Nisäkkäiden lämmönsäätelyn purkaminen
Monissa viimeaikaisissa uraauurtavissa artikkeleissa käsitellään nisäkkäiden lämmönsäätelyä säätelevien hermopiirien purkamista (1⇓-3), mukaan lukien Zhaon ym. (3) Wei Shenin Shanghain yliopistossa sijaitsevasta uudesta laboratoriosta hiljattain PNAS-lehdessä julkaisema ”A hypothalamic circuit that controls body temperature” (A hypotalamuksen piiri, joka säätelee ruumiinlämpöä). Tässä tutkimuksessa Zhao et al. määrittelevät hermopiirimekanismeja, jotka ovat uusia ja kriittisesti merkityksellisiä nisäkkäiden lämmönsäätelyn kannalta.
Lämmönsäätely on välttämätöntä kaikissa organismeissa, evoluution conditio sine qua non. Nisäkkäillä ja muilla lämminverisillä eläimillä homeotermiasta tuli olennainen fysiologinen ominaisuus evoluution aikana. Homeotermia eli fysiologinen kyky ylläpitää vakioitu kehon sisälämpötila siten, että poikkeama asetetusta lämpötilasta on minimaalinen, tarjosi nisäkkäiden ja lintujen heimoille kriittisen eloonjäämisedun, koska se loi soluille ja elimille termisesti tasapainoisen sisäisen ympäristön. Tämä puolestaan teki ravitsemuksesta, aineenvaihdunnasta ja erittymisestä kestävämpää ja tehokkaampaa ja mahdollisti hermoston herätettävien solujen sekä sydämen, lihaksen ja sileän lihaksen supistumiskykyisten solujen tarkemman ja tehokkaamman toiminnan sekä immuunipuolustus- ja haavanparannusjärjestelmän evolutiivisen hiomisen. Tämä muutos johti siihen, että eläimet olivat kilpailukykyisempiä puolustautuakseen ulkoista stressiä vastaan ja samalla tehokkaampia lisääntymisessä. Lämpöhomeostaasi kehittyi yhdessä muiden elintärkeiden homeostaattisten järjestelmien kanssa (4), ja lämmönsäätely ja homeotermia edustavat alkeisfysiologisia toimintoja, jotka ovat jo pitkään herättäneet fysiologien ja biolääketieteen tutkijoiden kiinnostuksen (5). Lämmönsäätelystä ja homeotermiasta vastaavien molekulaaristen ja hermostollisten mekanismien selvittäminen on kuitenkin viime aikoihin asti ollut vaikeasti lähestyttävää. Sinänsä merkittävä, ei-lisäyksellinen edistyminen nisäkkäiden lämmönsäätelyn hermopiirimekanismien selvittämisessä, joka on äskettäin esitetty Zhaon ym. artikkelissa, on tärkeä virstanpylväs (3).
