antaa tietoa tarpeesta tehostaa lipidejä alentavaa hoitoa erityisesti silloin, kun apoB-pitoisuudet pysyvät korkeina huolimatta siitä, että asetetut tavoitteet on saavutettu. Vuoden 2018 ACC/AHA:n kolesteroliohjeessa mainitaan, että apoB-pitoisuudet voivat olla hyödyllisiä tunnistettaessa, liittyykö hypertriglyseridemia lisääntyneeseen ateroskleroottiseen riskiin. On olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että sydän- ja verisuonitautiriski on suurempi henkilöillä, joilla on hypertriglyseridemia ja korkea apoB-pitoisuus, verrattuna henkilöihin, joilla on hypertriglyseridemia ja normaali apoB-pitoisuus.26-28 Näin ollen triglyseridien ylittäessä 200 mg/dl voidaan apoB:tä pitää riskiä lisäävänä tekijänä, kun sen pitoisuudet ylittävät 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Matalatiheyksisten lipoproteiinien hiukkasluku
LDL-hiukkasluku (LDL-P-luku) edustaa vaihtoehtoa LDL-C:n rinnalla sydän- ja verisuonisairauksien riskin markkerina. LDL-P edustaa LDL-hiukkasten pitoisuutta nanomooleina plasmatilavuuslitraa kohti, kun taas LDL-C edustaa kolesterolimassaa milligrammoina, joka löytyy LDL-hiukkasista desilitrassa plasmaa. Vaikka ne liittyvät toisiinsa, LDL-hiukkasten kuljettaman kolesterolin määrä vaihtelee yksilöissä ja yksilöiden välillä, ja lukuisissa tutkimuksissa on havaittu merkittävää vaihtelua.29,30 LDL-hiukkasten kolesterolikuorman heterogeenisuus johtaa usein epäjohdonmukaisuuteen LDL-C- ja LDL-P-pitoisuuksien välillä. Tämä havainto on erityisen ilmeinen potilailla, joilla on alhainen HDL-C, hypertriglyseridemia, metabolinen oireyhtymä ja diabetes.31-34 Cromwellin ym. tutkimuksessa selvitettiin, mikä useista LDL:ään liittyvän riskin mittauksista oli vahvimmin yhteydessä sydän- ja verisuonitautitapahtumiin, ja siinä todettiin, että LDL-P oli herkempi matalan sydän- ja verisuonitautiriskin indikaattori verrattuna LDL-C:hen ja muuhun kuin HDL-C:hen.35 Toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis -tutkimuksen tietoja, todettiin, että LDL-P:llä oli läheisempi yhteys esiintyvään subkliiniseen ateroskleroosiin kuin ei-HDL-C:llä.36
Noin 90 % apoB:stä on LDL:ssä paastotilassa.37 Niinpä LDL-P:n ja apoB:n välisiä vertailuja on suoritettu sen selvittämiseksi, vallitseeko ristiriitaisuuksia näiden kahden läheisesti korreloivan muuttujan välillä. 25 kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä verrattiin LDL-P:n ja apoB:n suorituskykyä sydän- ja verisuonitautitapahtumien ennustamisessa.38 American Association for Clinical Chemistry Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices -työryhmä totesi, että apoB:n ja LDL-P:n pitoisuuksien ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien väliset yhteydet ovat vahvat, ja se päätteli, että molempien markkereiden yhteydet hoitotapahtumien seurauksiin ovat pitkälti vertailukelpoisia. Masterin ym. kommentissa toistettiin nämä havainnot ja todettiin, että joko LDL-P-pitoisuus tai apoB voivat olla parempia CVD-riskin ennustajia kuin klassinen LDL-C-mittaus. Näin ollen kumpikin merkkiaine voidaan sisällyttää kliiniseen käytäntöön, kun tehdään päätöksiä lipidilääkityksen aloittamisesta tai tehostamisesta.39
