Autoimmuunin kilpirauhashäiriöt
Abstract
Katsauksen tarkoitus. Autoimmuuni kilpirauhassairauksia koskevia tutkimuksia on julkaistu tammikuusta 2005 lähtien. Katsaus on järjestetty seuraaviin osa-alueisiin: etiologia, autoimmuunin piirteet, autovasta-aineet, kilpirauhassoluvaurion mekanismi, B-soluvasteet ja T-soluvasteet. Lisäksi siinä tarkastellaan diagnoosia ja autoimmuunisen kilpirauhassairauden, kasvainten ja munuaissairauksien välistä suhdetta. Viimeaikaiset löydökset. Autoimmuunisia kilpirauhassairauksia on raportoitu ihmisillä, jotka asuvat eri puolilla maailmaa, kuten Pohjois-Amerikassa, Euroopassa, Balkanilla, Aasiassa, Lähi-idässä, Etelä-Amerikassa ja Afrikassa, vaikka raportoidut luvut eivät täysin heijasta tartunnan saaneiden ihmisten määrää vuodessa. Tapauksia ei tunnisteta epätarkkojen diagnoosien vuoksi, ja siksi niitä hoidetaan muina sairauksina. Uusimmat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että ihmisen autoimmuuniset kilpirauhassairaudet (AITD) koskettavat jopa 5:tä prosenttia väestöstä, ja niitä esiintyy lähinnä 30-50-vuotiailla naisilla. Yhteenveto. Autoimmuuni kilpirauhassairaudet ovat seurausta geneettisten ja ympäristötekijöiden monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. Kaiken kaikkiaan tämä katsaus on laajentanut käsitystämme AITD:n patogeneesiin osallistuvasta mekanismista ja autoimmuunisen kilpirauhassairauden, kasvainten ja munuaissairauksien välisestä suhteesta. Se on avannut uusia tutkimuslinjoja, jotka lopulta johtavat parempaan kliiniseen käytäntöön.
1. Johdanto
Ihmisen kilpirauhasen tärkeimmät sairaudet ovat struuma (diffuusi tai nodulaarinen), kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, autoimmuuni kilpirauhastulehdus ja kasvain . Kilpirauhastulehdustyypit aiheuttavat kilpirauhaskudoksen tulehduksen ja voivat vapauttaa valmiiksi muodostunutta hormonia kolloiditilasta aiheuttaen tyreotoksikoosin, joka on ohimenevä ja jota seuraa toipuminen tai kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittyminen. Akuutissa ja subakuutissa kilpirauhastulehduksessa esiintyy usein kilpirauhasen arkuutta ja kaulakipua. Toisaalta hiljainen kilpirauhastulehdus on vailla paikallisia oireita .
Yhdysvalloissa ja Kanadassa ekstrapoloitu esiintyvyys on 5 873 108 ja 650 157. Itävallassa ja Belgiassa esiintyvyys on 163 495 ja 206 965. Bosniassa ja Makedoniassa esiintyvyys on 8 152 ja 40 801. Kiinassa ja Intiassa esiintyvyys on 25 976 952 ja 21 301 412 ja Egyptissä ja Iranissa 1 522 348 ja 1 350 064. Etelä-Afrikassa esiintyvyys on 888 969 . Hashimoton kilpirauhastulehduksen vuosittaisen ilmaantuvuuden arvioidaan maailmanlaajuisesti olevan 0,3-1,5 tapausta tuhatta henkilöä kohti, kun taas Gravesin taudin ilmaantuvuuden arvioidaan olevan noin 5 tapausta 10 000 henkilöä kohti.
Ihmisen AITD:t sisältävät laajasti ottaen Gravesin taudin (GD) ja Hashimoton kilpirauhastulehduksen (HT), jotka ovat yleisimpiä kilpirauhasen toimintahäiriöiden ja ei-endemisen struuman syitä . Nämä tilat johtuvat ympäristö- ja geneettisten tekijöiden monimutkaisesta vuorovaikutuksesta, ja niille on ominaista reaktiivisuus itse kilpirauhasen antigeeneille, jotka ilmenevät erityisinä tulehduksellisina tai reseptorinvastaisina autoimmuunisairauksina . Tärkeimpiä AITD-alttiusgeenejä, jotka on tunnistettu ja luonnehdittu, ovat HLA-DR-geenilokus sekä muut kuin MHC-geenit, kuten CTLA-4-, CD40-, PTPN22-, tyreoglobuliini- ja TSH-reseptorigeenit . AITD:n tärkeimpiä ympäristöstä johtuvia laukaisevia tekijöitä ovat jodi, lääkkeet, infektio, tupakointi, stressi ja geneettinen alttius AITD:lle, mikä johtaa uusiin oletettuihin mekanismeihin, joiden avulla geneettiset ja ympäristöön liittyvät vuorovaikutukset voivat johtaa kilpirauhasen autoimmuniteetin kehittymiseen .
