OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

TEXT

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että Pitt-Hopkinsin oireyhtymä (PTHS) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 18q21 sijaitsevassa TCF4-geenissä (602272).

Pitt-Hopkinsin oireyhtymälle on ominaista älyllinen jälkeenjääneisyys, leveä suu ja erikoiset kasvonpiirteet sekä ajoittainen hyperventilaatio, jota seuraa apnea (Zweier ym, 2007).

Vrt. myös Pitt-Hopkinsin kaltainen oireyhtymä-1 (610042), joka johtuu mutaatiosta CNTNAP2-geenissä (604569) kromosomissa 7q35, ja Pitt-Hopkinsin kaltainen oireyhtymä-2 (600565), joka johtuu mutaatiosta NRXN1-geenissä (600565) kromosomissa 2p16.3.

Pitt ja Hopkins (1978) kuvasivat kaksi toisiinsa liittymätöntä potilasta, joilla oli sporadisesti esiintyvä häiriö, johon kuului älyllinen jälkeenjääneisyys, leveä suu ja ajoittainen ylihengitys. Ensimmäinen potilas, mies, joka oli syntynyt toisistaan riippumattomista kreikkalaisista vanhemmista, oli syvästi jälkeenjäänyt ja lihasten kehitys oli heikkoa. Pään ympärysmitta ja vartalon mitat olivat normaalit. Suu oli leveä, huulet olivat paksut ja lihaksikkaat ja kitalaki oli leveä; nenä oli nokkainen, nenäsilta oli leveä ja sieraimet levenivät. Pes cavus oli molemminpuolinen. Sormissa ja varpaissa oli lievää sormien ja varpaiden luutumista, ja hänellä oli vasemmanpuoleinen simiaaninen rypytys. Hengityssykli oli epänormaali joka päivä, ja siinä oli äärimmäisiä vaihteluita. Hän hengitti liikaa jopa 120 henkeä minuutissa 1-2 minuutin ajan, minkä jälkeen hänellä oli jopa 2 minuutin pituinen apneajakso, jonka jälkimmäisen osan aikana hänestä tuli syanoosi, kunnes uusi liikahengitysjakso lopetti syanoosin. Rytmi puuttui ajoittain valveillaolon aikana ja säännöllisesti unen aikana, ja se voimistui tunneärsykkeiden vaikutuksesta. Hän kuoli keuhkokuumeeseen 20 vuoden iässä. Toinen potilas, sisilialaisista vanhemmista peräisin oleva nainen, oli myös jälkeenjäänyt, ja hänellä oli samanlaiset kasvonpiirteet. Hän oli kääpiökasvuinen ja mikrokefaalinen, ja hänellä oli kääntyneet jalat sekä sormien ja varpaiden kyhmyt. Hänellä oli myös epänormaali hengitysmalli, jonka jaksottaisuus oli samanlainen kuin ensimmäisellä potilaalla. Molempien potilaiden elektroenkefalogrammissa näkyi liikaa hitaita komponentteja.

Singh (1993) kuvasi miespotilaan, jolla oli samankaltaisia piirteitä kuin Pittin ja Hopkinsin (1978) raportoimilla potilailla, nimittäin leveä suu, paksut huulet, ulkoneva nenä, sormien ja varpaiden kerrannaiskuvio, pes cavus, älyllinen jälkeenjääneisyys, epänormaali hengityskuvio ja aiemmin todettu epilepsia.

Van Balkom ym. (1998) kuvasivat samanlaisen naispotilaan. Hänellä esiintyi henkistä jälkeenjääneisyyttä ja heikkoa motorista kehitystä. Todettiin päivittäinen episodimainen hyperhengitys, joka aiheutti massiivista ilman nielemistä ja vaati vatsan turvotuksen vuoksi vaihtamaan päivisin suurempikokoisiin vaatteisiin. Pituus ja pään ympärysmitta olivat alle 3. senttimetrin. Hänellä oli karkea tukka, paksut kulmakarvat, leveä nenäsilta, suuri nenä, laajentuneet nielurisat, leveä suu, jossa oli paksut, rasvaiset huulet, leveä suulaki ja epänormaali korva, jossa oli dysplastinen kierukka oikealla puolella. Neljänkymmenen vuoden iässä kaikki sormet ja isot varpaat olivat luutuneet.