ESC/EAS:n vuoden 2019 ohjeessa tai ACC/AHA:n vuoden 2018 ohjeessa ei mainita LDL-P:n mittausta CVD-riskin arvioinnissa. NLA:ssa todetaan, että kliinikot voivat harkita LDL-P:n mittaamista vaihtoehtona apoB:lle.40
Lipoproteiini(a)
Lp(a) koostuu apolipoproteiini(a)-molekyylistä – apo(a) – plasminogeenin ei-toiminnallisesta jäljittelijästä, joka on kovalenttisesti sidottu apoB:hen LDL:n kaltaisessa hiukkasessa (kuva 1).41 Apo(a)-isoformien välinen merkittävä heterogeenisuus antaa Lp(a)-hiukkasille heterogeenisuutta. Lp(a):n pitoisuus plasmassa on >90-prosenttisesti geneettisesti määräytyvää autosomaalisesti yhteispainotteisesti, ja aikuisten pitoisuudet saavutetaan noin 5 vuoden iässä.42 Lisäksi Lp(a)-pitoisuudet pysyvät vakaina koko elämän ajan elintavoista riippumatta. Mielenkiintoista on, että Lp(a):n ja kalkkisen aorttaläpän ahtauman (CAVS) välillä on vakiintunut vahva yhteys, vaikka mekanismi on edelleen epäselvä.43,44
Avaa uudessa välilehdessä
Avaa ppt
Laadukas todistusaineisto tukee Lp(a):n ja tärkeiden sydän- ja verisuonitautiin liittyvien päätetapahtumien välistä yhteyttä. Useat havainnointitutkimukset, laajamittaiset meta-analyysit, Mendelin satunnaistamisanalyysit ja genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset viittaavat todennäköiseen syy-yhteyteen verenkierrossa olevan Lp(a):n ja sydäninfarktin, perifeerisen valtimotaudin, sepelvaltimotautien, aivohalvauksen, sydämen vajaatoiminnan, CAVS:n, sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttaman kuolleisuuden ja kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden välillä.45-48
Lisäksi Lp(a):lla on lisäennustearvo, joka on additiivinen muihin perinteisiin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin nähden riippumatta LDL-C:stä, muusta kuin HDL-C:stä ja muista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä.41,46,47 Valitettavasti Lp(a):n mittausmenetelmiä ei ole standardoitu. Määritykset ilmoittavat tulokset joko massana (mg/dl) tai pitoisuutena (nmol/l), eikä suora muuntaminen näiden kahden yksikön välillä ole mahdollista, koska eri apo(a)-isomuotojen välillä on vaihtelua. Tämän vuoksi Lp(a)-pitoisuuksien virheellisen arvioinnin välttämiseksi tarvitaan isomuodosta riippumattomia määrityksiä. Näyttöön perustuvien Lp(a)-arvojen raja-arvojen puuttuminen eri riskiryhmissä, etnisissä väestöryhmissä ja liitännäissairauksissa rajoittaa myös sen käyttöä laajassa mittakaavassa.
