Every reason to discontinue lithium
Lithium on kaksisuuntaisen mielialahäiriön kultainen vakiohoito, jolla hoidetaan akuuttia maniaa ja masennusta, ehkäistään jaksojen uusiutumista ja vähennetään itsemurhariskiä (Cipriani ym ; Geddes ym ). Sivuvaikutusrasitteen, kapean terapeuttisen ikkunan ja kasvavan farmakopean vuoksi on kliinisiä tilanteita, joissa litium ei ole enää ensisijainen hoito ja/tai joissa toksisuus edellyttää lääkkeen käytön lopettamista (Malhi ym. ; McKnight ym. ).
Litiumilla on akuutti (nefrogeeninen diabetes insipidus) ja krooninen (interstitiaalinen fibroosi, segmentaalinen glomeruloskleroosi ja/tai munuaisten vajaatoimintaan liittyvät tubulointerstitiaaliset muutokset) vaikutus munuaisiin (Baig ym ; Bassilios ym ; Grunfeld ja Rossier ). Litium häiritsee kilpirauhasen aineenvaihduntaa ja lisää avoimen ja subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyyttä ja voi aiheuttaa hyperparatyreoosia, johon liittyy runsas multiglandulaarinen sairaus (Hundley ym ; Kleiner ym ). Pitkäaikaishoitoon liittyvä munuais-, kilpirauhas- ja lisäkilpirauhastoksisuus on usein syynä lääkkeen käytön lopettamiseen (Hundley ym ; Kleiner ym ; McKnight ym ). Raportoimme tapauksen litiumiin reagoivasta kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä ja jatkuvan mielialan vakauden vs. loppuelintoksisuuden riski-/hyötysuhteesta.
Neiti D on 60-vuotias nainen, jolla on kaksisuuntainen mielialahäiriö I. Hänellä on kaksijakoinen mielialahäiriö. Hänen alkuvaiheen sairaudelleen oli ominaista kaksi sairaalahoitoa vuonna 1982 suuren masennuksen vuoksi. Hänen ainoa sairaalahoitonsa euforisen manian vuoksi oli vuonna 1983, jolloin aloitettiin litiumin käyttö. Kun mieliala oli vakiintunut, lääkitys lopetettiin, ja masennus uusiutui useita kuukausia myöhemmin. Kun hän aloitti litiumin uudelleen, hänen mielialansa parani, ja hän säilytti litiumia 1 200 mg vielä kolme vuotta (1985-1988) ennen lääkkeen lopettamista. Vuonna 1996 ilmenneen synnytyksen jälkeisen masennuksen vuoksi, joka ei vastannut divalproeksinatriumiin, hän palasi takaisin litiumiin ja sai jälleen mielialan vakaaksi (1997-2001). Suvussa ei ollut kaksisuuntaista mielialahäiriötä tai aiempaa litiumin käyttöä.
Elokuussa 2001 hänellä diagnosoitiin retroperitoneaalinen myksofibrosarkooma, johon oli osallistunut munuainen, ja hänelle tehtiin oikeanpuoleinen nefrektomia. Hänen litiumannostaan säädettiin, jotta pitoisuudet pysyisivät 0,6-0,8 mmol/l:ssä. Seerumin kreatiniini alkoi kuitenkin hitaasti nousta, ja huippuarvo oli 1,5 mg/dl 10 vuotta myöhemmin vuonna 2011. Diagnostiseen tutkimukseen kuului kreatiniinipuhdistuma (42 ml/min) ja tietokonetomografiakuvaus, jossa havaittiin pieniä kystia. Vaiheen 3 krooninen munuaisten vajaatoiminta ja vasemman yksinäisen munuaisen krooninen interstitiaalinen nefriitti diagnosoitiin, ja lähes 15 vuotta kestäneen yhtäjaksoisen litiumhoidon (kolme kokeilujaksoa) jälkeen lääke lopetettiin.
