Gram-positiivisten infektioiden mikrobilääkehoidot

Gram-positiivisten infektioiden mikrobilääkehoidot

Esittely

Gram-positiiviset organismit (mukaan lukien Staphylococcus-, Streptococcus- ja Enterococcus-sukujen bakteerit) ovat yleisimpiä kliinisten infektioiden bakteerisyitä. Tämä johtuu ensisijaisesti siitä, että ne ovat yhteydessä monenlaiseen patologiaan, joka vaihtelee lievistä iho- ja pehmytkudosinfektioista hengenvaaralliseen systeemiseen sepsikseen ja aivokalvontulehdukseen
. Vaikka tällaisten tautien hoitoon on jo olemassa useita mikrobilääkkeitä, esiin nousevat kysymykset, kuten mikrobilääkeresistenssi (AMR), ja innovaatiot terveydenhuollon tarjonnassa ovat luoneet tarpeen mikrobilääkkeille, joilla on uudenlainen aktiivisuusspektri ja farmakokineettinen (PK) profiili.

Vaikka viime aikoina maailmanlaajuinen huomio on keskittynyt erityisen yksityiskohtaisesti gramnegatiivisten bakteerien monilääkeresistenssiin (multi-drug-resistenssi, MDR, multi-drug-resistenssikysymykseen (multi-drug-resistenssi, MDR)

, grampositiivisten bakteereiden monilääkeresistenssi (AMR) herättää vakavan huolenaiheita
. Metisilliinille vastustuskykyinen Staphylococcus aureus (MRSA) on ehkä malliesimerkki, ja sillä on suuri maailmanlaajuinen merkitys yhteisössä ja terveydenhuollossa esiintyvien infektioiden aiheuttajana,

. MRSA on huolestuttava patogeeni, koska se on luonnostaan vastustuskykyinen lähes kaikille β-laktamikrobilääkkeille (eli penisilliineille, kefalosporiineille ja karbapeneemeille), lukuun ottamatta joitakin uusia kefalosporiineja, joita käsitellään myöhemmin tässä katsauksessa. Kun otetaan huomioon ensimmäisen linjan β-laktamien, kuten flukloksasilliinin ja kefatsoliinin, ylivoimainen vertaileva teho stafylokokki-infektioissa, tämä on erityisen ongelmallista vakavissa infektioissa, joissa toisen linjan lääkeaineiden käyttö aiheuttaa todistetusti eloonjäämishyötyjen menetyksen,

,
,

. Vastaavasti glykopeptidiresistentit enterokokit (GRE) on tunnustettu nouseviksi taudinaiheuttajiksi erityisesti immuunipuutteisilla tai sairaalahoidossa olevilla potilailla, ja ne on yhdistetty tautipesäkkeisiin terveydenhuollon laitoksissa maailmanlaajuisesti,

.

Kliinisten infektioiden hoitoa on tarkasteltava myös terveydenhuollon muuttuvassa toimintaympäristössä
. Maailmanlaajuisesti otetaan yhä useammin käyttöön uusia lähestymistapoja sairaalatasoisen hoidon antamiseksi potilaille avohoitoympäristöissä, mukaan lukien avohoidon mikrobilääkehoito (OPAT). OPAT-lähestymistapa on todistetusti tehonnut lukuisia infektioita, myös vakavia sairauksia, joita on aiemmin hoidettu yksinomaan sairaalaympäristössä,

. Tämän lähestymistavan kustannustehokkuus on osoitettu eri terveydenhuoltojärjestelmissä,
,

. Lisäksi OPAT-palvelu voi parantaa potilaan itsemääräämisoikeutta helpottamalla aikaisempaa kotiutumista, ja näin ollen siihen liittyy korkea potilastyytyväisyys
. OPAT-palvelun tarjoamiseksi on oltu entistä kiinnostuneempia sellaisten mikrobilääkkeiden kehittämisestä, joiden annostelu sopii liikkumiseen. Tähän kuuluu sellaisten uusien aineiden kehittäminen, joilla on sopiva PK-profiili, sekä innovatiiviset strategiat olemassa olevien aineiden antamiseksi avohoitoympäristössä. Tämän artikkelin tavoitteena on tarkastella Gram-positiivisten infektioiden, myös resistenttien kantojen, hoitoon liittyvää näyttöä. Lisäksi tarkastellaan OPAT-yhteensopivien hoitojen ja antostrategioiden vaikutusta.

Lähteet ja valintakriteerit

Keskeinen kirjallisuuskatsaus tehtiin biolääketieteellisistä verkkotietokannoista (PUBMED, EMBASE ja Cochrane Library), ja siinä otettiin huomioon julkaistut lehtiartikkelit ja konferenssiyhteenvedot, jotka olivat merkityksellisiä kullekin aihealueelle. Mukaan otettiin edellä mainittujen lähteiden kautta 26. heinäkuuta 2017 tai sitä ennen saatavilla olleet viittaukset.

Glykopeptidit

Glykopeptidit, vankomysiini (VANC) ja teikoplaniini (TEIC), ovat bakteereja tappavia mikrobilääkkeitä, joilla on aktiivisuutta vain grampositiivisia bakteereja vastaan. Niiden yhteinen vaikutusmekanismi on samankaltainen kuin β-laktamilla, paitsi että niiden vaikutus soluseinän synteesiin tapahtuu vuorovaikutuksen kautta peptidoglykaanin esiasteiden D-alanyyli-D-alaniini (DADA) -osan kanssa, jolloin ne estävät bakteerien soluseinän muodostumisessa tapahtuvan ristisidoksen stabilointivaiheen
. Kaikkien tähän mennessä saatavilla olleiden glykopeptidien biologinen hyötyosuus suun kautta on vähäinen, ja siksi ne on annettava parenteraalisesti systeemisten infektioiden hoidossa – tavallisesti suonensisäisesti. TEIC:llä ja uudemmilla lipofiilisillä glykopeptideillä on nouseva rooli OPAT:n antamisessa, ja niihin keskitytään tässä jaksossa.

TEIC on voimakkaasti proteiineihin sitoutunut glykopeptidi, jonka terminaalinen puoliintumisaika on noin 150 tuntia
. Muiden voimakkaasti proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden tapaan lataaminen on välttämätöntä, jotta plasman nopea vakaa tila saavutetaan: yleensä suositellaan kahdentoista tunnin annostelua kolmen tai viiden annoksen ajan ja sen jälkeen kerran päivässä tapahtuvaa annostelua
. Asianmukainen annostelu on ratkaisevan tärkeää TEIC-lääkkeen tehon kannalta, erityisesti syvälle juurtuneissa tai vaikeissa infektioissa. Nykyisissä ohjeissa suositellaan nykyisin 12 mg/kg:n annoksia, koska pienempien annosten on osoitettu olevan huomattavasti huonompia kuin vertailuaineiden syvälle levinneiden tai monimutkaisten infektioiden hoidossa, ja niihin liittyy epäonnistumisia
. Annostelusuositusten muuttumisen vuoksi Euroopan lääkevirasto (EMA) on määrännyt, että turvallisuuden seurantaa koskevia lisätutkimuksia on tehtävä, ja se on asettanut mustan kolmion (â-¼) aseman kaikille TEIC-valmisteille, joita markkinoidaan Euroopan maissa
. TEIC on yleisesti ottaen hyvin siedetty ja siihen liittyy vähemmän munuais- tai infuusioon liittyviä reaktioita kuin VANCiin, vaikka on myönnettävä, että tämä havainto perustuu suurelta osin varhaisiin tietoihin ja pienempiin annosteluohjelmiin. Kohonneisiin TEIC-pitoisuuksiin voi nimittäin liittyä väsymystä, ja pitkäaikaisen käytön yhteydessä on kuvattu palautuvaa neutropeniaa
. Terapeuttiset pitoisuudet voidaan saavuttaa myös kolminkertaisella viikoittaisella annostelulla; tällä hoidolla on raportoitu onnistuneita tuloksia useiden infektioiden, kuten MRSA-osteomyeliitin, hoidossa
. TEIC ei tehoa suurimpaan osaan GRE:n aiheuttamista infektioista, lukuun ottamatta niitä, jotka ilmentävät TEIC:lle herkkiä fenotyyppejä, mukaan lukien vanB ja vanC
. Osa koagulaasinegatiivisista stafylokokeista on myös resistenttejä. Tiivistä yhteydenpitoa infektiosairauksien tai mikrobiologian erikoislääkärin kanssa suositellaan vahvasti in vitro -herkkyystestien tulkintaa koskevien neuvojen saamiseksi.

Uudet lipoglykopeptidit, oritavansiinit (ORI) ja dalbavansiinit (DAL), on tällä hetkellä hyväksytty Euroopassa vain SSTI:iden hoitoon, kun taas telavanssiinilla (TELA) on myyntilupa sairaalassa hankitun ventilaattorissa saadun keuhkokuumeen (HAP/VAP) hoitoon. Yhdysvalloissa FDA:n (Food and Drug Administration) myöntämä lupa TELA:lle poikkeaa siitä, että sillä on lupa myös SSTI:iden hoitoon. Kaikissa näissä lipoglykopeptideissä on alkuperäiseen glykopeptidirakenteeseen lisätty lipofiilinen sivuketju, jonka uskotaan antavan lisähyötyä TEIC:iin ja VANC:iin verrattuna kahdella tavalla. Ensinnäkin tämä osa on läheisessä vuorovaikutuksessa bakteerien plasmakalvon fosfolipidikaksoiskerroksen hydrofobisten komponenttien kanssa, mikä ankkuroi glykopeptidimolekyylin kalvoon – peptidoglykaanikohteiden välittömään läheisyyteen
. Tämän ilmiön uskotaan johtavan ylivoimaiseen vertailevaan bakterisidiseen aktiivisuuteen. Toiseksi näiden aineiden lipofiilinen luonne lisää soluihin tunkeutumista; yhdessä plasmaproteiiniin sitoutumisen korkean tason kanssa tämän uskotaan selittävän näiden aineiden huomattavasti pidemmät biologiset puoliintumisajat, erityisesti verrattuna VANCiin.

ORI:lle (Orbactiv®; The Medicines Company, Iso-Britannia) on myönnetty myyntilupa Euroopassa ja Yhdysvalloissa akuuttien bakteeriperäisten SSTI:iden hoitoon aikuispotilailla, jotka ovat tulleet SOLO I- ja SOLO II -tyyppisistä satunnaistetuista kontrolloiduista kaksoissokkotutkimuksista (RCT:t), jotka viittaavat siihen, että ORI:n kerta-annosteluannos (suonensisäisenä infuusiona annosteltuna 1,2 g:n määrässä ORI:tä ei ole huonompi vaihtoehto kuin kahdesti vuorokaudessa annosteltu, kahdesti päivässä annosteltu, seitsenkymmenen päivän pituinen kurssin kestävästi annosteltu SANC-tablettikuurin käyttöaste SSTI:iden hoidossa,
. Vaikka on esitetty huolenaiheita vakavien haittavaikutusten mahdollisuudesta herkillä potilailla, koska kerta-annoksen jälkeinen systeeminen altistus on merkittävä, nämä tiedot viittaavat siihen, että ORI on hyvin siedetty tässä käyttöaiheessa, ja haittavaikutusprofiili on pitkälti samanlainen kuin VANCilla,

. Kerta-annosteluaikataulu on ennennäkemätön vakavien infektioiden hoidossa, ja se voi olla erittäin hyödyllinen potilaille, joille compliance tai pysyvän laskimokanyylin asettaminen voi olla vähemmän sopivaa
. ORI on luokassaan ainutlaatuinen myös siinä, että se tehoaa sekä vanA- että vanB-fenotyyppejä ilmentävään GRE:hen, joten se voi olla uusi vaihtoehto monimutkaisten GRE:hen liittyvien infektioiden, myös endokardiitin, hoidossa
. DAL on lisensoitu (Xydalba®, Correvio UK Ltd) annettavaksi yhtenä 1,5 g:n laskimonsisäisenä annoksena tai kahtena annoksena (1 g ja 500 mg), jotka annetaan ensimmäisenä ja kahdeksantena päivänä
; molemmilla hoitomuodoilla näyttäisi olevan vastaava teho tässä käyttöaiheessa
. Kaksoissokkotutkimuksista DISCOVER 1 ja 2 saadut tiedot viittaavat siihen, että DAL ei ollut huonompi kuin vähintään kolmen päivän IV-VANC-hoito, jota joko jatkettiin tai jota seurasi suun kautta otettava linetsolidi (LZD), jotta akuutin bakteeriperäisen SSTI:n 10-14 päivän hoito saatiin päätökseen. Teho säilyi MRSA-potilailla,