Kilpirauhasen autoimmuunitulehduksen ensimmäiset patologiset piirteet kuvattiin vuonna 1912, kun struumaa sairastavilla potilailla esiintyi diffuusia lymfosyytti-infiltraatiota, follikulaaristen solujen surkastumista, granuloituneiden tyrosyyttien (onkosyyttisolujen tai Hurtlen solujen) läsnäoloa ja fibroosia kilpirauhaskudosten histologisissa kuvissa . Hashimoton kilpirauhastulehdushäiriö kohdistuu kilpirauhasen antigeenejä vastaan ja on yleisin kilpirauhasen vajaatoiminnan syy . Esiintyvyys on 0,3-1,5 tapausta 1000 henkilöä kohti vuodessa, ja se on 4-10 kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä . Hashimoton kilpirauhastulehdus on yleisempi alueilla, joilla jodisuolan saanti ravinnosta on runsasta, ja tupakointi lisää riskiä . Goiteri voi näkyä esittelyssä, mutta kilpirauhasen surkastuminen on yleisempää. Hashimoton kilpirauhastulehdus liittyy muihin endokriinisiin sairauksiin polyglandulaarisessa autoimmuunihäiriöoireyhtymässä (Addisonin tauti, tyypin 1 diabetes mellitus ja hypogonadismi) . Diagnoosi tehdään kliinisten piirteiden, kohonneen TSH:n, alhaisen kilpirauhashormonipitoisuuden ja kilpirauhasperoksidaasin vasta-aineiden (anti-TPO) perusteella.
Gravesin tautiin taas liittyy autovasta-aineiden sitoutuminen TSH-reseptoriin, mikä johtaa stimulaatioon. Se on yleisin kilpirauhastulehduksen syy . Reseptorin aktivaatio stimuloi kilpirauhasen kasvua ja toimintaa . Tauti on yleisempi valkoihoisilla ja aasialaisilla, ja esiintyvyys on vähäisempää afroamerikkalaisilla, ja naisten ja miesten suhde on 3,5 : 1 . Se on yleisempi potilailla, joilla on suvussa esiintynyt kilpirauhassairauksia, erityisesti Gravesin tautia. Gravesin taudin piirteisiin kuuluvat etusäären turvotus (pretibiaalinen myksedeema), kilpirauhasen silmäsairaus (silmien ulkonema, silmäluomien viive, silmänpallon viive, eksoftalmia, silmäluomien turvotus, kemoosi ja silmänulkoisten lihasten heikkous) sekä lisääntynyt pigmentaatio ja vitiligo. Kilpirauhasen oftalmopatiaa esiintyy noin 50 %:lla Graves-potilaista. Tupakointi on riskitekijä, ja hoitovaihtoehtoja ovat paikalliset toimenpiteet tulehduksen torjumiseksi – glukokortikoidit, plasmafereesi ja immunosuppressiolääkkeet – sekä silmäkuopan sädehoito, dekompressiivinen leikkaus ja kilpirauhasen ablaatio .
2. Etiologia
AITD:n etiologia on monitekijäinen. Alttius taudille määräytyy immuunimekanismien, genetiikan sekä ympäristötekijöiden (jodi, infektio ja stressi) ja konstitutionaalisten tekijöiden yhdistelmän perusteella.
3. Immuunimekanismit
Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnan patogeneesissä voi olla osallisena erilaisia immuunimekanismeja. Tärkeimmät mekanismit, joista on jonkin verran näyttöä, ovat molekulaarinen matkiminen (spesifisyysristeytys), kilpirauhassolujen HLA-molekyylien (ihmisen leukosyytteihin liittyvien) molekyylien (antigeenien) ilmentyminen ja sivullisen aktivoituminen .
4. Molekulaarinen matkiminen
Molekulaarinen matkiminen merkitsee rakenteellista samankaltaisuutta jonkin tarttuvan tai muun eksogeenisen aineen ja ihmisen proteiinien välillä siten, että vasta-aineet ja T-solut, jotka aktivoituvat vastauksena eksogeeniseen aineeseen, reagoivat ihmisen proteiiniin, tässä tapauksessa yhteen tai useampaan kilpirauhasproteiiniin. Esimerkkinä mainittakoon, että 600 monoklonaalisen vasta-aineen analyysissä, jotka oli tuotettu monia erilaisia viruksia vastaan, 4 prosenttia monoklonaalisista vasta-aineista reagoi ristiin infektoitumattomien kudosten kanssa .
5. Kilpirauhassolujen HLA II -molekyylien epänormaali ilmentyminen
Kilpirauhasen epiteelisolut potilailta, joilla on autoimmuuninen kilpirauhassairaus (mukaan lukien Gravesin tauti), mutta ei normaaleilta koehenkilöiltä, ilmentävät MHC-luokan II molekyylejä, erityisesti HLA-DR-molekyylejä . Tämä ilmentyminen voi olla suora seuraus kilpirauhasen epiteelisolujen virusinfektioista tai muista infektioista, tai sen voivat indusoida sytokiinit, kuten interferoni-gamma, joita tuottavat T-solut, jotka ovat houkutelleet rauhaseen joko infektion tai suoraan kilpirauhasantigeenien läsnäolon vuoksi.