ESC/EAS:n vuoden 2019 ohjeessa suositellaan Lp(a)-arvojen mittaamista vähintään kerran kunkin yksilön elinaikana, jotta voidaan tunnistaa henkilöt, joilla on korkeat arvot, jotka merkitsevät erittäin korkeaa elinaikaista sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Henkilöillä, joilla on erittäin korkea Lp(a), voi olla elinaikainen ateroskleroottisen CVD:n riski, joka vastaa heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla henkilöillä havaittua elinaikaista CVD-riskiä, mikä korostaa varhaisen tunnistamisen ja aggressiivisen hoidon tarvetta.11,49 Tämän ohjeen laatijat suosittelevat myös harkitsemaan Lp(a)-mittausta henkilöillä, joilla on keskisuuri tai suuri 10-vuotinen ateroskleroottisen CVD:n riski. Vastaavasti EAS/EFLM:n konsensuslausumassa mainitaan, että Lp(a):ta voidaan mitata CVD-riskin tarkentamiseksi ja/tai dyslipidemian luonnehtimiseksi silloin, kun se on epäselvä.14 NLA toteaa, että Lp(a):n mittaaminen on järkevää ateroskleroottisen CVD-riskin arvioimiseksi potilailla, joilla on suvussa runsaasti ennenaikaisia CVD-tapauksia tai toistuvia sydän- ja verisuonitauteja. Se antaa kuitenkin heikomman suosituksen sen käytöstä kliinisen päätöksenteon apuna ja toteaa, että sitä voidaan ”harkita valikoiduille potilaille”.25 AHA/ACC:n vuoden 2018 kolesteroliohjeessa Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) katsotaan riskiä lisääväksi tekijäksi, ja sen mittaamista voidaan harkita potilailla, joilla on suvussa vahvasti esiintyvää ennenaikaista sydän- ja verisuonitautia tai joilla on henkilökohtainen sydän- ja verisuonitauti, jota ei voida selittää muilla tavanomaisilla riskitekijöillä.16 Lisäksi Lp(a)-arvon mittaamista olisi harkittava henkilöillä, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia, koska on näyttöä siitä, että tämä sairaus ja Lp(a)-arvo vaikuttavat synergistisesti varhain puhkeavan sydän- ja verisuonisairauden ja sen vaikeusasteen ennustamiseen.50
Monien terapiaryhmien, kuten PCSK9:n estäjien, niasiinin, mipomerseenin, lomitapidin, kolesteroliesterin siirtoproteiinin estäjien ja estrogeenin, on osoitettu kykenevän alentamaan Lp(a)-pitoisuutta, vaikkakin kliiniset vaikutukset ovat edelleen epäselviä.41,51-53 Kehitteillä on uusi antisense-oligonukleotidi, joka vähentää tehokkaasti APOA1 mRNA:n translaatiota (APOA1 mRNA:n translaatio muuttuu apolipoproteiini A-I -proteiiniksi) ja plasman Lp(a)-pitoisuutta noin 80 prosentilla. Lipoproteiinifereesi on tehokas menetelmä plasman Lp(a)-pitoisuuden alentamiseksi, ja se on edelleen vaihtoehto potilaille, joilla on etenevä sydän- ja verisuonitauti huolimatta kaikkien muiden riskitekijöiden optimaalisesta hallinnasta. Afereesi-istunnot suoritetaan yleensä kerran kahdessa viikossa, ja istunnot kestävät 1,5-4 tuntia. Yleensä Lp(a)-pitoisuudet laskevat akuutisti 60-75 % jokaisella afereesi-istunnolla, mikä riippuu lähtötilanteen Lp(a)-pitoisuudesta ja afereesivälistä.54-56
Apolipoproteiini A-I
ApoA-I on HDL:n tärkein proteiinikomponentti, ja sillä on keskeinen rooli käänteisessä kolesterolikuljetuksessa stabiloimalla HDL-hiukkasta, olemalla vuorovaikutuksessa ATP:tä sitovan kasettikuljettaja I:n kanssa, aktivoimalla lesitiinikolesteroliasyyliasyylitransferaasia ja toimimalla ligandina maksan skavenger-reseptorille.57-59 ApoA-I:n pitoisuudet korreloivat voimakkaasti HDL-C:n kanssa, ja on näyttöä siitä, että apoA-I:n geeniekspressio saattaa olla vastuussa plasman HDL-pitoisuuksien määrittämisestä puhdistumisnopeuden muutosten kautta.60,61 ApoA-I:n stoikiometria eroaa kuitenkin apoB:stä siinä, että yksittäisessä HDL-hiukkasessa voi olla useampi kuin yksi apoA-I-molekyyli. Näin ollen apoA-I ei voi toimia luotettavana HDL-hiukkaskonsentraation korvikkeena verrattuna apoB:hen, joka voi toimia erinomaisena aterogeenisten hiukkasten konsentraation korvikkeena.