. DAL on inaktiivinen vanA GRE:n suhteen, mutta säilyttää aktiivisuutensa vanB- ja vanC-fenotyypeissä (matala VANC-resistenssi)
. DAL:n käyttöaiheet ovat todennäköisesti lähitulevaisuudessa samankaltaisia kuin ORI:n, kun otetaan huomioon niiden samankaltaiset PK-profiilit ja myyntilupa-aiheet. TELA on lisensoitu (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) MRSA:n tunnetusti (tai epäiltynä) aiheuttaman HAP:n (mukaan lukien VAP) hoitoon 10 mg/kg:n vuorokausiannoksella
. ATTAIN 1- ja 2-tutkimuksissa TELA (tarvittaessa yhdessä sopivan gramnegatiivisen katteen kanssa) ei ollut huonompi kuin VANC HAP/VAP-potilailla
. Tutkimustiedot ovat kuitenkin herättäneet huolta TELA:n nefrotoksisuudesta; munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden lisäkuolleisuus oli kohonnut TELA-haarassa VANC:iin verrattuna julkaisemattomassa post hoc -analyysissä
. Tämä on otettu huomioon Euroopan ja Yhdysvaltojen myyntiluvissa, joissa käyttö näillä potilailla on suljettu pois. On kyseenalaista, johtuuko tämä luontaisesta liiallisesta toksisuudesta vai heijastaako se vain huomattavaa tietomäärää, jonka perusteella VANC-valmisteen määrääminen näille potilaille on turvallisempaa. Kun otetaan huomioon halvempien ja mahdollisesti turvallisempien lääkeaineiden saatavuus, TELA:n asema myyntiluvan mukaisessa käyttöaiheessa on edelleen epäselvä. RCT-tietojen lisäämisestä voi olla hyötyä määriteltäessä, onko tällä aineella terapeuttinen kapeikko, jota muut mikrobilääkkeet eivät muuten täytä.

Daptomysiini

Syklisellä lipopeptidillä daptomysiinillä (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) on laaja-alainen aktiivisuus Gram-positiivisia bakteereja vastaan, mukaan luettuina GRAM-positiiviset bakteerit (GRE) ja MRSA. Rakenteeltaan DAPT koostuu 13-jäsenisestä hydrofobisesta polypeptidistä, jolla on lipofiilinen sivuketju
. Tämän rakenteen uskotaan antavan ainutlaatuisen vaikutusmekanismin, jota ei kuitenkaan täysin tunneta. On ehdotettu, että lipofiilinen alue tunkeutuu bakteerisolukalvoon ja oligomeroituu huokosmaisiksi rakenteiksi, joiden kautta tapahtuu merkittävä kaliumionien ulosvirtaus
. DNA-, RNA- ja proteiinisynteesi pysähtyy välittömästi kalvon depolarisaation jälkeen, mikä johtaa bakteerisolujen nopeaan kuolemaan. Lääke sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ja sen biologinen puoliintumisaika on noin yhdeksän tuntia potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, mikä sopii kerran päivässä annosteltavaan lääkkeeseen. DAPT on hyväksytty Euroopassa ja Yhdysvalloissa SSTI-infektioiden (4 mg/kg kerran päivässä) ja oikeanpuoleisen infektiivisen endokardiitin (RIE) ja/tai S. aureuksen aiheuttaman sekundaarisen bakteremian (6 mg/kg kerran päivässä) hoitoon. Hengitystieinfektioiden hoito on vasta-aiheista, koska keuhkojen surfaktantti sitoo ja inaktivoi DAPT:n, jolloin se tunkeutuu vain vähän keuhkoparenkyymiin
. Alkuperäisen avoimen tutkimuksen, jonka perusteella DAPT sai hyväksynnän RIE-indikaatiota varten, tulokset sisälsivät riittämättömiä tietoja potilaista, joilla oli vasemmanpuoleinen (eli aortta- tai mitraaliläppä) infektiivinen endokardiitti (LIE) ja jotka saivat DAPT:tä, ja suuntaus oli negatiivinen tässä alaryhmässä
. Rajalliset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että tämä saattaa liittyä riittämättömään annosteluun LIE-tapauksissa, sillä menestyksekkäitä tuloksia on saavutettu suuremmilla annoksilla, jotka ovat suuruusluokkaa 10-12 mg/kg kerran vuorokaudessa
. Tämä on ehkä intuitiivista, kun otetaan huomioon, että DAPT:llä on pitoisuusriippuvainen bakteereja tuhoava vaikutus, mutta se on myös voimakkaasti proteiineihin sitoutunutta, mikä johtaa pienempiin vapaan, aktiivisen lääkkeen pitoisuuksiin pienemmillä annoksilla
. DAPT:n tärkein haittavaikutus on kuitenkin annoksesta riippuvainen lihastoksisuus. Erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on raportoitu oireettomia kreatiinikinaasin (CK) kohoamisia, myalgiaa ja harvemmin rabdomyolyysiä. Pitkäaikaista DAPT-hoitoa saaville potilaille suositellaan siksi säännöllistä, vähintään viikoittaista CK:n seurantaa; potilaita on neuvottava ilmoittamaan välittömästi kaikista lihakseen liittyvistä oireista. Samanaikaista määräämistä muiden sellaisten lääkkeiden kanssa, joihin liittyy myopatiaa (mukaan lukien statiinit), on vältettävä. DAPT-resistenssiä on raportoitu grampositiivisilla kokkeilla, mutta se on tällä hetkellä suhteellisen harvinaista. Resistenssiä on kuitenkin raportoitu sellaisten infektioiden pitkäkestoisessa hoidossa, joissa mikrobitaakka on suuri, kuten syvällä sijaitsevissa paiseissa tai infektiivisessä endokardiitissa. DAPT-resistenssin taustalla olevat mekanismit tunnetaan tällä hetkellä huonosti, mutta useissa grampositiivisissa organismeissa, kuten stafylokokit ja enterokokit mukaan luettuina,

on esitetty mutaatioita, jotka eivät liity toisiinsa ja jotka liittyvät suurelta osin soluseinän esiasteiden synteesiin. Vaikka DAPT on houkutteleva kerran päivässä annosteltava vaihtoehto monimutkaisten infektioiden OPAT-hoitoon, apteekkihenkilökunnan on huolehdittava siitä, että myopatiariskit ovat tasapainossa niiden hyvin todellisten riskien kanssa, jotka liittyvät hoidon epäonnistumiseen, jos DAPT:tä annostellaan liian vähän. Asianmukaisten kliinisten parametrien huolellinen seuranta ja huolellinen potilasvalinta ovat todennäköisesti ratkaisevia tekijöitä onnistuneen lopputuloksen varmistamiseksi tällaisissa tapauksissa.