Luokan II molekyylien ilmentyminen tarjoaa mekanismin kilpirauhasen antigeenien esittelylle autoreaktiivisille T-soluille ja niiden aktivaatiolle, ja tämä on potentiaalia kilpirauhassairauden pysyvyyden kannalta. Useat kokeelliset havainnot tukevat tätä hypoteesia: Virukset voivat suoraan indusoida luokan II molekyylien ilmentymistä kilpirauhassoluissa sytokiinien erityksestä riippumatta; luokan II molekyylejä ilmentävät kilpirauhasen epiteelisolut voivat esittää viruksen peptidiantigeenejä kloonatuille T-soluille ; kilpirauhasen antigeenispesifiset T-solukloonit normaaleissa rotissa reagoivat spesifisesti kloonattujen autologisten kilpirauhassolujen kanssa ilman tavanomaisempia antigeeniä esitteleviä soluja ; ja TSHR:ää ilmentävien solujen aiheuttama Gravesin taudin eläinmalli on tehokas vain, jos solut ilmentävät myös MHC-luokan II antigeenejä . Nämä havainnot tukevat vahvasti näkemystä, jonka mukaan loukkaus, kuten infektio, voi indusoida luokan II molekyylin ilmentymisen ihmisen kilpirauhassoluissa ja että nämä solut voivat sitten toimia antigeeniä esittelevinä soluina autoimmuunivasteen käynnistämiseksi.
T-solujen costimulator-molekyylin, CD40:n, ilmentyminen kilpirauhasen epiteelisoluissa osoittaa, että costimulator-molekyylit ovat käytettävissä tätä toimintaa varten. Lisäksi kilpirauhasen sisäiset dendriittisolut ja B-solut voivat myös toimia voimakkaina antigeenejä esittelevinä soluina . Kuvaus kilpirauhasen liikatoiminnasta hiirillä, jotka on immunisoitu fibroblasteilla, jotka yhdessä ilmentävät luokan II molekyylejä ja ihmisen TSH-reseptoreita, antaa lisätodisteita siitä, että solujen ei tarvitse olla ”ammattimaisia” antigeeniä esitteleviä soluja, jotta ne voivat esittää antigeenin, kunhan ne voivat hankkia kyvyn ilmentää luokan II molekyylejä .
6. Bystander-aktivoituminen
Jotta HLA-luokan II antigeenin ilmentyminen ja antigeenien esittäminen toteutuisi, tarvitaan paikallinen insultti, joka käynnistää vasteet. Kuten edellä mainittiin, tämä voi tapahtua kilpirauhaseen kohdistuvana suorana loukkauksena kilpirauhassolujen tai immuunisolujen virusinfektion kautta. Jopa aktivoituneiden T-solujen saapuminen kilpirauhaseen voi ehkä käynnistää tällaisen tapahtumasarjan alttiilla henkilöllä, jolla on sopiva immuunirepertuaari. On näyttöä siitä, että paikallisten T-solujen, jotka eivät välttämättä ole kilpirauhasspesifisiä, sivullisen aktivoituminen voi sytokiinien välityksellä aiheuttaa merkittävää aktivoivaa vaikutusta kilpirauhasspesifisiin T-soluihin. Näyttöä tällaisista sivullisvaikutuksista on saatu virusperäisen autoimmuuni-insuliitin eläinmallissa ja kokeellisessa autoimmuunityreoidiitissa .
7. Gravesin taudille altistavat ja altistavat tekijät
Monia Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnalle altistavia tai sen käynnistäviä tekijöitä on ehdotettu, ja niihin kuuluvat geneettinen alttius, infektio, stressi, sukupuolisteroidit, tupakointi, raskaus ja lääkkeet, kuten seuraavissa kappaleissa tarkastellaan .
8. Geneettinen alttius
Epidemiologista näyttöä geneettisestä alttiudesta Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnalle ja krooniselle autoimmuunityreoidiitille on runsaasti . Sairaudet kasautuvat perheissä ja ovat yleisempiä naisilla. Monotsygoottisten kaksosten yhteneväisyysaste on 20-40 prosenttia . Gravesin taudin uusiutumisprosentti sisaruksissa on yli 10,0 . Autoimmuunisen kilpirauhassairauden ja tiettyjen CTLA-4-alleelien (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni/assosioitunut proteiini 4) välillä on yhteys. Esimerkiksi eräässä Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 379 Gravesin kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavaa potilasta, 42 prosentilla oli tietty CTLA-4-geenin alleeli (G-alleeli) verrattuna 32 prosenttiin 363 normaalista koehenkilöstä . Kromosomissa 6 on yhteys tiettyihin HLA:n alleeleihin. Esimerkiksi Pohjois-Amerikassa tehdyssä valkoihoisia potilaita koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että HLA-DRB1*08 ja DRB3*0202 liittyivät tautiin ja että DRB1*07 oli suojaava .
9. Infektio
Jos infektio olisi Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnan syy, tunnistettavaa taudinaiheuttajaa pitäisi esiintyä suurimmalla osalla potilaista, ja tauti pitäisi voida saada aikaan siirtämällä taudinaiheuttaja. Kilpirauhasen itsensä mahdolliset infektiot (subakuutti kilpirauhastulehdus ja synnynnäinen vihurirokko) on yhdistetty kilpirauhasen autoimmuunisairauteen, ja ne voisivat käynnistää luokan II molekyylien ilmentymisen . C-hepatiitti-infektio on hyvin tunnettu autoimmuunisen kilpirauhassairauden aiheuttaja, kun sitä hoidetaan interferonihoidolla. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että nämä tai muut infektiot tai altistukset johtaisivat suoraan kilpirauhasen autoimmuunisairauteen .