Bogalusa Heart Study -tutkimuksella oli keskeinen rooli apoA-I:n ja sydän- ja verisuonitautien välisen yhteyden vahvistamisessa, sillä se osoitti, että sydän- ja verisuonitautia sairastaneiden vanhempien lapsilla oli alhaiset apoA-I-pitoisuudet.62 Muut tutkimukset vahvistivat tätä yhteyttä osoittamalla, että HDL-C:n ja apoA-I:n lähtötason HDL-C- ja apoA-I-tasot voivat ennustaa sepelvaltimotautikuoleman muista sepelvaltimoiden riskitekijöistä (mukaan lukien lipidit) riippumatta ja että ne ovat yhteydessä lisääntyneeseen kokonais- ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden riskiin.63,64. Kun apoA-I otetaan huomioon HDL-C:stä riippumatta, tämä biomarkkeri näyttää kuitenkin menettävän ennustuskykynsä sydän- ja verisuonitautitapahtumien suhteen.65,66 Jotkut asiantuntijat uskovat, että apoB:n ja apoA-I:n (tai aterogeenisten hiukkasten ja antiaterogeenisten hiukkasten) suhteella on merkittävää arvoa sydän- ja verisuonitautitapahtumien riskin ennustamisessa, vaikkakin kirjallisuuden perusteella saadut tulokset ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi Apolipoprotein-Related Mortality Risk (AMORIS) -tutkimuksen tiedot osoittivat, että apoB/apoA-I-suhde oli parempi kuin kokonaiskolesteroli/HDL-C-suhde sydän- ja verisuonitautitapahtumien ennustamisessa, kun taas Framingham Offspring Study -tutkimuksen tiedot osoittivat, että nämä kaksi suhdelukua olivat vertailukelpoisia kyvyiltään ennustaa sydän- ja verisuonitautitapahtumia67,68 . ESC/EAS:n vuoden 2019 ohje, AHA/ACC:n vuoden 2018 ohje eikä NLA anna ohjeita apoA-I:n kliinisestä käytöstä CVD-riskin arvioinnissa.
High-density Lipoprotein Particle Number
HDL-hiukkaset ovat koostumukseltaan, rakenteeltaan, aineenvaihdunnaltaan ja toiminnaltaan heterogeenisia, mikä johtaa erilaisiin vaikutuksiin ateroskleroosissa.69 LDL:n vaihtoehtoisten mittausten tapaan HDL-hiukkasmittaus edustaa HDL-hiukkasten pitoisuutta tietyssä plasmatilavuudessa, kun taas HDL-C edustaa HDL-hiukkasten kuljettaman kolesterolin massaa tietyssä plasmatilavuudessa. Sekä HDL-hiukkasten määrä (HDL-P) että HDL-C ovat riippumattomasti yhteydessä sydän- ja verisuonitautiriskiin.70 HDL-P mitataan NMR- tai ioniliikkuvuusanalyysillä, ja useimmissa tutkimuksissa käytetään NMR:ää. Yleisesti ottaen HDL-hiukkasten ajatellaan parantavan verisuonten terveyttä edistämällä kolesterolin poistumista, endoteelin eheyttä, verihiutaleiden toimintaa ja antikoagulaatiota.71,72 Suoraa mekanistista yhteyttä HDL-P:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien välillä ei kuitenkaan ole täysin selvitetty.
Monissa tutkimuksissa on vertailtu HDL-P:n ja HDL-C:n kykyä ennustaa sydän- ja verisuonitautitapahtumia, ja suurin osa näistä tutkimuksista on osoittanut HDL-P:n suoriutuvan tehtävässään HDL-C:tä paremmin tai jopa yhtään sen yläpuolella.71,73-78 Erityisesti Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, JUPITER) -tutkimuksessa todettiin, että HDL-C ei ennustanut sydän- ja verisuonitautia HDL-P:n säätämisen jälkeen, kun taas HDL-P:llä säilyi merkitsevä ja käänteinen yhteys sydän- ja verisuonitautiin HDL-C:n säätämisen jälkeen.75,76,79 Lisäksi useissa HDL-hiukkasten kokoa arvioivissa tutkimuksissa raportoidaan, että sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla on yleensä enemmän pieniä kuin suuria HDL-hiukkasia, jolloin suuremmat hiukkaset välittävät ateronsuojaa.80-82 Toiset tutkimukset taas ovat osoittaneet päinvastaista.83 Tällaiset ristiriitaisuudet tiedoissa ovat vaikeuttaneet tulosten tulkintaa.