Tässä tutkimuksessa (3), jossa käytetään huippuluokan hiirimenetelmiä kehon sisälämpötilaa säätelevien hermopiirien selvittämiseksi, Zhao ym. osoittavat, että: (i) GABAergiset lämpöön reagoivat neuronit suoraan hypotalamuksen rostraalialueella, ventraalisella lateraalisella preoptisella alueella (vLPO), synaptisesti välittävät hermosignaalin sekä GABAergisten että glutamatergisten neuronien populaatioihin dorsomediaalisessa hypotalamuksessa, niin sanotussa DMD-ytimessä; (ii) GABAergisten vLPO-neuronien aktivointi alentaa kehon sisälämpötilaa, elimistön aineenvaihduntaa ja käyttäytymisaktiivisuutta, kun taas inhibitio aiheuttaa tappavan kuumeen; ja iii) DMD:n molempien neuronityyppien, sekä GABAergisten että glutamatergisten, inhibitio alentaa kehon lämpötilaa, aineenvaihduntaa ja aktiivisuutta (kuva. 1). Tässäkin tapauksessa näiden neuronien aktivoinnilla on päinvastainen vaikutus. Tämä tarkoittaa, että lämpöön reagoivat GABAergiset neuronit vLPO:n subnukleuksessa heikentävät DMD:n neuronien termogeenistä tuotosta dorsomediaalisessa ytimessä. Lisäksi käyttämällä tehokasta molekyylimenetelmää, joka mahdollistaa kääntävän ribosomin fyysisen erottamisen (2), Zhao et al. (3) eristävät lämpöaktivoituja ekspressoituja geenejä preoptisella alueella ja vahvistavat neurotrofisen tekijän, BDNF:n, tehostetun geeniekspression olevan lämpöaktivoitua. Lisäksi useiden neuropeptidien geenit, joiden aiemmin tiedettiin toimivan erilaisissa homeostaattisissa fysiologisissa järjestelmissä – nimittäin neuromediini S:n, galaniinin ja neurotensiinin – havaittiin myös rikastuneen lämpöherkissä neuroneissa. Näin ollen Zhaon ym. (3) artikkeli määrittelee uudenlaisen hypotalamuksen hermopiirin, joka kontrolloi kehon sisälämpötilaa, elimistön aineenvaihduntaa ja käyttäytymistä kumpaankin suuntaan.
Listan ensimmäisenä on neuraalinen lämpötilaa aistiva mekanismi. Aistinlaite on suurelta osin vapaana. Kuumevasteessa toimivan lämpöaktivoituneen TRPM2:n tunnistaminen on vasta löytöretken alku. Muut lämpöherkät TRP-ionikanavat voivat olla mukana, ja ne voivat osallistua vielä löytämättä olevien liitosmuunnosten kautta, jotka eivät reagoi tunnettuihin farmakologisiin reagensseihin (6). Pan-null-tyhjentävät eläimet osoittavat hyvin todennäköisesti kompensaatiota, koska lämmönsäätely on fylogeneettisesti syvään juurtunut selviytymismekanismi. Aivojen sisäinen aistiminen on avainasemassa, mutta myös perifeerinen modulaatio on tärkeää, joten Zhaon ja muiden (3) kuvaamien GABAergisten vLPO-neuronien perifeerinen tulo on tunnistettava ja purettava toiminnallisesti. Lämpöaistimuksen ei tarvitse luottaa ionotrooppisiin reseptoreihin minkään erityisen fysiologisen vaatimuksen osalta, toisin kuin esimerkiksi sisäkorvan karvasolujen mekanotransduktio, joka perustuu mekaanis-sähköisen transduktion nopeuteen. Hitaammat signalointijärjestelmät riittävät: esimerkiksi lämpöherkät G-proteiinikytkentäiset reseptorit ja jopa lämpöherkät entsymaattiset signalointijärjestelmät.
Toisena on GABAergisen siirtymisen estävän luonteen kestävyys uusissa piireissä. Zhao et al. (3) kuvaavat GABAergisen signalointimekanismin löytämänsä piirin preoptisen alueen hermosolujen lämpöherkkänä elementtinä. GABA:n kautta nämä neuronit viestivät DMD-neuroneille, yhdelle tärkeälle kohdepopulaatiolle, joka on myös GABAerginen. Kalvojen hyperpolarisaatio näissä neuroneissa vasteena GABA:lle määrittää näiden neuronien lämmönsäätelytoiminnon. Niiden kalvon hyperpolarisaatio riippuu ratkaisevasti niiden sisäisestä kloridi-ionikonsentraatiosta, joka pidetään alhaisella tasolla kloridia ekstrudoivan kuljettajamolekyylin, KCC2:n (kaliumkloridikuljettajan jäsen 5), funktiona (7, 8). KCC2 on ainoa kloridia ekstrudoiva kuljettajajärjestelmä kypsissä keskushermoston hermosoluissa. KCC2:n vankka ja jatkuvasti vankka geeniekspressio GABAergisissa DMD-neuroneissa on siksi ensiarvoisen tärkeää tämän piirin toiminnan kannalta. On mielenkiintoista oppia, miten nämä neuronit ylläpitävät KCC2-geeniekspressiotaan, koska toimintahäiriö tässä piirissä on tapahtuma, joka heikentäisi homeostaattista stressinsietokykyä ja siten selviytymistä ja eloonjäämisetua. KCC2-ekspression puute on kroonisen kivun, epilepsian, traumaattisen aivovamman ja muiden neuropsykiatristen tilojen taustalla (7, 9), ja kaikkien näiden hyväksi on mielenkiintoista oppia, miten lämpöä säätelevät GABAergiset neuronit säilyttävät vankan KCC2-geenin ilmentymisen vakiintuneella tasolla, kun taas edellä mainituissa tiloissa olevat neuronit voivat helpommin muuttua ”virtapiirin katkaisijoiksi” kohonneiden sisäisten kloridien kautta, mikä tekee GABAergisesta siirrosta tehottomaksi.
Kolmas on kuumeen vaste. Voimme nyt kysyä, miten nämä hermojärjestelmät säätelevät kuumetta ja miten kuume säätelee niitä, pitäen mielessä sen evolutiivisen selviytymisedun, jonka kuume toi mukanaan tehokkaana komponenttina tartuntavaarallisissa puolustusmekanismeissa.
Neljäs on homeostaattinen vaste muille lämpöstressille. Kuumeeseen liittyvänä olosuhteena sama kysymys kuin kolmannessa aiheessa koskee endogeenisten ja Merkittävää ei-lisääntyvää edistystä nisäkkäiden lämmönsäätelyn hermopiirimekanismien selvittämisessä, joka on hiljattain esitetty Zhaon ym. artikkelissa, on tärkeä virstanpylväs. ulkoisista olosuhteista: edellisen osalta tulevat mieleen kilpirauhasen häiriöt ja immuunivälitteiset olosuhteet, jälkimmäisen osalta lääkkeiden aiheuttamat ja ilmaston aiheuttamat olosuhteet. Erittäin merkityksellinen ulkoiseen ilmastoon liittyvä tila on ylikuumenemisesta johtuva hypertermia, johon liittyy poikkeuksetta nestehukka. Tämä käytännön kysymys johdattaa meidät useiden epätasapainoa aiheuttavien stressitekijöiden, kuten samanaikaisen nestehukan, natriumin puutteen ja hypertermian, alueelle ja siihen rooliin, joka vastikään löydetyllä hypotalamuksen lämpöherkkyyttä havaitsevalla ja lämpöä säätelevällä koneistolla on useiden stressitekijöiden torjumisessa (10).
Viidenneksi translaatiolääketieteellinen merkitys. Hyper- ja hypotermia ovat myös pelättyjä lääketieteellisiä olosuhteita, jotka aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta tehohoitoyksiköissä. Hypotalamuksen lämpöaistimuksen ja lämmönsäätelykoneiston molekulaarisen aistimisen ja hermopiirien mekanismien tuntemus voi aikanaan ohjata meitä kohti transformatiivisia lääketieteellisiä ennaltaehkäisy- ja hoitomenetelmiä, jotka vähentävät lämpöhäiriöistä johtuvaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
Kuudes on ihmisen vaihdevuosien lämpöepätasapaino. Naisten (esi)vaihdevuosien lämpöhäiriöihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta, joka ei ole yhtä vakavaa mutta vaikuttaa suurempaan määrään ihmisiä (11), ja jota saatamme pystyä hoitamaan entistä paremmin, kunhan edistymme hermoston lämmönsäätelyn perusmekanismien ymmärtämisessä.
Seitsemäs on ihmisen lämpökokemuksen seksuaalinen dimorfismi. Lisääntynyt ymmärrys hypotalamuksen lämpöaistimus- ja lämmönsäätelykoneistosta auttaa meitä ymmärtämään paremmin ihmisen psykofyysisiä vasteita lämpövihjeisiin, koska ne eroavat miesten ja naisten välillä (11). Tämä antaa mahdollisuuden lopettaa koti- ja työpaikan ”termostaattisodat”.