Oksatsolidinonit

Oksatsolidinonit (OXA) ovat uusin mikrobilääkkeiden luokka, jolle on myönnetty lupa ihmisille. OXA:illa on laajakirjoinen bakteriostaattinen aktiivisuus, joka kohdistuu pääasiassa grampositiivisiin bakteereihin, kuten MRSA:han ja vankomysiinille vastustuskykyisiin enterokokkeihin (VRE). OXA:iden uskotaan estävän bakteerien proteiinisynteesiä estämällä ”initiaatiokompleksin” muodostumista, joka on 30S- ja 50S-ribosomaalisen ribonukleiinihapon (ribosomal ribonucleic acid, rRNA) alayksiköiden, siirto-RNA:n (transfer RNA, tRNA) ja sanansaattaja-RNA:n (messenger RNA, mRNA) yhdistetty rakenne. OXA:t sitoutuvat 50S rRNA-alayksikön 23S-osaan ja estävät siten mRNA:n translaation varhaisimmassa vaiheessa
. Tämä on vastakohta muille aineille, joilla on proteiinisynteesiä estävä vaikutus (kuten makrolideille ja linosamidille, klindamysiinille), jotka estävät nascent-peptidiketjun pidentymisen
. Tähän mennessä on tunnistettu useita merkittäviä OXA-resistenssimekanismeja, joista yleisin on luokkakohtainen, johon liittyy 23S rRNA-alayksikön G2576T/U-mutaatio
. Toiseen resistenssimekanismiin liittyy plasmidilla koodattu cfr-geeni, entsyymi, jolla on 23S rRNA:n metyylitransferaasiaktiivisuus ja joka antaa yleiskestävän fenotyypin, johon kuuluvat kloramfenikoli, klindamysiini ja LZD
. Vastaavasti OXA:n paaniresistenssiä, jota välittää siirtogeeni optrA, on havaittu sekä ihmis- että eläinlääkinnällisissä näytteissä eri puolilla Kiinaa, myös elintarviketuotantoon käytettävistä eläimistä peräisin olevissa näytteissä
. Koska kantojen välillä on taipumusta plasmidien siirtymiseen, cfr ja optrA ovat ehkä huolestuttavimpia tähän mennessä havaittuja OXA-resistenssimekanismeja. OXA-resistenssi on kuitenkin suhteellisen harvinaista sekä stafylokokkeilla että enterokokkeilla, ja niiden ainutlaatuinen vaikutustapa säilyttää aktiivisuuden, kun esiintyy mutaatioita, jotka aiheuttavat resistenssiä muita proteiinisynteesin estäjiä vastaan.

LZD oli ensimmäinen OXA, jolle myönnettiin Euroopan laajuinen myyntilupa vuonna 2000 empiiriseen käyttöön vaikeassa keuhkokuumeessa ja komplisoituneissa STT-taudeissa, joihin vaihtoehtoiset aineet eivät sovellu. LZD:n käyttöä luu- ja nivelinfektioissa, endokardiitissa ja bakteremioissa tukee kuitenkin huomattava määrä kokemusta, vaikka bakteriostaattisen aineen käytöstä tällaisissa tilanteissa on joitakin huolenaiheita,

. GRE:hen liittyvien infektioiden osalta LZD onkin yleensä ensisijainen hoitomuoto riippumatta infektiopaikasta tai infektion vaikeusasteesta. Toisin kuin eurooppalaisessa myyntiluvassa, tämä käyttöaihe on ollut FDA:n pakkausmerkinnöissä alusta alkaen
. Samoin FDA:n merkinnöissä tunnustetaan LZD:n arvo MDR Streptococcus pneumoniaen (pneumokokki) ja Streptococcus agalactiaen (B-ryhmän streptokokki) aiheuttamien infektioiden hoidossa. Hiljattain Euroopan ja Yhdysvaltojen viranomaiset hyväksyivät teditsolidin (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, Iso-Britannia; TZD), toisen sukupolven OXA:n, akuuttien iho- ja ihorakenneinfektioiden (SSSI) hoitoon aikuispotilailla. ESTABLISH-1:n ja ESTABLISH-2:n, jotka molemmat olivat kaksoissokkoja vaiheen III RCT-tutkimuksia, tiedot, jotka osoittivat, että TZD ei ole huonompi kuin LZD SSSI-infektioiden hoidossa, tukivat lupapäätöksiä,

. Tärkeää on, että edellä mainittujen tutkimusten metodologiassa todettiin, että kuuden päivän kerran päivässä annettava TZD-valmiste vastasi tässä käyttöaiheessa kymmenen päivän kahdesti päivässä annettavaa LZD-valmistetta, mikä johtui todennäköisesti siitä, että TZD:n biologinen puoliintumisaika on noin kaksi kertaa pidempi kuin LZD:n
. Kuten LZD:tä, TZD:tä on saatavana sekä infuusiona että suun kautta otettavana, ja sen biologinen hyötyosuus on lähes täydellinen enteraalisesti. TZD saattaa myös tehota LZD:lle vastustuskykyisiin organismeihin, myös sellaisiin, joissa on cfr-geeni
. Kaiken kaikkiaan TZD:tä voidaan käyttää lyhytkestoiseen, ambulatoriseen SSSI-hoitoon erityisesti potilailla, joiden hoitomyöntyvyys tai suonensisäisen hoidon käyttö voi olla ongelmallista. TZD:n kustannusvaikutukset ovat kuitenkin huomattavat, varsinkin kun LZD on nyt saatavilla geneerisenä valmisteena monissa osissa maailmaa, myös Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Näin ollen LZD:tä käytetään nyt laajalti Yhdistyneen kuningaskunnan OPAT-ympäristöissä infektioiden, myös SSTI-infektioiden, ambulatorisessa hoidossa, kun infuusiohoito olisi tavallisesti aiheellista. Tämän mikrobilääkeryhmän paremmuudesta tarvitaan lisätietoja, ja TZD:n käyttö on todennäköisesti perusteltua vain tilakohtaisesti.