10. Stressi
Vertailtuna normaaleihin koehenkilöihin tai potilaisiin, joilla on toksinen nodulaarinen struuma, Gravesin kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavat potilaat kertovat useammin jonkinlaisesta psykologisesta stressistä, erityisesti negatiivisista elämäntapahtumista, kuten puolison menettämisestä ennen kilpirauhasen liikatoiminnan puhkeamista . Yleisesti ottaen stressi näyttää aiheuttavan immuunisuppressiota, jota mahdollisesti välittävät kortisolin vaikutukset immuunisoluihin. Stressin tukahduttamista voi seurata immunologinen hyperaktiivisuus. Tällainen reaktio voi saada aikaan autoimmuunisen kilpirauhassairauden geneettisesti alttiilla henkilöillä .
11. Sukupuolisteroidit
Naiset sairastavat enemmän Gravesin kilpirauhasen liikatoimintaa kuin miehet, suhde on noin 7 : 1. Tämän vaikutuksen sanotaan usein johtuvan jollakin tavalla siitä, että naisilla on enemmän estrogeenia tai vähemmän testosteronia . On paljon näyttöä siitä, että kohtuulliset määrät estrogeenia lisäävät immunologista reaktiivisuutta itse antigeeneille . On kuitenkin yhtä todennäköistä, että X-kromosomi on pikemminkin lisääntyneen alttiuden lähde kuin sukupuolisteroidit, koska alttius jatkuu vaihdevuosien jälkeen. Esimerkiksi X-kromosomin inaktivaatio on yhdistetty autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen .
12. Tupakointi
Tupakointi on Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnan riskitekijä (suhteellinen riski noin 2,0) ja vieläkin voimakkaampi riskitekijä Gravesin silmänpainetautiin .
13. Raskaus
Gravesin tauti on harvinainen raskauden aikana, koska kilpirauhasen liikatoiminta liittyy hedelmällisyyden heikkenemiseen ja lisääntyneeseen raskauden menetykseen. Lisäksi raskaus on immuunisuppression aikaa, joten tauti yleensä paranee raskauden edetessä. Raskauden aikana sekä T- että B-solujen toiminta heikkenee, ja tästä immunosuppressiosta palautuminen voi osaltaan edistää synnytyksen jälkeisen kilpirauhassairauden kehittymistä . On myös ehdotettu, että sikiön mikrokimerismi (sikiön solujen esiintyminen äidin kudoksessa) voisi vaikuttaa synnytyksen jälkeisen autoimmuunisen kilpirauhassairauden kehittymiseen . Jopa 30 prosenttia nuorista naisista kertoo raskaudesta 12 kuukauden aikana ennen Gravesin taudin puhkeamista, mikä osoittaa, että synnytyksen jälkeinen Gravesin tauti on yllättävän yleinen oire ja että raskaus on merkittävä riskitekijä alttiilla naisilla .
14. Lääkkeet
Jodi ja jodia sisältävät lääkkeet, kuten amiodaroni, voivat saada aikaan Gravesin taudin puhkeamisen tai Gravesin taudin uusiutumisen alttiilla yksilöllä . Jodi on todennäköisimmin saostamassa tyreotoksikoosia jodipuutteisessa väestössä yksinkertaisesti sallimalla TSHR-Ab:n olevan tehokas stimuloimaan kilpirauhashormonin tuotantoa. On epäselvää, onko olemassa jokin muu saostava tapahtuma. Jodi ja amiodaroni voivat myös vahingoittaa kilpirauhassoluja suoraan ja vapauttaa kilpirauhasantigeenejä immuunijärjestelmälle .
15. Hashimoton kilpirauhastulehdukselle altistavat ja sitä kiihdyttävät tekijät
Infektio, stressi, sukupuolisteroidit, raskaus, jodin saanti ja säteilyaltistus ovat tunnettuja mahdollisia Hashimoton kilpirauhastulehdusta kiihdyttäviä tekijöitä. Myös sikiön mikrokimerismi äidin kilpirauhasessa on mahdollinen .
16. Geneettinen alttius
Hashimoton kilpirauhastulehdukselle on geneettinen alttius, ja viime vuosina on opittu paljon alttiusgeeneistä erityisesti tälle sairaudelle ja autoimmuuni kilpirauhassairauksille yleensä . Hashimoton kilpirauhastulehduksen geneettisestä alttiudesta on saatu näyttöä muun muassa seuraavista havainnoista.
Tauti kasaantuu perheissä, joskus yksin ja joskus yhdessä Gravesin taudin kanssa . Sisarusten uusiutumisriski on >20 . Monotsygoottisten kaksosten yhteneväisyysprosentti on 30-60 prosenttia huolimatta T-solureseptorin ja vasta-aineen V-geenien satunnaisista yhdistelmistä rekombinaation aikaan . Tietyillä HLA-alleeleilla, kuten DR3:lla, on yhteys, joskin suhteellisen heikko. Yhteys CTLA-4-geenin tiettyihin alleeleihin on olemassa. Tyreoglobuliinigeeni on yhdistetty autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen, ja sen on ehdotettu koodaavan Tg-muotoja, joilla on erilainen immuunireaktiivisuus .