Viikon sisällä karbamatsepiinihoidon aloittamisesta hänelle kehittyi vakava emättimen ja välilihan ihottuma. Lääke lopetettiin, ja hoito vaihdettiin ylläpitohoitona käytettävään risperidoniin 1 mg. Viiden kuukauden hoidon jälkeen ilmaantui suuren masennuksen oireita. Hänet titrattiin 100 mg:n ketiapiiniannokseen, mutta hän valitti liiallista sedaatiota ja masennuksen pahenemista. Vuonna 2011 litium otettiin uudelleen käyttöön, ja se on edelleen käytössä 300-450 mg:n annoksina, jolloin pitoisuudet pysyvät välillä 0,4-0,6 mmol/l. Harkittiin lamotrigiinikokeilua, mutta hän kieltäytyi siitä muiden kouristuslääkkeiden aiempien haittavaikutusten vuoksi ja siksi, että hän halusi välttämättä palata takaisin litiumiin, jonka hän koki hyödylliseksi.
Aikojen saatossa hänen kreatiniini/arvioitu glomerulussuodatusnopeutensa on noussut 1,5/36:sta vuonna 2009 1,8/29:een vuonna 2014. Vuodesta 2011 lähtien hänen kilpirauhasta stimuloiva hormoninsa on vaihdellut subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan (kilpirauhasta stimuloiva hormoni 6,8 mIU/L) ja ohimenevän subkliinisen kilpirauhasen liikatoiminnan (0,01) statuksen välillä paratyroidektomian jälkeen; hän ei ole koskaan saanut pitkäaikaista levotyroksiinikorvausta. Vuonna 2012 hän joutui sairaalaan äkillisen vatsakivun vuoksi, joka johtui cecal volvuluksesta, joka korjaantui ileocectomialla. Sairaalahoidon aikana hänelle kehittyi oireeton hypernatremia, joka johtui todennäköisesti litiumhoitoon liittyvästä nefrogeenisesta diabetes insipiduksesta. Vuonna 2013 todettiin lievä hyperkalsemia, ja lisätutkimukset paljastivat primaarisen hyperparatyreoosin; kalsiumlisän antaminen lopetettiin ja tehtiin osittainen paratyroidektomia. Myöhemmät kalsiumpitoisuudet ovat pysyneet lievästi koholla ilman merkkejä metabolisesta tai kirurgisesti aktiivisesta virtsakivitaudista.
Keskustelu
On edelleen olemassa ryhmä litiumia saavia potilaita, joiden mieliala on säilynyt vuosikymmeniä vakaana ja joille kehittyy merkittävää mielialan epävakautta, kun lääkkeen käyttö lopetetaan sivuvaikutusten toksisuuden vuoksi. Loppuelintoksisuuden/ mielialan vakauden riski/hyöty on arvioitava kussakin yksittäistapauksessa. Jopa 40 % pitkäaikaisesti litiumia saaneista potilaista sairastui nefrogeeniseen diabetes insipidukseen; vaikka loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riski on suurempi kuin terveillä kontrolleilla, absoluuttinen riski on pieni, noin 0,5 % (Baig ym ; McKnight ym ). Litiumin käytön lopettamisesta saatava hyöty, kun munuaisten vajaatoiminta alkaa, on kiistanalainen päätös. Ei ole olemassa selkeitä ohjeita siitä, milloin ja miten lääkkeen määrääminen lopetetaan. Vaikka ei tässä tapauksessa, litiumin lopettamisen suotuisa munuaisvaikutus on havaittu lähinnä potilailla, joilla on keskivaikea krooninen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min) (Baig ym ; McKnight ym ). Lisäksi ruotsalaisesta munuaisrekisteristä tehdyt tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että nykyaikaisemmat litiumin ylläpidon hoitoperiaatteet (eli seerumin pitoisuudet 0,5-0,8 mmol/l vs. 0,8-1,2 mmol/l, säännöllinen ja tiheä munuaistoiminnan seuranta) ovat saattaneet vähentää tätä litiumiin liittyvää munuaistapahtumaa (Aiff ym. ). Kilpirauhasen vajaatoiminnan (hypotyreoosi) ja primaarisen hyperparatyreoosin (primaarinen hyperparatyreoosi) esiintyvyys on