CNIO, uusia askeleita ikääntymiseen liittyvän keuhkofibroosin tulevaa hoitoa varten
Espanjan kansallisen syöväntutkimuskeskuksen (CNIO) telomeerejä ja telomeraasia käsittelevä työryhmä on osoittanut tehokkaan hoidon hiirillä, joilla on ikääntymisestä johtuva fibroosi, kehitettyään saman parannuskeinon hiirille, joilla on perinnöllisistä vioista johtuva fibroosi. Journal of Cell Biology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa kehitetään geeniterapiaa, joka aktivoi elimistön telomeraasituotannon.
Idiopaattinen keuhkofibroosi on hoitamaton ja mahdollisesti tappava sairaus, joka liittyy tiettyihin mutaatioihin ja myös ikääntymiseen.
Telomeraasi on entsyymi, joka vastaa kromosomien päiden korjaamisesta, jossa telomeerit sijaitsevat. Hoito oli erittäin tehokas eläimillä, eikä sivuvaikutuksia havaittu. Tätä selitti tutkimuksen johtaja Maria Blaso.
”Jos ajattelemme ihmistä, tuloksemme viittaa mahdollisuuteen luoda hoito, jolla voidaan ehkäistä ikääntymiseen liittyvän keuhkofibroosin kehittyminen kaikilla potilailla”, Blasco sanoo.
Kkeuhkofibroosiin sairastuu Espanjassa noin 8 000 henkilöä. Tässä taudissa keuhkokudos arpeutuu ja jäykistyy, mikä johtaa hengityskyvyn asteittaiseen heikkenemiseen.
Sen syyn katsotaan johtuvan genetiikan ja ympäristön yhdistelmästä: ympäristömyrkyillä on tärkeä rooli, mutta jotta tauti ilmenisi, siihen on oltava myös joko geneettinen syy tai ajan kulumiseen liittyvä ikääntyminen.
CNIO-ryhmä oli jo aiemmissa tutkimuksissa osoittanut, että tämä geneettinen syy on telomeerien toimintahäiriö. Telomeerit ovat rakenteita, jotka korkkien tavoin suojaavat kaikissa soluissa olevien kromosomien eheyttä.
Vuonna 2015 he loivat keuhkofibroosin eläinmallin, hiiren, josta puuttuu telomeraasigeeni. Näissä eläimissä keuhkokudoksen uusiutumisesta vastaavat solut, joita kutsutaan tyypin II alveolikeuhkosoluiksi, kuolevat lopulta telomeerien toimintahäiriön vuoksi. Hiirelle kehittyy tämän seurauksena aggressiivinen fibroosi, koska sen keuhkojen epiteeli ei pysty uusiutumaan säännöllisesti. Juuri tämä ajoittainen uudistuminen pitää kudoksen terveenä ja vapaana ympäristömyrkkyjen aiheuttamilta vaurioilta.
Vanhenemiseen liittyvä fibroosi
Tämä eläinmalli, jossa ei ole telomeraasigeeniä, toistaa hyvin sen, mitä tapahtuu potilailla, joiden fibroosi johtuu telomeereihin vaikuttavista mutaatioista. Mutta nämä ihmiset ovat vähemmistönä. Suurimmalla osalla potilaista mikään ei viittaa tiettyyn mutaatioon, mutta kaikille potilaille on yksi yhteinen tekijä: korkea ikä.
Telomeerit voivat menettää toimintansa myös pelkän ikääntymisen myötä. Blascon ryhmä tutkii kansainvälisesti, miten tämä tapahtuu.
Telomeerit ovat kromosomien päissä olevia proteiinikorkkeja, ja ne lyhenevät hieman joka kerta, kun solu jakautuu. Tämän vuoksi elimistön eliniän aikana tapahtuvien monien solunjakautumisten jälkeen tulee hetki, jolloin ne lyhenevät niin lyhyiksi, että ne menettävät kykynsä suojata kromosomeja. Solu tulkitsee tämän virheeksi ja lopettaa jakautumisen, joten kudos ei uusiudu.
Tutkijat ovat nyt julkaistussa työssään osoittaneet, että tätä ikään liittyvää telomeerien toimintahäiriötä esiintyy todellakin keuhkokudoksen uudistuvissa soluissa, tyypin II keuhkosoluissa. Näin he löytävät molekyylisyyn ikääntymisen ja keuhkofibroosin väliselle yhteydelle, joka on niin selvä kliinisessä tutkimuksessa.