Proteiinisynteesiä estävän vaikutuksensa vuoksi OXA:t ovat erityisen käyttökelpoisia polypeptidieksotoksiinien aiheuttamien infektioiden ja parainfektiivisten ilmiöiden vaimentamisessa. Panton-Valentine Leukocidin (PVL) on erittäin virulentti eksotoksiini, jota eräät metisilliiniherkän S. aureuksen (MSSA) ja MRSA:n kannat tuottavat ja joka liittyy vakaviin SSTI-infektioihin, nekrotisoivaan keuhkokuumeeseen ja fulminanttiin systeemiseen sepsikseen,

. LZD kuuluu vakavien PVL-positiivisten MRSA-infektioiden ensisijaisiin hoitomuotoihin, yleensä yhdessä toisen tehokkaan aineen (eli glykopeptidin ja/tai rifampisiinin) kanssa, sillä sekä avoin että indusoituva klindamysiiniresistenssi on tässä tilanteessa suhteellisen yleistä
. Vastaavasti LZD:llä voi olla tärkeä rooli toksigeenisten Streptococcus pyogenes -kantojen (A-ryhmän streptokokki; GAS) aiheuttamien infektioiden hoidossa, jotka aiheuttavat tulirokkoa, nekrotisoivaa faskiittia ja systeemistä verenmyrkytystä
.

Huolimatta selvistä eduista, joita ne tarjoavat muihin aineisiin nähden, OXA:iden haittavaikutusprofiili voi olla ongelmallinen. Niistä vakavimpia ovat myelosuppressio ja neurologinen toksisuus, mukaan lukien vakavat ja joskus peruuttamattomat näkö- ja perifeeriset neuropatiat jopa 0,1 prosentilla potilaista,

. On oletettu, että tällaiset haittavaikutukset liittyvät mitokondrioiden proteiinisynteesiä estävään vaikutukseen tavalla, joka on pitkälti samanlainen kuin tietyillä nukleosidianalogeilla, kuten zidovudiinilla (AZT) ja stavudiinilla (d4T), joita käytetään HIV-infektion hoidossa
. OXA:iden vaikutus luuytimen ja hermojen toimintaan näyttää olevan kumulatiivinen, vaikka vakavia haittavaikutuksia on havaittu jo vähäisen altistuksen jälkeen. Siksi LZD:n pitkäaikaista, yli neljä viikkoa kestävää käyttöä ilman erikoislääkärin valvontaa ei suositella voimakkaasti
. Useimmissa kansainvälisissä ohjeissa edellytetään, että kaikkien LZD-hoitoa saavien potilaiden verenkuvaa seurataan viikoittain ja että potilaille annetaan huolellista neuvontaa neurologisten toimintahäiriöiden oireista ja merkeistä. Tutkimustiedot viittaavat siihen, että TZD:n haittavaikutusprofiili saattaa olla edullisempi kuin LZD:n, mutta kun otetaan huomioon kuuden päivän hoitorajoitus, on epäselvää, ovatko tällaiset havainnot päteviä pidempiaikaisen hoidon yhteydessä

. Toinen huolta aiheuttava seikka on OXA:iden, tiettyjen elintarvikkeiden ja lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset. Sekä LZD:llä että TZD:llä on reversiibeli monoamiinioksidaasin estäjän (rMAOI) aktiivisuus, ja siksi niiden samanaikainen käyttö sympatomimeettisten tai serotonergisten aineiden kanssa on yleensä vasta-aiheista hypertensiivisen kriisin tai serotoniini- (5-hydroksitryptamiini) oireyhtymän riskin vuoksi
. Samoin runsaasti tyramiinia sisältävien elintarvikkeiden ja juomien (mukaan lukien kypsät juustot, pikkelöidyt lihat, soijatuotteet ja panimo-oluet) liiallista kulutusta on parasta välttää hoitojakson aikana hypertension riskin vähentämiseksi
. Apteekkarit ovat todennäköisesti avainasemassa neuvontaprosessissa, jotta varmistetaan, että näitä lääkkeitä saavat potilaat ovat täysin tietoisia näistä tärkeistä yhteisvaikutuksista.

Uudet kefalosporiinit

Keftaroliini (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) ja keftobiproli (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, Iso-Britannia; CBA) ovat viidennen sukupolven kefalosporiineja, joilla molemmilla on β-laktamiinien joukossa ainutlaatuinen bakteereita tuhoava teho. CTA ja CBA sitoutuvat suurella affiniteetilla penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) 2A, 2X ja 5 – transpeptidaaseihin, jotka aiheuttavat β-laktamiresistenssin MRSA:ssa, penisilliinille resistentissä pneumokokissa ja Enterococcus faeciumissa,
,

. CTA:lla on myyntilupa Euroopassa ja Yhdysvalloissa komplisoituneiden SSTI-infektioiden ja yhteisperäisen keuhkokuumeen (CAP) hoitoon aikuisilla. Kaksoissokkotutkimuksista CANVAS 1 ja 2 saadut tiedot viittasivat siihen, että CTA ei ole huonompi kuin VANC (plus atsreonaami) komplisoituneiden SSTI:iden hoidossa modifioidussa mITT-analyysissä (intention-to-treat),

. Tehon yhdenmukaisuus osoitettiin mITT- ja kliinisesti arvioitavissa olevien populaatioiden välillä; tämä on rauhoittava tulos. Näin oli siitä huolimatta, että noin kolmasosassa potilasviljelmistä esiintyi MRSA:ta. Kun kuitenkin otetaan huomioon vertailuhaaran (eli VANCin) suhteellisen heikko teho komplisoituneen stafylokokki-infektion hoidossa, tällaiset tulokset eivät ehkä ole yllättäviä. CTA:lla voi kuitenkin olla merkitystä sellaisten MRSA-positiivisten SSTI-infektioiden hoidossa, joihin VANC ja muut aineet eivät sovellu tai ovat tehottomia. CAP-indikaation osalta FOCUS 1 ja 2, molemmat kaksoissokkoutetut, lumekontrolloidut RCT-tutkimukset, totesivat, että CTA ei ollut huonompi kuin IV-keftriaksoni (CRO) 1 g kerran vuorokaudessa CAP:n hoidossa ilman epätyypillisiä patogeenejä,