kuusinkertaistunut ja kymmenkertaistunut litiumhoitoon liittyen (McKnight ym. ). Ei ole olemassa selkeitä suosituksia kilpirauhasen lisäravinteen aloituskynnyksestä litiumia saavilla potilailla, joilla on subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta. On kuitenkin yhä enemmän tunnustettu, että kilpirauhasta stimuloivan hormonin ja vapaan tyroksiinin hienovarainen muutos liittyy nopeaan syklisyyteen ja kaksisuuntaisen masennuksen uusiutumiseen (Frye ym. ; Frye ym. ). Litiumiin voi liittyä hyperkalsemiaa yleisemmin kuin hyperparatyreoosiin (Lally ym. ), ja se voi pahentaa ennestään vallitsevaa hyperparatyreoosia, mikä lisää multiglandulaarisen taudin osuutta; subtotaalinen paratyroidektomia, intraoperatiivinen lisäkilpirauhashormonin määritykseen perustuva poistoleikkaus tai kalsimimeettien käyttö ovat ehdotettuja hoitovaihtoehtoja (Szalat ym. ). Tässä tapauksessa subtotaalisen paratyroidektomian jälkeen seerumin kalsiumpitoisuudet pysyivät koholla (lisäkilpirauhashormoni normaali), mikä ei ole tavanomainen vaste litiumiin liittyvissä tapauksissa. Litiumiin liittyvää toksisuutta koskevassa lopullisessa katsauksessa on tärkeää erottaa toisistaan lääkkeen epäasianmukaisesta käytöstä (sekä yliannostuksen että dehydraation näkökulmasta) johtuvat haittavaikutukset ja litiumin ylläpitohoidon seurannan käytännön kehitys (Aiff ym. ). Kliininen arviointi litiumhoidon valinnan tarkoituksenmukaisuudesta (eli vasteen ennustetekijät) ja tiivis kliininen seuranta voivat pienentää riski-hyötysuhdetta.
Johtopäätökset
Potilaan päätös palata aina takaisin litiumiin perustui siihen, että hän oli tunnustanut, että mielialan vakauttaminen oli parempaa kuin muiden hoitomuotojen käyttö, että hänen perheensä oli tukenut ja vahvistanut litiumin hoidon hyötyjä ja että hänellä oli mahdollisuus saada tiivis lääketieteellinen seuranta. Hänen litiumin sairastumisvasteensa oli merkittävä useista syistä. Ensinnäkin hänellä oli selkeitä vaste-ennusteita (esim. euforinen mieliala, päihteiden väärinkäytön puuttuminen, ei nopeaa syklisyyttä), ja hänellä oli näyttöä siitä, että hän oli keskeyttänyt lääkkeen käytön kolme kertaa, jolloin masennusjakso oli uusiutunut, ja erityisesti siitä, että hän sairastui uudelleen, kun litiumia otettiin uudelleen käyttöön. Toiseksi potilaalla oli joko huono siedettävyys (kvetiapiini), allerginen haittavaikutus (karbamatsepiini) tai reagoimattomuus (risperidoni, divalproeksinatrium) muihin hoitovaihtoehtoihin. Hänen moniammatillisessa hoidossaan, johon kuuluivat psykiatrian ja nefrologian tiimit, yritettiin käyttää muita mielialaa vakauttavia lääkkeitä, jotka auttaisivat häntä vakauttamaan mielialansa eikä heikentäisi hänen fyysistä terveyttään, mutta kaikki muut hoidot epäonnistuivat tehon puutteen tai huonon siedettävyyden vuoksi. Huolimatta hänen lääketieteellisestä taakastaan (nefrektomian jälkeinen tila, vaiheen 3 munuaisten vajaatoiminta, nefrogeeninen diabetes insipidus, hyperparatyreoidiresektion jälkeinen tila, johon liittyi pysyvää hyperkalsemiaa, subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta ja kilpirauhasen liikatoiminta) litium jatkoi mielialan stabilointia ylläpitävänä lääkkeenä. Potilaalla oli kaikki syyt lopettaa litiumin käyttö, mutta hänen mielestään litium tarjosi lääkäreiden ohjaamana parhaan mielialan stabiloinnin kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa.