Matala-asteisten umpilisäkkeen limakalvoisten kasvainten ajantasaistettu vaiheistus ja potilaiden hoitotulokset
Tässä tutkimuksessa umpilisäkkeen seinämään ja serosaalipinnalle rajoittuvilla LAMN-taudeilla, joilla ei ollut diagnoosin tekohetkellä levinneisyyttä vatsakalvoon, ei ollut riskiä taudin etenemiselle, kun taas ne, joilla oli matala-asteisesta epiteelistä koostuva, kasvainten muodostama sairaus, jolla ei ollut merkittävää riskiä. Ratkaisevaa on, että LAMN-tapauksissa, joissa esiintyi akellulaarisen musiinin peritoneaalista leviämistä, taudin etenemisriski oli näiden kahden välillä, mikä tukee näiden kasvainten porrastuksen viimeaikaisia päivityksiä.
Löydöksemme antavat lisänäyttöä siitä, että potilailla, joiden LAMN rajoittuu umpilisäkkeeseen, ei ole riskiä taudin etenemiselle tai uusiutumiselle. Tähän kuuluvat LAMN:t, jotka ovat levinneet muscularis propriaan (pTis), sekä ne, joissa subserosaalisessa pehmytkudoksessa on neoplastista epiteeliä tai akellulaarista mukiinia (pT3) ilman serosaalipinnan osallistumista. Kun mukaan luetaan 82 tällaista tapausta tässä tutkimuksessa, kirjallisuudessa on nyt raportoitu yli 300 LAMN-tapausta, joissa ei ollut seroosin osallistumista, eikä yhdelläkään niistä ollut taudin uusiutumista. Yhdessä nämä tulokset tukevat nykyisiä suosituksia, joiden mukaan tällaisia kasvaimia sairastavien potilaiden olisi katsottava saavan riittävää hoitoa pelkällä umpilisäkkeen poistolla, ja ne viittaavat lisäksi siihen, että pT3-luokkaa nykyisessä AJCC:n luokitusjärjestelmässä voidaan luultavasti alentaa nykyisestä IIA-prognoosiryhmästä (jos pM0) lähemmäksi pTis(LAMN)-luokitusta ja yleistä ennustevaihetta ryhmään 0.
Kliininen dilemma, joka saattaa syntyä tässä yhteydessä, koskee sellaisten kasvainten ennustetta ja myöhempiä seurantatarpeita, joiden kirurgiset resektiomarginaalit ovat positiiviset riippumatta siitä, johtuuko ne akellulaarisesta mukiinista vai neoplastisesta epiteelistä. Tässä tutkimuksessa 4 pTisM0- ja 2 pT4aM0-tapauksessa, joissa oli positiiviset resektiomarginaalit, ei ollut taudin uusiutumista tai etenemistä, emmekä havainneet, että umpilisäkemarginaalin tila kokonaisuudessaan olisi tilastollisesti yhteydessä taudin etenemiseen sarjassamme. Nämä tiedot vahvistavat aiempien tutkimusten tulokset leikkausmarginaaleista LAMN-tapauksissa ja vahvistaisivat aiemmat suositukset konservatiivisesta hoidosta näissä tapauksissa . Marginaalin tilan määrittäminen LAMN:n resektioissa on kuitenkin luonnostaan hankalaa limakalvon esiintymisen ja sen taipumuksen kontaminoida histologisia leikkeitä vuoksi. Näin ollen, jos virheellisesti määritellyt tapaukset, joiden marginaalit ovat ”positiivisia” liman ekstravasaation vuoksi, on sisällytetty tutkimukseen, tässä yhteydessä raportoidut vähäiset uusiutumisprosentit olisivat liioiteltuja. Tapausten, joissa kasvain rajoittuu marginaaliin, pitäisi todennäköisesti nauttia jatkuvasta kliinisestä valvonnasta.
Havaitsimme myös 16 LAMN-tapausta, joissa akellulaarinen muksiini ulottui umpilisäkkeen tai mesoappendixin serosaalipinnalle, mutta joissa ei ollut näyttöä vatsakalvon sisäisestä leviämisestä (pT4aM0). Yhdessä tapauksessa limakalvoa esiintyi paikallisesti periappendikeaalisella oikean alemman kvadrantin (RLQ) alueella, mutta se sisällytettiin tähän ryhmään (sen sijaan, että se luokiteltaisiin pM1a:ksi), koska AJCC:n pM1a-kriteereissä kuvataan ”disseminoituneita peritoneaalisia limakalvokertymiä”. Tämä on ehkä vähiten määritelty ja tutkittu alaryhmä LAMN-vaurioiden sisällä, sillä tapauksia on raportoitu kaiken kaikkiaan vähän ja tarkat tiedot umpilisäkkeen ulkopuolisen tautikomponentin solukoostumuksesta puuttuvat yleensä. Kirjallisuushaun perusteella löydettiin ~118 LAMN-tapausta (mukaan lukien tämä tutkimus), joissa oli akellulaarista limaa umpilisäkkeen seroosassa ja/tai ympäröivällä periappendiksaalisella alueella, mutta se oli paikallistettu sinne (eli ilman disseminoitunutta vatsakalvotautia) . Kaiken kaikkiaan näistä raportoiduista tapauksista vain kolmessa (2,5 %) tauti uusiutui seurannan aikana. Tutkimuksemme 12 potilaasta, joilla oli pT4aM0 LAMN ja joita seurattiin kliinisesti, yhdelläkään ei ollut taudin uusiutumista keskimäärin ~3,5 vuoden aikana (mediaani 3 vuotta). Kuitenkin yli puolet näistä potilaista (58,3 %) oli saanut intraoperatiivisen HIPEC:n ja yhdelle potilaalle, jolla oli limakalvoa RLQ:ssa, oli tehty myös CRS, toimenpiteet, jotka olisivat voineet vaikuttaa heidän suotuisaan lopputulokseensa.
Vain muutamissa näissä aikaisemmissa tutkimuksissa arvioitiin lisäksi tapauksia, joissa tällaiset lokalisoidut ekstra-appendiksaaliset kerrostumat sisälsivät neoplastisia soluja, ja yhdessä niissä todettiin, että yhteensä 8 potilaalle 22:sta (36,4 %) tällaisista potilaista kehittyi seurannan aikana limakalvomaista askitesia, mukaan lukien kaksi potilasta, jotka menehtyivät lopulta tautiin . Taudin etenemisnopeuden kertaluokkaa oleva ero sellaisten LAMN-tapausten välillä, joissa on paikallisia akellulaarisia vs. solumaisia periappendiceaalisia mukiinisaostumia, viittaisi siihen, että ne eivät kuulu samaan AJCC:n vaiheryhmään IIB. Näin ollen, vaikka akellulaarisen musiinin ja neoplastisen epiteelin erottaminen toisistaan LAMN-tapauksia porrastettaessa voi olla sovellettavissa pTis- ja pT3-luokkiin, pT4a-luokka saattaa vaatia muutosta, jotta voidaan erottaa toisistaan tapaukset, joihin liittyy dokumentoidusti huonompi ennuste. Varmasti ne näyttäisivät kuuluvan korkeampaan yleiseen ennustevaiheen tasoon verrattuna pT3M0-kasvaimiin, jotka nykyisin nimetään IIA:ksi.
Samoin kuin resektiomarginaalin status, useat näkökohdat saattavat vaikuttaa pT4a-vaiheen asianmukaiseen nimeämiseen näissä tapauksissa. Umpilisäkkeen serosaalipinnalle voi ilmaantua akellulaarista limaa tai jopa neoplastista epiteeliä, joka johtuu intraoperatiivisesta kontaminaatiosta tai virheellisestä käsittelystä bruttoleikkauksen aikana, mikä johtaa kasvaimen epätarkoituksenmukaiseen upstagingiin. Koska taudin etenemisnopeus pT4aM0-luokan LAMN-taudeissa ei ole vähäpätöinen, erityisesti tapauksissa, joissa esiintyy neoplastista epiteeliä, on huolehdittava siitä, että ympäröivän vatsakalvon (RLQ) alueella oleva jäännöstauti suljetaan pois. Monissa laitoksissa, myös omassamme, vatsakalvon kirurginen arviointi (kaikki 4 kvadranttia) on rutiininomaista diagnostisen laparoskopian aikana näissä tapauksissa, samoin kuin radiologinen seuranta 6 kuukauden välein 5 vuoden ajan . Useissa tutkimuksissa on todettu, että umpilisäkkeen divertikkelitauti ja LAMN:t esiintyvät samanaikaisesti, mikä viittaa siihen, että divertikkelit voivat muodostua LAMN:n yhteydessä kohonneen intraluminaalisen paineen vuoksi tai ne voivat olla olemassa jo ennen LAMN:ia, ja ne voivat sekundaarisesti liittyä itse limakalvomaisiin kasvaimiin . Itse asiassa umpilisäkkeen divertikkelit, riippumatta siitä, ovatko ne revenneet vai eivät, voivat simuloida LAMN:n piirteitä ja aiheuttaa virheellisen ylidiagnoosin .
Tutkimuksessamme umpilisäkkeen karkea perforaatio oli ainoa muuttuja, joka liittyi merkitsevästi korkeampaan patologiseen LAMN-vaiheeseen monimuuttuja-analyysissä. Kuten divertikkelien kohdalla, karkea perforaatio saattaa tarjota ulostuloväylän neoplastiselle epiteelille tai akellulaariselle mukiinille umpilisäkkeen seinämän läpi, mikä nostaa kasvaimen statusta. Lisäksi perforaatio voi johtua akuutista umpilisäkkeen tulehduksesta, limakalvon tyrästä tai kasvaimen todellisesta laajenemisesta. Vaikka LAMN:t eivät määritelmällisesti ole invasiivisia kasvaimia, joilla on tuhoisaa kasvua, niiden työntyvä kasvu tai dissekoituva lima voi aiheuttaa umpilisäkkeen perforaation, tai päinvastoin, lumeen paineesta ja/tai tulehduksesta (umpilisäkkeen tulehdus) johtuva perforaatio voi päästää kasvaimen ulos. Jälkimmäistä voidaan pitää tilanteena, jossa kasvain on luokiteltu virheellisesti ylöspäin, varsinkin kun AJCC:n luokittelukriteerit pitävät kasvainsoluja tai akellulaarista limakalvoa, jotka ovat jatkuvassa yhteydessä seerumin pintaan tulehduksen kautta, pT4a:na. Riippumatta siitä, kumpi oli ensin, tai semantiikkaan liittyvistä kysymyksistä, umpilisäkkeen karkea rei’itys johtaisi lähes varmasti siihen, että kasvain löytyisi umpilisäkkeen ulkopuolelta ja että sille määritettäisiin korkeampi vaihe. Tämä ei kuitenkaan sinänsä välttämättä ole merkki kasvaimen aggressiivisuudesta. Tätä väitettä tukee se, että karkea perforaatio ei liittynyt taudin etenemiseen tutkimuksessamme, eikä pT4aM0-tapauksissa ollut taudin etenemistä. Perforaatio saattaa mahdollistaa limasiinin ja/tai kasvainsolujen pääsyn serosaalipinnalle ja ympäröivälle periappendiceaaliselle alueelle, mutta se ei todennäköisesti johda taudin leviämiseen vatsakalvoon, ellei kasvaimella ole siihen biologista kapasiteettia.
Yksi tärkeimmistä muutoksista umpilisäkkeen kasvainten viimeisimmässä AJCC:n staging-luokituksessa koskee akellulaarisen musiinin peritoneaalisen osallistumisen määrittelemistä metastaattiseksi taudiksi, jota nimitetään pM1a:ksi, vaikka sillä ymmärretään olevan PMP:hen liittyvistä histologisista fenotyypeistä edullisin ennuste . Aikaisemmissa tutkimuksissa on havaittu vaihtelevia tuloksia potilaiden keskuudessa, joilla on tällaisia kasvaimia, ja noin puolet sarjoista on raportoinut, ettei tauti ole edennyt, ja loput kuvaavat vain yhden tapauksen, jossa kullakin on ollut uusiutuma, eri tapauslukujen kokonaismäärästä ja vaihtelevan seuranta-ajan jälkeen . Kun näiden tutkimusten tulokset otetaan yhteen, uusiutumisprosentti tässä ryhmässä näyttää olevan ~4-5 %, vaikka joissakin näistä sarjoista, joissa tapausten määrä oli pienempi, raportoitiin jopa 10-25 % . Raportoimme tässä, että 22,2 prosentilla tapauksista, joissa oli akellulaarista vatsakalvon limakalvoa esittelyhetkellä, tauti eteni myöhemmin, huolimatta siitä, että kaikki tapaukset, joissa tauti eteni, olivat saaneet HIPEC-käsittelyn ja käyneet läpi CRS:n, ja yhdessä tapauksessa he olivat saaneet adjuvanttia systeemistä kemoterapiaa. Voi olla monia syitä siihen, miksi tapauksissamme, joissa oli akellulaarista vatsakalvon limakalvoa (pM1a), taudin etenemisnopeus oli korkeampi kuin kirjallisuudessa keskimäärin. Tutkimuksissa voi olla merkittäviä eroja tutkimuspopulaatiossa (laitoksemme on LAMN:ien hoidon lähetekeskus), seuranta-ajan pituudessa (tutkimuksemme mediaani oli 3 vuotta), seurantamenetelmässä (otimme mukaan kuvantamistutkimusten perusteella määritellyn etenemisen) ja tapausten määrässä tämän vaiheen alaryhmässä (tutkimuksessamme oli melko suuri määrä tällaisia tapauksia: 27).
Statistinen analyysi (kuten Kaplan-Meierin elossaoloaika) samassa tutkimuspopulaatiossa soveltuu parhaiten uusiutumisprosenttien vertailuun eri vaiheryhmien välillä, ja havaitsimme, että pM1a-LAMN-potilailla oli merkittävästi korkeampi etenemisprosentti verrattuna pM0-tapauksiin ja merkittävästi matalampi verrattuna pM1b-potilaisiin, ja erot säilyivät, kun analyysi rajattiin potilaisiin, joille oli tehty onnistunut sytoreduktio. Akellulaarisen vatsakalvomuusiinin esiintyminen ei kuitenkaan liittynyt tautispesifisen kuolleisuuden lisääntymiseen, joka oli huomattavasti pienempi kuin pM1b-kasvaimilla havaittu kuolleisuus. Äskettäinen laaja prospektiivinen sarja on vahvistanut, että äskettäisen PSOGI-konsensuksen mukaan akellulaariseksi musiiniksi luokitellulla vatsakalvontulehduksella (vastaa pM1a:ta AJCC/TNM-porrastusjärjestelmässä) on suotuisa ennuste ja merkittävästi korkeampi 10 vuoden elossaoloaika matala-asteiseen PMP:hen verrattuna. Näin ollen, vaikka tietomme tukevat akellulaarisen vatsakalvomuusiinin äskettäistä luokittelua pM1a:ksi, uskomme, että se ei välttämättä kuulu samaan yleiseen ennusteelliseen ryhmään kuin pM1b (ts, vaihe IVA), koska taudin etenemisen ja tautikohtaisen kuolleisuuden riski on huomattavasti pienempi.
Erottelu soluvälitteisen ja akellulaarisen vatsakalvontulehduksen välillä voi olla osittain keinotekoinen, koska oletettavasti myös tapauksissa, joissa on akellulaarinen kerrostuma, olisi jossain vaiheessa pitänyt olla kasvainsoluja, jotta ne olisivat voineet tuottaa musiinia. Tätä hypoteesia tukevat tutkimukset, joissa on tarkasteltu asianmukaisia näytteenottoa koskevia näkökohtia, ovat havainneet, että ylimääräiset kudoslohkot voivat auttaa tunnistamaan neoplastisia soluja ~17 prosentissa tapauksista, jolloin tällaiset tapaukset voidaan luokitella pM1b:ksi. Tärkeää on, että tutkimuksessamme uusiutuneista kuudesta pM1a:n tapauksesta neljässä (66,7 %) oli matala-asteista neoplastista epiteeliä, mikä herättää kysymyksen siitä, oliko tämä ollut tilanne ja sopiva vaihe koko ajan. Merkittävät erot taudin etenemisasteissa ja DSS-arvoissa näiden vaiheryhmien välillä viittaavat kuitenkin siihen, että niiden välillä on todellisia, biologisesti tärkeitä eroja. Ehkä kyse on vatsakalvon limakalvoaltaissa olevien neoplastisten solujen määrästä ja/tai tiheydestä, jotka määrittävät sekä taudin pitkäaikaiskäyttäytymisen että niiden havaitsemisnopeuden.
Kuten odotettua, havaitsimme hoidon käytön lisääntyvän LAMN-vaiheen kasvaessa. Koska tämä ei kuitenkaan ollut itsenäinen suhde, yritimme sisällyttää hoitovasteen mittarin taudin etenemiseen vaikuttavien parametrien analyysiin arvioimalla CCS:llä toteutetun sytoreduktion onnistumista. Onnistunut CRS oli monimuuttuja-analyysissä merkitsevästi yhteydessä alhaisempaan taudin etenemisasteeseen: 52,3 % potilaista, joilla oli CCS 0-1, vältti taudin etenemisen kliinisen seurannan aikana. Lisäksi taudin eteneminen liittyi merkitsevästi AJCC/TNM-vaiheryhmään jopa potilailla, joilla CRS-toimenpiteet olivat erittäin täydellisiä, mikä viittaa siihen, että LAMN-vaihe on edelleen tärkein potilastuloksia ennustava tekijä. Kaksi potilasta, joiden tauti rajoittui umpilisäkkeeseen (1 pTis ja 1 pT3), sai HIPEC-hoitoa, mutta molemmilla oli näyttöä umpilisäkkeen karkeasta perforaatiosta. Lisäksi 7 (58,3 %) potilasta (pT4aM0), joilla oli periappendikkelin akellulaarinen lima (pT4aM0), sai HIPEC-hoitoa, mukaan lukien kolme tapausta, joissa oli karkea perforaatio, ja yksi potilas, jolla oli positiivinen resektiomarginaali. Hoitosuosituksia koskevien vakiintuneiden ohjeiden puuttuminen tässä tilanteessa ja terminologian, luokittelun ja ennusteen epäselvyys vaikuttavat todennäköisesti siihen, että hoitoa käytetään liikaa, mikä ei ole ilman haitallisia sivuvaikutuksia. Patologien yhteiset ponnistelut konsensuksen aikaansaamiseksi ja valvomiseksi nimikkeistön, luokittelun ja vaiheistuksen osalta edistäisivät huomattavasti johdonmukaisempien hoitokäytäntöjen saavuttamista.