17. Infektio
Minkään infektion ei tiedetä aiheuttavan tai edes liittyvän läheisesti Hashimoton kilpirauhastulehdukseen ihmisillä , vaikka kilpirauhastulehdus voidaankin aiheuttaa koe-eläimissä tietyillä virusinfektioilla . Potilailla, joilla on subakuutti granulomatoottinen kilpirauhastulehdus (jonka oletetaan olevan virusinfektio) ja synnynnäinen vihurirokko, voi olla kilpirauhasen vasta-aineita muutaman kuukauden ajan sairastumisen jälkeen, ja infektiot voivat käynnistää MHC-luokan II molekyylien ilmentymisen kilpirauhasessa. Kummastakaan sairaudesta ei kuitenkaan tiedetä yleisesti seuraavan kroonista kilpirauhastulehdusta, vaikka näyttöä kilpirauhasen autoimmuniteetista voi säilyä .
18. Stressi
Monentyyppinen stressi on yhdistetty Hashimoton kilpirauhastulehdukseen. Ehdotettuihin mekanismeihin kuuluu immuunisuppression indusoiminen ei-antigeenispesifisillä mekanismeilla, ehkä kortisolin tai kortikotropiinia vapauttavan hormonin vaikutuksesta immuunisoluihin, jota seuraa autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen johtava immuunin hyperaktiivisuus .
19. Sukupuolisteroidit ja raskaus
Hashimoton kilpirauhastulehdusta sairastaa enemmän naisia kuin miehiä, mikä viittaa sukupuolisteroidien rooliin. Vanhemmilla naisilla saattaa kuitenkin olla todennäköisemmin Hashimoton kilpirauhastulehdus kuin nuoremmilla naisilla, mikä viittaa siihen, että estrogeenin läsnäolo tai puuttuminen ei ehkä ole tärkeä tekijä .
Toinen mahdollinen selitys naisvaltaisuudelle on vinoutunut X-kromosomin inaktivoituminen, joka havaittiin 34 prosentilla naispuolisista kilpirauhasen autoimmuunitautia sairastavista naispuolisista kaksosista ja vain 11 prosentilla kontrolleista . On mahdollista, että inaktivoidun X-kromosomin itseisantigeenit eivät ehkä ilmentyisi riittävästi toleranssin mahdollistamiseksi. Raskauden aikana CD4+ CD25+ -regulaattorien T-solujen määrä lisääntyy huomattavasti, mikä johtaa sekä T- että B-solujen heikentyneeseen toimintaan, ja tämän immunosuppression palautumisen uskotaan edistävän synnytyksen jälkeisen kilpirauhastulehduksen kehittymistä . Raskauteen liittyvä immuunisuppressio liittyy siirtymiseen Th2-T-soluihin ja sytokiiniprofiilien muutokseen .
Vaikuttaa myös siihen, että monet paikalliset tekijät immuunisolujen ja trofoblastien rajapinnalla ovat tärkeitä immuunitoiminnan modulaattoreita raskauden aikana. Istukassa sijaitsevat ja äidin immuunivalvonnan kohteena olevat trofoblastisolut toimivat äidin ja sikiön välisinä fyysisinä esteinä, ja niiden on osoitettu ilmentävän useita immuunijärjestelmää moduloivia molekyylejä, kuten HLA-G:tä, FasL:ää ja indoleamiini-2,3-dioksygenaasia, sekä erittävän erilaisia sytokiineja . HLA-G on yksi MHC-luokan I perheen jäsenistä, ja sen tiedetään estävän luonnollisten tappajasolujen toimintaa ja dendriittisten solujen kypsymistä. Fas-ligandi on vuorovaikutuksessa Fas-antigeenin kanssa ja aiheuttaa sikiön antigeenille reagoivien äidin lymfosyyttien apoptoottisen solukuoleman. Indoleamiini-2,3-dioxygenaasi, joka katalysoi tryptofaania lymfosyyteissä, on osoittautunut kriittiseksi tekijäksi allogeenisen raskauden ylläpitämisessä hiirellä . Näiden paikallisten modulaattoreiden lisäksi istukan tuottama progesteroni vaikuttaa sytokiiniprofiileihin koko äidin immuunijärjestelmässä. Noin 20 prosentille potilaista, joilla on synnytyksen jälkeinen kilpirauhastulehdus, kehittyy myöhempinä vuosina klassinen Hashimoton tauti .
20. Jodin saanti
Lievä jodin puute liittyy Hashimoton taudin ja kilpirauhasen vajaatoiminnan pienempään esiintyvyyteen, kun taas liiallinen saanti liittyy suurempaan esiintyvyyteen . Esimerkiksi Kiinassa autoimmuuninen kilpirauhastulehdus todettiin 0,3 prosentilla niistä, joilla oli lievä jodin puute, ja 1,3 prosentilla niistä, joilla oli liiallinen jodin saanti .
