Francis Collins, M.D., Ph.D.
Tohtori Collinsin laboratorio pyrkii tunnistamaan ja ymmärtämään sellaisten geenien toimintaa, jotka ovat osallisina useissa ihmisen sekä harvinaisissa että yleisissä sairauksissa, ja perimmäisenä tavoitteena on löytää uusia hoitomahdollisuuksia.
Yksi laboratorion merkittävistä hankkeista keskittyy Hutchinson-Gilfordin progeria-oireyhtymään (Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS), harvinaiseen perinnölliseen sairauteen, jolle on ominaista ennenaikainen vanheneminen. HGPS-potilaat kuolevat tyypillisesti sydän- ja verisuonikomplikaatioihin teini-iässä. Tohtori Collinsin ryhmä havaitsi, että lamiini A -geenin (LMNA) pistemutaatio aktivoi kryptisen liitosluovuttajan, jonka seurauksena koodatun proteiinin normaali versio lyhenee 50 aminohapolla lähellä C-terminaalia – tämä proteiini on nimetty ”progeriiniksi”. He havaitsivat myös, että HGPS:ään liittyy merkittäviä muutoksia tuman muodossa, nämä rakenteelliset puutteet pahenevat, kun HGPS-solut vanhenevat viljelyssä, ja progeriinin lisääminen normaaleihin soluihin aiheuttaa samat muutokset. Solubiologinen analyysi viittaa siihen, että progeriini häiritsee normaalia mitoosiprosessia. Normaaleja ihmisen fibroblasteja koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että normaaleissa solupopulaatioissa esiintyy pieniä määriä progeriinia, ja niiden määrä lisääntyy, kun solut lähestyvät vanhenemista. Lyhentyneet telomeerit ilmeisesti käynnistävät LMNA:n splikointimallin muutoksen progeriinin tuottamiseksi. Näin ollen tämän harvinaisen sairauden tutkiminen antaa mahdollisesti arvokasta tietoa normaalin ikääntymisen prosessista.
Lamiini A -proteiini on normaalisti farnesyloitunut C-terminaalissaan, mikä ilmeisesti auttaa kohdentamaan prelamiinin ydinkalvon sisäpinnalle. Myöhemmin tapahtuva proteaasin pilkkominen vapauttaa tämän C-terminaalisen fragmentin, jolloin lamiini A voi liittyä muihin proteiineihin telineeseen, joka sijaitsee juuri ydinkalvon alla. Progeriini farnesyloituu oikein, mutta sitä ei voida pilkkoa, jolloin se ankkuroituu pysyvästi ydinkalvoon, sitoo muita proteiineja ja toimii dominoivana negatiivisena tekijänä. Nämä havainnot johtivat hypoteesiin, että farnesyylitransferaasin estäjistä (FTI:t) voisi olla hyötyä progerian hoidossa, ja soluviljelykokeet osoittivat, että FTI:t pystyivät merkittävästi parantamaan HGPS-soluissa havaittuja ydinkalvon muodon poikkeavuuksia.
Koska suurin osa progeriapotilaista on terveydentilaltaan erittäin hauraita, mahdollisten hoitokeinojen ihmiskokeisiin on vain vähän mahdollisuuksia. Tohtori Collinsin ryhmä kehitti progerian eläinmallin muuntamalla ihmisen LMNA:ta HGPS-mutaation kantajaksi ja lisäämällä sen hiiren sukusolukkoon. Hiirellä esiintyy etenevää sydän- ja verisuonitautia, joka muistuttaa suuresti HGPS-potilailla esiintyvää tautia. Erityisesti näillä hiirillä esiintyy asteittain etenevää verisuonten sileiden lihassolujen häviämistä niiden suurten valtimoiden välikerroksessa. Käyttämällä hiirimallia mahdollisten hoitomuotojen seulontaan Collinsin laboratorio osoitti, että FTI-hoito ei ainoastaan estänyt sydän- ja verisuonitautien puhkeamista nuorilla hiirillä, vaan myös vähensi sydän- ja verisuonitautien etenemistä vanhempien hiirten hoidossa. Tämä tutkimus täydensi muita tietoja, jotka tukivat kliinistä tutkimusta, jossa HGPS-potilaille annettiin FTI:tä, minkä on hiljattain osoitettu parantavan sydän- ja verisuonitilaa.
HGPS-hankkeen viimeaikaisempaan työhön kuuluu havainto, että rapamysiini saattaa olla hyödyllinen stimuloimalla progeriinikompleksien autofagista poistumista. Laboratorio on myös sitoutunut pitkäaikaiseen pyrkimykseen luoda hiiri, joka ei pysty tuottamaan progeriinia lainkaan, jotta voitaisiin selvittää, johtaako progeriinin puuttuminen lisääntyneeseen pitkäikäisyyteen.Collinsin laboratorion toinen tärkeä hanke on monimutkainen, yleinen, ei-mendeliläinen sairaus, joka tunnetaan nimellä tyypin 2 diabetes (T2D). Pitkäkestoisessa yhteistyössä Suomen Kansanterveyslaitoksen, Michiganin yliopiston, Etelä-Kalifornian yliopiston ja Pohjois-Carolinan yliopiston tutkijoiden kanssa, FUSION-hankkeessa, tohtori Collins ja hänen yhteistyökumppaninsa tutkivat yli 30 000 ihmistä löytääkseen T2D:lle altistavia tekijöitä. FUSION-hanke alkoi sairastuneiden sisarusparien linkitystutkimuksilla ja siirtyi sitten suorittamaan genominlaajuisia assosiointitutkimuksia (GWAS), ja siitä on sittemmin tullut olennainen osa useita maailmanlaajuisia GWAS-konsortioita, joissa tutkitaan T2D:tä ja kvantitatiivisia piirteitä. Tähän mennessä nämä konsortiot ovat tunnistaneet yli 80 T2D:n alttiuspaikkaa ja satoja paikkoja, jotka vaikuttavat glukoosin, BMI:n ja lipidien kvantitatiivisiin ominaisuuksiin.
Monet näistä variantteista liittyvät heikentyneeseen insuliinin eritykseen tai prosessointiin, ja suurin osa niistä sijaitsee genomin koodaamattomissa osissa. Nämä tiedot viittaavat siihen, että haiman saarekkeen muuttuneella säätelytoiminnalla voi olla tärkeä rooli T2D:n patofysiologiassa. Collinsin laboratorio on ChIP-seq-tekniikan avulla määritellyt ihmisen saarekkeen epigenomin pääpiirteet ja tunnistanut säätelyelementit, jotka ovat välttämättömiä saarekkeen normaalille toiminnalle. On erittäin kiinnostavaa, että GWAS:n avulla tunnistettujen T2D-alttiusalleleiden on havaittu sijaitsevan etupäässä saarekespesifisissä tehostimissa, erityisesti monikilobaasisissa kudosspesifisissä tehostimissa, joita laboratorio on nimittänyt ”venytysvahvistimiksi”.
FUSION-tutkimuksen merkittävässä uudessa hankkeessa analysoidaan genotyyppejä (koko genomin sekvensoinnilla), DNA-metylaatiota (bisulfiittisekvensoinnilla), geeniekspressiota (RNA-seq:lla) ja fenotyyppejä yli 300:lla eri aineenvaihduntatiloja sairastavalla henkilöllä, joilta on saatu lihas- ja rasvakudosnäytteitä. Ihmisen funktionaalisten genomielementtien koko repertuaarin karakterisointi saarekkeissa, lihaksissa ja rasvakudoksessa antanee ratkaisevan tärkeää tietoa molekyylimekanismeista, jotka liittyvät diabetesalttiuteen.