. Lisäksi mITTE-populaation karkeassa analyysissä pneumokokkipositiivisten tapausten parantumisaste oli selvästi korkeampi CTA-haarassa (88,9 % verrattuna 66,7 %:iin). Vaikka luvut ovat pieniä ja estävät varmojen johtopäätösten tekemisen, tämä johtuu mahdollisesti CTA:n paremmasta tehosta penisilliinille resistenttejä kantoja vastaan. Kokonaishyötyjä voi kuitenkin olla vaikea yleistää alueille, joilla pneumokokin resistenssi on vähäisempää, kuten Yhdistyneessä kuningaskunnassa, eikä lisäkustannuksia tavanomaiseen ensilinjan hoitoon verrattuna ehkä voida perustella. Lisäksi on huomattava, että molemmissa tutkimuksissa käytettiin vertailuhaarassa suhteellisen pientä CRO-annosta (1 g kerran päivässä). Pneumokokkeja, joiden penisilliini-inhibiittorin vähimmäispitoisuus (MIC) on koholla, voidaan hoitaa menestyksekkäästi lisäämällä β-laktamialtistusta, joten on epäselvää, olisiko CTA:sta samanlaista hyötyä kuin suuremmista CRO-annoksista tällaisilla potilailla, mikä on luultavasti tavanomaisen kliinisen hoitokäytännön mukaista
. Näistä varauksista huolimatta CTA voi olla hyödyllinen pelastuslääke vaikeimmin hoidettavissa infektioissa, ja varhaiset tiedot viittaavat mahdolliseen adjuvanttihyötyyn sitkeässä MRSA-bakteremiassa ja MDR-enterokokki-infektioissa,

.

CBA:lla on yleiseurooppalainen myyntilupa CAP:n ja HAP:n, lukuun ottamatta VAP:tä, empiiriseen hoitoon
. CAP-tutkimuksessa MRSA:n ja MDR-pneumokokkien määrät olivat alhaiset, mikä osoittaa, että valinnainen adjuvantti LZD vertailuhaarassa oli useimmissa tapauksissa tarpeeton. Jos paikallinen epidemiologia on sellainen, että MRSA tai penisilliinille resistentit pneumokokit ovat harvinaisia CAP-taudin aiheuttajia, CBA ei siis ole CRO:ta huonompi, mutta jos luvut ovat korkeammat, jää nähtäväksi, onko CBA:lla kliinistä hoitohyötyä CRO:han verrattuna. Tämä on suorassa ristiriidassa HAP-tutkimuksen kanssa, jossa MRSA:ta esiintyi noin 10 prosentissa tutkimuspopulaatiosta. Näillä potilailla CBA-menetelmällä saavutettiin vertailuhaaraan verrattuna lisähyötyjä subjektiivisen kliinisen paranemisen osalta neljäntenä hoitopäivänä (94,7 % verrattuna 52,6 %:iin; ero: 42,1 %; 95 % CI: 17,5-66,7). On mahdollista, että tämä havainto liittyy CBA:n bakterisidisiin ominaisuuksiin MRSA:n – korkean virulenssin patogeenin – suhteen verrattuna bakteriostaattiseen LZD
:aan. TOC-käynnillä (test-of-cure) ei kuitenkaan ollut eroa MRSA-infektoituneiden potilaiden paranemisprosentissa. Näin ollen korostetun löydöksen kliininen merkitys on epäselvä. CBA:sta voi siis olla hyötyä potilaille, joilla on MRSA:n aiheuttama keuhkokuume; yhdistelmä LZD:n kanssa voisi olla käyttökelpoinen pelastusvaihtoehto potilaille, joilla on vaikea PVL-MRSA:n aiheuttama infektio. On tärkeää todeta, että CBA:n eurooppalaisissa ja yhdysvaltalaisissa lisensseissä nimenomaisesti suljetaan pois sen käyttö VAP-indikaatiossa. Tämä liittyy edellä mainitun tutkimuksen alaryhmäanalyysin havaintoon, jonka mukaan CBA ei saavuttanut ensisijaista tehon päätepistettä tässä käyttöaiheessa (37,7 % verrattuna 55,9 %:iin; ero: -18,2 %; 95 %:n CI: 36,4;0). Syyt tähän ovat epäselvät, mutta ne saattavat liittyä CBA:n antipseudomonaalisen aktiivisuuden puutteeseen, sillä noin viidenneksessä VAP-tapauksista hengitysteiden eritteistä eristettiin Pseudomonas.

CTA:n ja CBA:n haittavaikutusprofiilit ovat suhteellisen vähäisiä, mikä on luokkatyyppinen ilmiö, ja potilaat sietävät ne yleensä hyvin. Kliinisten farmaseuttien ja lääkkeiden määrääjien on kuitenkin pidettävä mielessä kefalosporiinien ja Clostridium difficile -infektion välinen yhteys, joka koskee yhtä lailla CBA:ta ja CTA:ta kuin muitakin luokkaan kuuluvia lääkkeitä.

Elastomeripumput: flukloksasilliinin käyttö avohoidossa

Flukloksasilliini on kapean spektrin toisen sukupolven penisilliinijohdannainen, jolla on ylivoimainen vertaileva teho MSSA:n ja penisilliiniherkkien streptokokkien aiheuttamien infektioiden hoidossa verrattuna useimpiin muihin mikrobilääkkeisiin,

. Henkilöillä, joilla on normaali glomerulussuodatusnopeus (GFR), flukloksasilliinin biologinen puoliintumisaika on noin 1,6 tuntia, mikä edellyttää kuuden tunnin välein tapahtuvaa annostelua (ajoittaisena infuusiona laskimoon) riittävän systeemisen altistuksen varmistamiseksi
. β-laktamien, myös flukloksasilliinin, antaminen jatkuvana infuusiona on tunnustettu noin 20 vuoden ajan. Alun perin tällä pyrittiin hyödyntämään β-laktamikrobilääkkeiden systeemisen AUC-altistuksen ja bakterisidisen aktiivisuuden välistä vakiintunutta yhteyttä

. Viime aikoina on käytetty elastomeerisia infuusiopumppuja helpottamaan mikrobilääkkeiden, kuten flukloksasilliinin, OPAT-annostelua. Näitä kannettavia laitteita potilas käyttää yleensä vyötärön ympärillä olevassa pussissa, ja ne on suunniteltu antamaan infuusio automaattisesti sen jälkeen, kun ne on kiinnitetty sopivaan infuusiokanyyliin. Julkaistut tulokset tästä lähestymistavasta näyttävät olevan erittäin suotuisia
. Ei kuitenkaan ole olemassa RCT-tutkimustietoja, joissa flukloksasilliini-infuusioita verrattaisiin vakiintuneempiin hoitomuotoihin, kuten CRO-infuusioon. Periaatteessa mikä tahansa mikrobilääke voidaan antaa tällä tavoin edellyttäen, että kyseisestä aineesta on olemassa vankat tiedot turvallisuudesta ja stabiilisuudesta. On kuitenkin selvää, että nykyinen näyttö mikrobilääkkeiden säilyvyydestä kannettavissa laitteissa ei vastaa ainakaan Yhdistyneessä kuningaskunnassa säädettyjä kansallisia ohjeita
. Näin ollen kliinisten farmaseuttien ainutlaatuinen tietopohja ja taidot – mukaan lukien asiantuntemus lääkkeiden turvallisesta toimittamisesta ja hankkimisesta – ovat todennäköisesti jatkossakin keskeisessä asemassa laadukkaan OPAT-palvelun hallintorakenteessa.