Mielenkiintoista on, että 4,7 %:lla tutkimuksemme potilaista oli samanaikainen IBD-diagnoosi. Vaikka tämä on lähes nelinkertainen verrattuna IBD:n esiintyvyyteen Yhdysvaltain väestössä, lääketieteellinen keskuksemme on merkittävä lähetekeskus IBD-potilaiden diagnosoinnissa, hoidossa ja seurannassa, mikä selittäisi lisääntyneen osuuden tässä potilaskohortissa. Suurimmalla osalla näistä potilaista (7 potilaalla 9:stä, 77,8 %) oli pTisM0-vaiheen LAMN, mikä viittaa siihen, että näiden potilaiden lisääntynyt seuranta, mukaan lukien kolonoskopian ja tietokonetomografian kaltaiset menetelmät, on saattanut johtaa satunnaisten, varhaisvaiheen LAMN:ien lisääntyneeseen havaitsemiseen. Lisäksi nämä potilaat jakautuivat tasaisesti IBD:n alatyyppeihin (viisi haavaista paksusuolen tulehdusta ja neljä Crohnin tautia), mikä ei viittaa siihen, että paksusuolen limakalvon tulehdus olisi altistava tai myötävaikuttava tekijä LAMN:ien patogeneesissä. Lisäksi vaikka samanaikainen IBD-diagnoosi korreloi merkitsevästi taudin uusiutumattomuuden kanssa yksimuuttuja-analyysissä, yhteys hävisi, kun vaiheryhmä otettiin mukaan monimuuttuja-analyysissä. Lopuksi, laajassa tapaus-verrokkitutkimuksessa ei havaittu eroja umpilisäkkeen limakalvoisten kystadenoomien yleisessä esiintyvyydessä IBD-potilaiden ja muiden kuin IBD:tä sairastavien kontrolliryhmien välillä .
Tämässä retrospektiivisessä tutkimuksessa on joitakin rajoituksia, kuten valinnan ja lähetteen vääristymien mahdollisuus, kun otetaan huomioon, että lääketieteellisessä keskuksessamme hoidetaan laajaa potilaspopulaatiota, jolla on näitä kasvaimia. Yritimme rajoittaa tätä vaikutusta asettamalla tiukasti määritellyt ja kattavat sisäänotto- ja poissulkukriteerit ja tarkastelemalla kaikkia peräkkäisiä tapauksia, jotka tunnistimme haun avulla. Näytteenottoharha, joka johtui eroista bruttopatologisten näytteiden käsittelyssä tai vatsakalvontulehduksen määrittämisessä leikkauksen aikana, on voinut vaikuttaa tapauksissamme havaittujen epiteelin kasvainten määrään. Ottaen kuitenkin huomioon, että kyseessä on yhden laitoksen sarja, näitä potilaita operoivien kirurgien rajallinen määrä ja tällaisten tapausten käsittelyä varten vakiintunut yhtenäinen karkeapatologinen menettely minimoivat tämän vaikutuksen. Tutkimuksessamme oli merkittävä seuranta, erityisesti niiden potilaiden osalta, joilla ei ollut taudin etenemistä (keskimäärin 48,7 kuukautta), mikä minimoi siirtoharhoja ja antaa meille mahdollisuuden tulkita tuloksia jonkin verran varmuudella.
Johtopäätöksenä raportoimme, että taudin eteneminen LAMN-taudeissa liittyy merkitsevästi AJCC/TNM:n ennustevaiheen ryhmiin, erityisesti siltä osin, kuin ne liittyvät vatsakalvontulehduksen laajuuteen ja tyyppiin taudin diagnoosin toteamishetkellä. LAMN-potilailla, joilla ei ollut vatsakalvon osallistumista (pM0), tauti ei edennyt seurannan aikana, kun taas potilailla, joilla oli vatsakalvokertymiä, jotka sisälsivät neoplastisia soluja (pM1b), tulokset olivat huomattavasti huonommat, ja potilailla, joilla oli vain vatsakalvon sisäistä akellulaarista limaa (pM1a), taudin etenemisriski oli keskitasoa. Näin ollen, vaikka AJCC/TNM-porrastusluokituksen viimeaikaiset muutokset saavat tukea tiedoistamme, LAMN-kohtaiset lisämuutokset, kuten pT3-porrastuksen alentaminen, solujen ja akellulaarisen musiinin erottaminen toisistaan pT4a-kategoriassa ja pM1a:n ja pM1b:n erottaminen toisistaan ennustevaiheen ryhmässä IVA, saattaisivat olla perusteltuja, erityisesti, jos ne vahvistuvat tulevissa tutkimuksissa.