21. Säteilyaltistus
Tshernobylin traagisen ydinonnettomuuden jälkeen altistuneille lapsille kehittyi runsaasti kilpirauhasen autovasta-aineita . Kaikki todisteet viittaavat siihen, että kilpirauhasen vasta-aineiden esiintyminen lisää kilpirauhasen toimintahäiriön kehittymisen riskiä . Ei tiedetä, onko taustasäteilyllä, jolle me kaikki altistumme, osuutta alttiuteen autoimmuuniselle kilpirauhassairaudelle. Väestöpohjaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 4299 henkilöä, 160:llä oli ammatillinen altistuminen ionisoivalle säteilylle, ja lähes 60 prosenttia tutkittavista työskenteli ydinvoimalassa, kun taas loput olivat joko lääketieteen tai laboratorion työntekijöitä. Kymmenen prosenttia naishenkilöistä, jotka olivat altistuneet säteilylle, täytti autoimmuunisen kilpirauhassairauden kriteerit (anti-TPO-vasta-aineet yli 200 IU/ml ja hypoekogeenisuus ultraäänitutkimuksessa) verrattuna 3,4 prosenttiin niistä, jotka eivät olleet altistuneet säteilylle. Erityisen suuri riski oli henkilöillä, jotka olivat altistuneet ionisoivalle säteilylle yli viisi vuotta .
22. Sikiön mikrokimerismi
Sikiön soluja on tunnistettu äidin kilpirauhasista potilailla, joilla on autoimmuuninen kilpirauhassairaus. Tällaiset solut saattavat käynnistää graft versus host -reaktioita kilpirauhasen kanssa ja niillä voi olla merkittävä rooli Hashimoton kilpirauhastulehduksen kehittymisessä. Toistaiseksi tämä on kuitenkin edelleen hypoteettista.
23. Autoimmuunipiirteet
Kaikkeen kilpirauhasen autoimmuniteetin muotoon liittyy lymfosyyttinen infiltraatti kilpirauhasessa. Nämä lymfosyytit ovat suurelta osin vastuussa sekä T- että B-soluvälitteisen autoreaktiivisuuden synnystä. Myös muissa paikoissa, kuten kilpirauhasen imusolmukkeissa ja luuytimessä, voi olla kilpirauhasen autoreaktiivisia lymfosyyttejä AITD:ssä. CD4+ T-solujen alkuvaiheen autoimmuunivaste näyttää säätelevän interferoni-gamman eritystä, mikä lisää MHC II -molekyylien ilmentymistä kilpirauhassoluissa. Tämä todennäköisesti laukaisee autoreaktiivisten T-solujen laajenemisen ja synnyttää tyypillisen tulehdusreaktion, ja taudin edetessä kilpirauhassolut joutuvat apoptoosin kohteeksi, mikä johtaa kilpirauhasen vajaatoimintaan. Toinen Hashimoton kilpirauhastulehduspotilailla havaittuun kilpirauhasen vajaatoimintaan vaikuttava tekijä voi olla kiertävät TSH:ta estävät vasta-aineet. Gravesin tauti puolestaan edustaa spektrin toista ääripäätä, jossa potilaat kärsivät kilpirauhasen liikatoiminnasta. Kilpirauhaspesifisten CD4+ T-solujen aktivoituminen johtaa autoreaktiivisten B-solujen rekrytoitumiseen ja kilpirauhasta stimuloivan immuunivasteen syntymiseen kilpirauhasen vasta-aineiden välityksellä.
24. Autoantibodies
24.1. Kilpirauhasperoksidaasi (TPO)-vasta-aineet
Kilpirauhasperoksidaasi (TPO)-vasta-aineet ovat keskeinen kilpirauhasen entsyymi, joka katalysoi sekä jodaus- että kytkentäreaktiota kilpirauhashormonin synteesissä. Se on membraanisidonnainen ja sitä esiintyy sytoplasmassa ja suurina pitoisuuksina kilpirauhassolujen apikaalisella mikrovillapinnalla. Sen moolimassa on 100-105 kDa, ja se tunnettiin aiemmin nimellä kilpirauhasen mikrosomaalinen antigeeni . Molekyylissä on useita T- ja B-soluepitooppeja, ja vasta-ainevaste TPO:lle rajoittuu sukusolujen raskaiden ja kevyiden ketjujen muuttuvan (V) alueen tasolle.
TPO:n vasta-aineita löytyy yli 90 %:lta potilaista, joilla on autoimmuuni kilpirauhasen vajaatoiminta ja Gravesin tauti. Yhdessä tyreoglobuliinin (TG) vasta-aineiden kanssa ne ovat vallitsevia vasta-aineita autoimmuunihypotyreoosissa (AH). Anti-TPO-vasta-aineet kuuluvat pääasiassa IgG-luokkaan 1 ja IgG4-alaluokkiin, joita on liikaa .