Keuhkojen voiteluaineen menetys
Tekijöiden mukaan ”yksi uuden työn saavutuksista on se, että se kuvaa hyvin yksityiskohtaisesti ikääntymisen vaikutuksia keuhkokudokseen”. ”Yksi niistä johtuu suoraan siitä, että tyypin II keuhkosolut lakkaavat tekemästä työtään”, sanoo Sergio Piñeiro, tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja.
Kudoksen uudistamisen lisäksi nämä solut tuottavat ja vapauttavat keuhkojen mekaanista työtä helpottavaa nestettä, jota kutsutaan keuhkojen surfaktantiksi.
”Keuhkokudoksen on avauduttava joka kerta, kun hengitämme, kuudesta kymmeneen kertaa minuutissa, mikä on fyysisestä näkökulmasta katsottuna suuri ponnistus”, selittää Jesús Pérez-Gil, Madridin Complutense-yliopiston asiantuntija.
Gil, joka oli mukana tutkimuksessa ja jonka ryhmä on tämän alan asiantuntija, huomauttaa, että ”keuhkojen pinta-aktiivinen aine on välttämätön kudoksen voitelemiseksi, jotta se avautuu ja sulkeutuu mahdollisimman pienellä ponnistuksella ja pysyy elastisena”.
”Jos tyypin II keuhkosolut eivät uusiudu, ei myöskään surfaktantti uusiudu, ja tämä vaikuttaa siihen, että keuhko muuttuu asteittain jäykäksi, fibroottiseksi.”
Madridin Complutense-yliopisto, Jesús Pérez-Gil
Työssämme ”havaitsimme hyvin selvän yhteyden tyypin II keuhkosolujen telomeerien tilan, keuhkojen surfaktanttituoton ja eläimissä esiintyvän fibroosin kehittymisen välillä”
Pérez-Gil lisää. ”Tässä yhteistyössä käsittelemme yhdistetyllä tavalla vaikutuksia molekyylitasolla, telomeereihin, biologisia ja fysikaalisia muutoksia soluissa ja kudoksissa sekä seurauksia eläimen terveydelle, koko elimistölle.”
Hoito kaikenlaiseen fibroosiin
CNIO:n ryhmä kehitti vuonna 2018 geeniterapian, joka kykenee parantamaan fibroosin, jonka hiiret kehittivät ilman telomeraasigeeniä. Hoito perustuu tämän geneettisen muutoksen kumoamiseen ja telomeraasin synteesin väliaikaiseen aktivoimiseen hiirissä.
Diagnostinen muoto, jossa esiintyy keuhkofibroosia.
Hiirille annetaan suonensisäisesti virusta, jonka ainoa tehtävä on kuljettaa telomeraasigeeni kudoksiin. Sen vaikutus on lyhytaikainen, mutta se riittää saamaan tyypin II keuhkosolut kasvattamaan uudelleen pitkät telomeerit ja keuhkokudoksen uusiutumaan.
Nyt he ovat soveltaneet tätä samaa hoitoa hiiriin, jotka yksinkertaisesti vanhenevat. Ja se myös toimii. ”Hoito telomeraasia aktivoivalla geeniterapialla esti fibroosin puhkeamisen kaikilla hiirillä, myös niillä hiirillä, joilla ei ollut geneettistä muutosta mutta jotka ikääntyivät fysiologisesti”, Blasco selittää.
Tämä laajentaa keuhkofibroosin parannuskeinon mahdollisuuden koskemaan melkein kaikkia fibroositapauksia, kuten tutkijat toteavat artikkelissaan: ”Nämä havainnot auttavat selittämään, mikä merkitys on tuleville hoitostrategioille, joilla torjutaan idiopaattista keuhkofibroosia”.
Tutkimusta rahoittivat Espanjan tiede-, innovaatio- ja yliopistoministeriö, Carlos III -terveysinstituutti, Madridin yhteisö, Botín-säätiö ja Banco Santander Santanderin yliopistojen ja World Cancer Researchin kautta.
Tutkimusta rahoittivat Espanjan tiede-, innovaatio- ja yliopistoministeriö, Carlos III -terveysinstituutti, Madridin yhteisö, Botín-säätiö ja Banco Santander Santanderin yliopistojen ja World Cancer Researchin kautta.