Kahdeksanneksi ovat neuropeptidit. Neuropeptidien tunnistettua lisääntynyttä geeniekspressiota lämmön vaikutuksesta voidaan testata niiden lämpöaistimusta, lämmönsäätelyä, energiankulutusta, käyttäytymisvaikutuksia ja, mikä on tärkeää, niihin liittyvää tasapainon ja vaistomaisen käyttäytymisen fysiologiaa moduloivan voiman osalta. Kun näiden neuropeptidien reseptorit on tunnistettu, voidaan tehdä lisää mullistavia löytöjä rationaalisesti ohjatun menestysreseptin mukaisesti.
Yhdeksänneksi ovat molekyyli- ja hermopiirien evoluutio. Nämä tutkimukset luovat rationaalisen perustan sen tunnistamiselle ja purkamiselle, mikä erottaa homeotermiset eläimet ei-komeotermisistä eläimistä molekyylitasolla, neuroaistien ja hermopiirien tasolla.
Kymmenes on horrostaminen. Nämä tutkimukset luovat rationaalisen perustan tutkia horroksen mekanismeja ja vaikutuksia näihin hermojärjestelmiin ja sitä, miten tämä äskettäin tunnistettu hermostollinen organisaatio voi osallistua horroksen säätelyyn.
Tässä esitetään muutama metodologinen huomautus koodauksena, koska tämä viimeaikainen ei-lisäyksellinen harppaus ymmärryksessämme on perustunut tehokkaiden uusien menetelmien kekseliääseen hyödyntämiseen, jotka on asiantuntevasti sovitettu melko staattiseksi muuttuneelle tutkimusalueelle.
Zhao et al. (3) käyttivät Ca ++ -dynamiikkaa korvikkeena mittaamaan neuraalista aktiivisuutta, joka havaittiin geneettisesti koodatulla Ca ++ -indikaattoriproteiinilla, GCaMP6. Nykyään on saatavilla muitakin tehokkaita geneettisesti koodattuja indikaattoriproteiineja, joita voidaan käyttää neuraalisen aktivaation eri näkökohtien seuraamiseen ehjissä eläimissä. Jänniteaktivoitujen fluoresoivien proteiinien avulla voidaan havaita kalvojännitteen nopeat muutokset suorana indikaattorina neuronien aktivoitumisesta tai inaktivoitumisesta (12, 13). Lisäksi voidaan kuvata aktiivisuudesta riippuvia solunsisäisiä signaalikaskadeja, kuten CaMKII:ta ja MAP-kinaasia, ERK:ta (14, 15). Vaikka GABAergiset ja glumatergiset neuronit aktivoitiin tai inaktivoitiin opto- tai kemogenetiikan avulla Zhaon ym. artikkelissa (3), heidän kiehtovat tuloksensa herättävät kysymyksen: mitä seuraisi, jos nämä neuronit poistettaisiin käyttämällä joko nopeasti vaikuttavaa hermomyrkkyä tai hitaasti vaikuttavaa hermoston rappeutumista indusoivaa proteiinia, joka perustuisi vääränlaiseen taittumiseen? Kiehtovana menetelmänä kohteena olevien neuronien de- tai hyperpolarisaation aikaansaamiseksi, ja yleisesti ottaen kaikkien neuronien, joiden epäillään vaikuttavan lämpöaistimukseen tai lämmönsäätelyyn, voitaisiin käyttää magneettista aktuaattoriteknologiaa (16, 17), joka mahdollistaa neuraalisen aktivaation välittömän muutoksen pelkän magneettikentän läsnäolosta riippuen, mikä tekee tästä lähestymistavasta täysin noninvasiivisen.
Footnotes
- ↵1Sähköposti: wolfgang{at}neuro.duke.edu.
-
Author contributions: W.B.L. kirjoitti artikkelin.
-
Tekijä ilmoittaa, ettei hänellä ole eturistiriitoja.
-
Katso artikkeli sivulla 2042.