24.2. Tyroglobuliini (TG) vasta-aineet
Tyroglobiini (TG) on 660 kDa:n glykoproteiini, joka koostuu kahdesta identtisestä 330 kDa:n alayksiköstä. Kilpirauhasen follikkelisolut erittävät sitä follikkelilumeniin ja se varastoituu kolloidisena aineena kilpirauhasen follikkeliin. Kussakin TG-molekyylissä on noin 100 tyrosiinijäämää, joista neljännes on jodinoituneita. Nämä jäännökset muodostavat trijodityroniinin (T3) ja tyroksiinin (T4). Ihmisen TG:n sekvenssi on määritetty. Kun TSH stimuloi kilpirauhassolua, TG endosytoituu ja hydrolysoituu lysosomissa vapauttaen T3:a ja T4:ää. T- ja B-solujen epitooppien tarkka sijainti TG:ssä on epävarma .
Tyroglobuliinin autovasta-aineita esiintyy alle 60 %:lla potilaista, joilla on lymfosyyttinen kilpirauhastulehdus, ja 30 %:lla Gravesin tautia sairastavista. Ne ovat polyklonaalisia ja pääasiassa IgG-luokkaa, jossa kaikki neljä alaluokkaa ovat edustettuina. TSH säätelee TPO:n ja TG:n solupinnan ilmentymiä muuttamalla näiden kahden proteiinin transkriptiota, mahdollisesti geenipromoottoritasolla. Näitä vaikutuksia jäljittelevät (sekä estävät että stimuloivat) autovasta-aineet Gravesin tautia sairastavien potilaiden seerumissa.
24.3. Kilpirauhasta stimuloivan hormonin reseptorin (TSH-R) vasta-aineet
Kilpirauhasta stimuloivan hormonin reseptori (TSH-R) on ensisijainen autoantigeeni Gravesin taudissa ja atrofisessa kilpirauhastulehduksessa. Se sijaitsee kilpirauhasen follikulaarisolujen basaalipinnalla . Gravesin taudissa kilpirauhasta stimuloivat vasta-aineet (TSAb) sitoutuvat reseptoriin ja stimuloivat kilpirauhassolua tuottamaan liikaa kilpirauhashormonia, mikä johtaa kilpirauhasen liikatoimintaan. Atrofista kilpirauhastulehdusta sairastavilla potilailla tärkein vasta-aine on TSH:n reseptoriinsa, mikä estää kilpirauhassolun stimulaation. Tämä johtaa kilpirauhashormonituotannon vähenemiseen, kilpirauhasen surkastumiseen ja kilpirauhasen vajaatoiminnan kliiniseen tilaan .
24.4. Kilpirauhassoluvamman mekanismi
Monet eri vasta-aine- ja soluvälitteiset mekanismit vaikuttavat kilpirauhasvaurioon autoimmuunisessa kilpirauhassairaudessa. Yleisesti ottaen Hashimoton kilpirauhastulehduksessa kuolemareseptori CD95:n ja kuolemareseptorin ligandien CD95L:n ilmentymät kilpirauhaskudoksessa näyttävät olevan paljon suuremmat kuin normaaleissa vastaavissa tapauksissa. Myös apoptoosin positiivisten efektoreiden ja kaspaasien 3 ja 8 sekä Baxin ja Bakin ilmentyminen näyttäisi olevan suhteellisen korkea kilpirauhasenäytteissä verrattuna kontrolleihin. Tämä ilmentymismalli tukee lisääntynyttä apoptoosia kilpirauhassolujen häviämisen taustalla olevana mekanismina Hashimoton kilpirauhastulehduksessa. Gravesin taudissa apoptoosin negatiivisten modulaattoreiden (cFLIP, Bcl-2 ja Bcl-XL) ilmentyminen on erittäin lisääntynyt. Tämä tukee apoptoosia estävän mekanismin merkitystä. Vaikka molemmissa tapauksissa Fas/CD95:n ja sen ligandin ilmentyminen on merkittävää, vain Hashimoton kilpirauhastulehduksessa kilpirauhassoluissa tapahtuu apoptoosia. Sytokiinien merkitystä autoimmuunisairauksien kehittymisessä on myös selitetty . Hashimoton kilpirauhastulehduksessa, joka on TH1-tauti, sytokiini interferoni-gamma näyttää olevan ratkaisevassa roolissa taudin patologiassa tehostamalla kaspaasien ilmentymistä ja siten herkistämällä soluja FAS-välitteiselle apoptoosille. Sitä vastoin TH2-välitteisessä Gravesin taudissa sytokiinit IL4 ja IL-10 säätelevät kahden anti-apoptoottisen proteiinin, Bcl-XL:n ja cFLIP:n, ilmentymistä, mikä tarjoaa vastustuskyvyn Fas-välitteiselle apoptoosille. Tämä todistaa TH1- ja TH2-sytokiinien välttämättömän moduloivan roolin autoimmuunisairauksien kehittymisessä .
24.5. B-soluvasteet
Tyroglobiini- (TG) ja TPO-vasta-aineita esiintyy erittäin suurina pitoisuuksina potilailla, joilla on Hashimoton kilpirauhastulehdus ja primaarinen myksedeema. Nämä vasta-aineet ovat harvinaisempia mutta silti yleisiä Gravesin taudissa, kun taas TPO- eikä TG-vasta-aineita esiintyy usein synnytyksen jälkeisessä kilpirauhastulehduksessa . Molemmat vasta-aineet rajoittuvat osittain IgG4-alaluokkaan . TG-vasta-aineet välittävät yleensä vasta-ainevälitteistä sytotoksisuutta (ADCC), kun taas TPO-vasta-aineet muodostavat kilpirauhasessa terminaalisia komplementtikomplekseja. Soluvälitteinen vaurio saattaa olla välttämätön, jotta TPO-vasta-aineet pääsevät käsiksi antigeeniinsä ja muuttuvat patogeenisiksi .