Horisonttitutkimus grampositiivisessa mikrobilääkehoidossa: uusista yhdisteistä renessanssilääkkeisiin

Maailmanlaajuisen mikrobilääkeresistenssiongelman kasvava ongelma on johtanut siihen, että kiinnostus uudenlaisten resistenssiominaisuuksiltaan ominaisten mikrobilääkkeiden käyttämiseen ja kehittämiseen on lisääntynyt. Solitromysiini (SOL) on fluoroketolidien luokkaan kuuluva uusi mikrobilääke; olemassa olevien makrolidien, kuten erytromysiinin, johdannainen
. Rakenteellisten homologiensa tavoin SOL:lla on bakteriostaattinen aktiivisuus estämällä 50S-ribosomaalista alayksikköä
. Tämä antaa suhteellisen laajan vaikutusspektrin monia grampositiivisia bakteereja (mukaan lukien MSSA ja pneumokokki)
vastaan. Resistenssi näyttää olevan harvinaista, ja aktiivisuus on säilynyt MDR-pneumokokkikantoja vastaan, mukaan lukien ne, joilla on korkean tason makrolidiresistenssi
. Kahdesta kaksoissokkotutkimuksesta saadut tiedot vahvistivat, että suun kautta otettava ja infuusiona annettava SOL (verrattuna moksifloksasiiniin) ei ole huonompi vaihtoehto CAP:n hoidossa, myös makrolidiresistentin pneumokokin aiheuttamissa tapauksissa

. SOL on kuitenkin rakenteellisesti hyvin samankaltainen telitromysiinin kanssa, ketolidin, jonka FDA peruutti vuonna 2007 merkittävien maksan ja neurologisten turvallisuusongelmien vuoksi,

. Samanlaisia huolenaiheita on ilmennyt SOLin kohdalla, ja FDA on hiljattain kieltäytynyt hyväksymästä lääkettä odotettaessa lisätietoja, mikä todennäköisesti estää tämän aineen laajamittaisen käytön lähitulevaisuudessa
.

Kehitteillä on useita seuraavan sukupolven fluorokinoloneja (FQ), joilla on keskeinen aktiivisuus grampositiivisia organismeja vastaan. FQ:lla on voimakas bakterisidinen aktiivisuus, joka perustuu niiden vuorovaikutukseen bakteerien DNA-gyraasin ja topoisomeraasi IV:n kanssa, jotka molemmat ovat välttämättömiä DNA:n replikaatiolle
. Delafloksasiini tehoaa laajakirjoisesti tärkeisiin grampositiivisiin patogeeneihin, kuten MRSA:han ja GRE:hen. Vaiheen II tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että delafloksasiini on turvallinen ja tehokas SSTI:iden hoidossa verrattuna VANC:iin, tigesykliiniin (TIGE) ja LZD:hen,

. Kokeelliset tiedot viittaavat myös mahdolliseen rooliin alempien hengitysteiden infektioissa,

. Vastaavasti nemonoksasiini ja zabofloksasiini ovat sukua FQ-lääkkeille, joiden käyttöä kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) ja CAP:n infektiivisissä pahenemisvaiheissa tukevat tiedot,

. Paikallisesti käytettävällä otsenoksasiinilla on voimakas in vitro -aktiivisuus MRSA:ta ja MSSA:ta vastaan, mukaan lukien siprofloksasiinille resistentit kannat, ja se vaikuttaa tehokkaalta pinnallisten ihoinfektioiden, kuten märkäruven tai infektoituneen ekseeman, empiirisessä hoidossa
. Näin ollen otsenoksasiinilla voi tulevaisuudessa olla merkitystä myös MRSA:n dekolonisaatioprotokollissa, kun resistenssi tai allergia estää mupirosiinin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) tai klooriheksidiini/neomysiini (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) -nenävoiteen käytön. Uusien FQ-lääkkeiden kehittämisessä on kuitenkin otettava huomioon toksisuutta koskevat huolenaiheet. Kun otetaan huomioon nykyisten FQ-lääkkeiden mahdollisesti vakavat haittavaikutukset (mm. jänteiden repeämät, sydämen rytmihäiriöt ja verkkokalvon irtoaminen), tämän luokan uudet aineet ovat todennäköisesti tarkan lisensointia edeltävän ja sen jälkeisen valvonnan kohteena. Yhdysvaltain ja Euroopan sääntelyviranomaisten vaatimusten täyttämiseksi tarvitaan lisätietoja, mutta näillä aineilla voi olla merkitystä MDR-infektioiden hoidossa, johon nykyiset aineet eivät sovellu.