Nykyisin ei ole olemassa mitään ohjeistusta, jossa suositeltaisiin HDL-P:n käyttöä sydän- ja verisuonitautien riskin arvioimiseksi. NLA ei suosittele HDL-P:n mittaamista, ja se ei suosittele HDL-C:n käyttämistä lipidifarmakoterapian tavoitteena.40
High-density Lipoprotein Subfraktiot
NMR-tekniikka ja ultrasentrifugointi mahdollistavat tutkijoiden ja tiedemiesten HDL-P:n tarkemman luokittelun alafraktioihin, HDL2:ksi (suuri, kelluva HDL) ja HDL3:ksi (pienikokoinen, tiivis, valkuaisaineita sisältävä HDL). Vaikka HDL:n alifraktioiden ja sydän- ja verisuonitautien välillä näyttäisi olevan yhteys, monet tutkimukset ovat ristiriitaisia johtuen eroista tutkimusasetelmassa, potilaspopulaatiossa, sekoittavien tekijöiden säätelyssä, HDL:n alifraktiointiin käytetyssä tekniikassa ja erilaisissa tutkituissa lopputuloksissa.84
Superko ym. tekivät kirjallisuuskatsauksen, jonka tarkoituksena oli ymmärtää paremmin HDL:n alifraktioiden kliinistä hyödyllisyyttä. Kahdeksankymmentä tutkimusta arvioitiin HDL2:n ja HDL3:n kyvystä ennustaa sydän- ja verisuonisairauksia, ja todettiin, että kumpikaan HDL:n alifraktio ei johdonmukaisesti parantanut riskihenkilöiden tunnistamista.85 Arvioiduista kahdeksasta prospektiivisesta tutkimuksesta neljä osoitti yhteyden molempien alifraktioiden välillä, kolme osoitti yhteyden pelkän HDL3:n kanssa ja yksi osoitti yhteyden pelkän HDL2:n kanssa. Ristiriitaisia tietoja HDL:n osafraktioista pyrittiin yhdenmukaistamaan, ja Rosenson ja muut ehdottivat konsensuslausunnossaan uutta HDL:n luokittelua, joka perustuisi eri fraktiointimenetelmiin.86 Ehdotettiin viittä erillistä osafraktiota – erittäin suuri, suuri, suuri, keskikokoinen, pieni ja erittäin pieni – jotka perustuivat pääasiassa kokoon ja tiheyteen.87 Ristiriitaisten tietojen, kustannusten ja mittausvaikeuksien vuoksi HDL:n osafraktioiden mittaamista ei kuitenkaan suositella käytettäväksi kliinisessä sydän- ja verisuonitautien riskinarvioinnissa. ESC/EAS, ACC/AHA ja NLA eivät tue HDL:n alifraktioiden mittaamista.
Johtopäätökset
Edistyneet lipiditestit kattavat laajan valikoiman diagnostisia laboratoriotestejä, kuten tässä artikkelissa on esitetty. Lipidi- ja lipoproteiinibiomarkkereiden valikoiva käyttö parantaa CVD-riskin ennustamista potilailla, joiden riskiä on vaikea havaita, ja auttaa arvioimaan lipidejä alentavan hoidon tehoa. Lisätutkimukset ovat perusteltuja, jotta näiden riskibiomarkkereiden hyödyllisyyttä voidaan ymmärtää paremmin. Lisäksi määritysmenetelmien ja raportoinnin vaihtelevuus on esteenä laajalle kliiniselle käyttöönotolle. Tällä hetkellä lupaavimmat merkkiaineet ovat kirjallisuuden laadun ja johdonmukaisuuden perusteella ei-HDL-C, apoB ja Lp(a). Kun niitä käytetään asianmukaisessa yhteydessä, ne voivat tarjota lisäennustetietoa, parantaa jaettua päätöksentekoa ja antaa tietoa hoitopäätöksistä sydän- ja verisuoniterveyden parantamiseksi.