24.6. T-soluvasteet
Kilpirauhasen lymfosyyttisessä infiltraatissa esiintyy sekä CD4+ että CD8+ T-soluja CD4+-solujen ylivoimaisella osuudella. Aktivoituneiden T-solujen, kuten HLA-DR:n kaltaisia merkkiaineita ilmentävien solujen määrä lisääntyy. Lymfosyytit tuottavat sytokiineja, kuten IL-2:ta, interferoni-gammaa, tuumorinekroositekijää, IL-4:ää, IL-6:ta, IL-2:ta, IL-10:tä, IL-12:ta, IL-13:ta ja IL-15:tä, ja niiden määrä vaihtelee jonkin verran potilaiden välillä. Kilpirauhassolut ilmentävät MHC-luokan II soluja ja toimivat antigeenin esittelevinä soluina (APC). Kilpirauhassolujen ICAM-1:n, LFA-3:n ja MHC-luokan I ilmentymistä lisäävät IL 1, tuumorinekroottinen tekijä ja interferoni-gamma . Tämä vaste lisää sytotoksisten T-solujen kykyä välittää lyysiä.
Humoraalinen immuniteetti pahentaa soluvälitteisiä vaurioita sekä suoran komplementtisidonnan (TPO-vasta-aineet) että ADCC:n avulla . Klassisen tai vaihtoehtoisen reitin kautta käynnistetty komplementtihyökkäys heikentää kilpirauhassolujen aineenvaihduntatoimintaa ja saa ne erittämään IL-1:tä, IL-6:ta, reaktiivisia happimetaboliitteja ja prostaglandiineja. Kaikki nämä tehostavat autoimmuuniprosessia .
24.7. Autoimmuunikilpirauhassairauden diagnosointi
Kilpirauhassairauden diagnosointi perustuu kliinisiin piirteisiin ja niitä tukeviin laboratoriotutkimuksiin. Potilas voi olla euthyreoottinen, hypotyreoottinen tai hyperthyreoottinen tautityypistä ja taudin vaiheesta riippuen. AITD todetaan mittaamalla verenkierrossa olevat TPO:n ja TG:n vasta-aineet. Negatiivinen testi molemmille vasta-aineille sulkee pois AITD:n, sillä 98 % potilaista on positiivisia jommallekummalle vasta-aineelle. TPO Ab on spesifisempi ja herkempi kuin TG Ab autoimmuunihypotyreoosin diagnosoinnissa. Kohonnut TSH ja TPO-vasta-aineet ovat kultainen standardi kroonisen Hashimoton kilpirauhastulehduksen diagnosoinnissa. TSH Abs, joka stimuloi TSH-R:ää Graven taudissa, mitataan vastasyntyneen tyreotoksikoosin ennustamiseksi. Ne voidaan mitata kilpirauhasen reseptorimäärityksillä tai biomäärityksillä.
24.8. Autoimmuuninen kilpirauhassairaus ja kasvaimet
Kilpirauhastulehdus ja kilpirauhasvasta-aineet löytyvät neljänneksestä kolmasosaan kilpirauhassyöpäpotilaista . Esiintyvä Hashimoton kilpirauhastulehdus on tärkein riskitekijä kilpirauhasen non-Hodgkinin lymfooman kehittymiselle . Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että autoimmuunityreoidiitin esiintyvyys on lisääntynyt naisilla, joilla on rintasyöpä .
24.9. Autoimmuuninen kilpirauhassairaus ja munuaissairaus
Munuaissairauksia sairastavilla potilailla on todettu hormonaalisia poikkeavuuksia . Kilpirauhasen toimintahäiriö aiheuttaa huomattavia muutoksia glomerulaari- ja tubulaaritoiminnoissa sekä elektrolyytti- ja vesihomeostaasissa . Kliinisen käytännön kannalta on syytä mainita, että sekä kilpirauhasen vajaatoimintaan että kilpirauhasen liikatoimintaan liittyy huomattavia muutoksia veden ja elektrolyyttien aineenvaihdunnassa sekä kardiovaskulaarisessa toiminnassa .
25. Johtopäätös
Autoimmuuni kilpirauhassairaus syntyy geneettisten ja ympäristötekijöiden monimutkaisen vuorovaikutuksen tuloksena. Tauti syntyy toleranssia pakenevien autoreaktiivisten lymfosyyttien vuoksi. Sekä soluvälitteiset että humoraaliset vasteet vaikuttavat kudosvaurioon autoimmuunisessa kilpirauhassairaudessa. AITD:n diagnoosi perustuu kliinisiin piirteisiin ja sitä tukeviin laboratoriotutkimuksiin. AITD:hen on liitetty kasvaimia ja munuaissairauksia.
Kiitokset
Tekijät haluavat kiittää kaikkia Moi Teaching, and Referral Hospitalin patologian osaston henkilökunnan jäseniä avusta tämän katsauksen kirjoittamisen aikana.