Kliinisten farmaseuttien on mikrobilääkkeiden kierrättämisen ja sekoittamisen käsitteen mukaisesti oltava tietoisia siitä, millainen arvo vanhemmilla mikrobilääkkeillä voi olla MDR-infektioiden hoidossa ja OPAT-yhteensopivien hoito-ohjelmien osatekijöinä: näitä käsitellään tässä jaksossa. Lisäksi sellaisten suun kautta otettavien mikrobilääkkeiden käyttö, joilla on hyvä biologinen hyötyosuus, todennäköisesti lisääntyy, kun otetaan huomioon OVIVA:n alustavat tiedot. Kyseessä on monikeskuksinen RCT-tutkimus, jossa verrataan suun kautta otettavien mikrobilääkkeiden ja suonensisäisesti annettavien mikrobilääkkeiden tehokkuutta aikuisilla, joilla on luun, nivelten tai ortopedisten metallityökalujen aiheuttamia infektioita
. Tästä tutkimuksesta saadut varhaiset tiedot viittaavat siihen, että suun kautta otettavat aineet eivät ole huonompia tässä tilanteessa. On kuitenkin erittäin tärkeää tunnustaa OVIVA-tutkimuspopulaation heterogeenisuus, sillä se sisälsi monenlaisia demografisia, infektiotyyppisiä ja mikrobiologisia ominaisuuksia. Sen vuoksi alaryhmäanalyysi on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan ymmärtää optimaalinen hoito yksittäisen potilaan tasolla, eikä varmoja johtopäätöksiä voida tällä hetkellä tehdä. On erityisen tärkeää huomata, että herkkyystestaus on olennaisen tärkeää suun kautta annettavan hoidon ohjaamiseksi tässä tilanteessa. Erityisesti stafylokokit ovat vaihtelevasti herkkiä suun kautta otettaville aineille, ja isolaattien välinen heterogeenisuus on suurta
. Klindamysiini, doksisykliini ja trimetopriimi-sulfametoksatsoli (ko-trimoksatsoli) tehoavat hyvin herkkiä stafylokokkikantoja, mukaan lukien MRSA ja koagulaasinegatiiviset stafylokokit, vastaan. Nämä aineet ovat hyvin biologisesti saatavilla suun kautta, ja pitkäaikaisessa käytössä ne tunkeutuvat hyvin iho- ja tuki- ja liikuntaelinkudoksiin
. Samoin suun kautta otettava fusidiinihappo (natriumfusidaatti) ja rifampisiini voivat olla hyödyllisiä syvälle levinneiden MSK:n stafylokokki-infektioiden, myös MRSA:n, lisähoidossa. Kumpaakaan ainetta ei tulisi koskaan käyttää monoterapiana; resistenssiä syntyy helposti, jopa hoidon aikana,

. Rifampisiinista voi olla hyötyä myös biofilmin muodostumisen estämisessä potilailla, joilla on infektoituneita proteeseja, tai kolonisaation estämisessä baktereemisilla potilailla, joilla on sisäkkäisiä laitteita (esim. pysyviä sydämentahdistimia tai sydänproteeseja),

. Maksan toimintakokeiden säännöllinen seuranta on välttämätöntä, sillä lääkkeiden aiheuttama hepatiitti on suhteellisen yleinen ja voi olla hengenvaarallinen. Fosfomysiini (FOS), aine, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1969, oli aiemmin saatavana Yhdistyneessä kuningaskunnassa vain lisensoimattomana suun kautta otettavana valmisteena komplisoitumattomien virtsatieinfektioiden (UTI) hoitoon
. Lisääntyvän mikrobilääkeresistenssin aikakaudella FOS:lle on äskettäin myönnetty eurooppalainen myyntilupa useiden syvälle levinneiden infektioiden, kuten bakteremian, osteomyeliitin ja aivokalvontulehduksen, hoitoon. Tietoja sen menestyksekkäästä käytöstä useissa erilaisissa vakavissa infektioissa onkin tulossa,

. FOS estää bakteerien entsyymiä, UDP-N -asetyyliglukosamiini-3-enolipyruvyltransferaasia (MurA), joka osallistuu peptidoglykaanisten soluseinäkomponenttien synteesiin sekä grampositiivisissa että gramnegatiivisissa organismeissa
. Näin ollen FOS:lla on laajakirjoinen bakterisidinen aktiivisuus, myös jonkin verran Pseudomonas aeruginosa -bakteeria vastaan. Tämä ainutlaatuinen toimintatapa tekee FOS:sta potentiaalisen vaihtoehdon MDR-gram-positiivisten organismien, kuten MRSA:n ja VRE:n, aiheuttamien infektioiden hoitoon. FOS:lla katsotaan yleisesti olevan matala este resistenssin kehittymiselle, ja mutanttikannat kehittyvät helposti in vitro

; vähäisemmässä määrin tätä voi tapahtua in vivo jopa terapeuttisen annostelun aikana,

. Tämä voidaan jossain määrin kiertää käyttämällä FOS:ää yhdessä muiden aineiden, kuten DAPT:n
, kanssa. Koska FOS:lla on suuri alttius resistenssiin ja se on ainutlaatuinen teho erittäin resistenttejä organismeja vastaan, se olisi varattava viimeisenä vaihtoehtona, kun muut aineet ovat vasta-aiheisia resistenssin tai allergian vuoksi. Vaikka suun kautta otettavalla valmisteella (fosfomysiinitrometamoli) on nyt myös myyntilupa EU:ssa, sen tehoa ei ole osoitettu komplisoitumattomien virtsatietulehdusten käyttöaiheen ulkopuolella, eikä sitä sen vuoksi pitäisi käyttää komplisoituneissa infektioissa tai suun kautta annettavana asteittaisena lääkkeenä suonensisäisen hoidon jälkeen. TIGE on puolisynteettinen tetrasykliinianalogi, joka tehoaa MRSA:han ja VRE:hen, ja sillä on tällä hetkellä EU:n myyntilupa komplisoituneiden SSTI-infektioiden ja vatsaontelon sisäisten infektioiden hoitoon. TIGE on bakteriostaattinen, joten se ei sovellu yhtä hyvin bakteremian hoitoon, jossa bakteerien nopea tappaminen on toivottavaa. TIGE voi olla hyödyllinen hoitovaihtoehto sellaisten potilaiden OPAT-hoidossa, joilla on MDR-organismien aiheuttamia organismeja, tai jos allergia β-laktameille estää ensilinjan lääkkeiden käytön. Uudet tiedot viittaavat siihen, että kerran vuorokaudessa annettava hoito (100 mg:n annoksella) näyttää olevan toteuttamiskelpoinen ja hyvin siedetty, ja se voi olla edullista OPAT-hoitoa varten
.

Kliinisen infektiokäytännön paradigma, josta grampositiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoito on vain yksi osa-alue, muuttuu todennäköisesti OPAT:ien käytön lisääntyessä yhdessä mikrobilateraalisen mikrobilääkeresistenssin merkittävän ongelman kanssa. Farmaseuteilla on todennäköisesti merkittävä rooli infektiolääkkeiden turvallisessa ja tehokkaassa käytössä ja jakelussa moniammatillisen tiimityöskentelyn avulla. Kaiken kaikkiaan on ratkaisevan tärkeää, että kliiniset farmaseutit ylläpitävät ja edistävät tietoisuutta mikrobilääkevalvonnan periaatteista ja siitä, miten tärkeää on ottaa infektioihin erikoistunut tiimi mukaan monitahoisten potilaiden hoitoon.