Peippo ym. (2006) totesivat, että heidän raporttiinsa mennessä oli kuvattu neljä PTHS-potilasta. Kaikilla esiintyi dysmorfismia, joka koostui suuresta nokkaisesta nenästä, kupinmuotoisista korvista, joissa oli leveät kierteet, leveästä suusta, amorinkaaren muotoisesta ylähuulesta, leveästä ja matalasta suulakihalkiosta sekä leveistä tai rystysistä sormenpäistä. He määrittelivät Pitt-Hopkinsin oireyhtymän fenotyypin tarkemmin kuvaamalla kaksi uutta potilasta. Vaikean kehitysvammaisuuden, hypotonian, syntymän jälkeisen kasvun hidastumisen, mikrokefalian, epänormaalin hengityksen ja tyypillisten dysmorfisten piirteiden lisäksi molemmilla oli epilepsia ja suolisto-ongelmia, joista toisella oli vaikea ummetus ja toisella Hirschsprungin tauti (ks. 142623). Muita poikkeavuuksia olivat hypopigmentoitunut ihomakula toisella ja korkea-asteinen likinäköisyys toisella. Molemmilla oli sähköenkefalografiassa epätavallisia frontaalisia hitaita ja teräviä aaltopurkauksia. Magneettikuvaus osoitti molemmilla samanlaista hypoplastista corpus callosumia, josta puuttui rostrum ja spleniumin takaosa sekä sipulimaiset caudate-ytimet, jotka pullistuivat kohti otsasarvia. Amiel ja muut (2007) totesivat neljä PTHS-tapausta. He totesivat, että PTHS:n tunnusmerkkinä olevaa poikkeavaa ventilaatiomallia, jolle on ominaista päivittäiset vuorokautiset hyperventilaatiojaksot, ei ollut raportoitu alle 3-vuotiailla potilailla. Epilepsia ilmeni yleensä taudin myöhemmässä vaiheessa.

Zweier ym. (2007) tutkivat Peippon ym. (2006) raportoimia kahta sporadista tapausta ja 29 muuta potilasta, joilla oli vaikea älyllinen jälkeenjääneisyys, hengityspoikkeavuuksia ja PTHS:n kaltainen kasvojen dysmorfia. Näihin potilaisiin kuului Orricon ym. (2001) kuvaama sisaruspari ja Van Balkomin ym. (1998) potilas.

Brockschmidt ym. (2007) raportoivat tytön, jolla oli PTHS, joka johtui kromosomissa 18q21.2 olevasta 0,5 Mb:n mikrodeleetiosta. Tytön psykomotorinen kehitys oli pahasti viivästynyt, ja hän saavutti avustetun kävelyn vasta 5 vuoden iässä. Seitsemänvuotiaana hänellä ei ollut puhetta, hänellä oli hypotoniaa ja trunkaalinen ataksia. Dysmorfisiin piirteisiin kuuluivat karkeat kasvot, joissa oli leveä ja hieman painunut nenäsilta, leveä suu, jossa oli jousenmuotoinen ylähuuli, lyhyt suulakihalkio, dysplastiset korvat, joissa korvalehdet olivat etuosassa, lyhyt kaula ja matalat otsa- ja niskakarvat. Muihin piirteisiin kuuluivat laajasti toisistaan etäällä olevat nännit, pitkät kapenevat sormet, apinamaiset rypyt, proksimaalisesti työntyneet peukalot ja litteät jalat, joissa varpaat ovat päällekkäin. Hänellä oli iloinen luonne, ja hänellä alkoi esiintyä hyperventilaatiokohtauksia 7,5 vuoden iässä.

Rosenfeld ym. (2009) tunnistivat 7 uutta Pitt-Hopkinsin oireyhtymän tapausta, jotka johtuvat TCF4:n deleetioista, ja kävivät läpi kirjallisuudessa aiemmin ilmoitetut 59 tapausta. Heidän uusista tunnistamistaan potilaista kaikilla oli Pitt-Hopkinsin oireyhtymälle ominaisia piirteitä, vaikkakin vain kolmella oli hengityspoikkeavuuksia ja yhdelläkään ei ollut kouristuksia. Kirjallisuuden tarkastelu osoitti, että vaikka kaikilla raportoiduilla potilailla oli vakava psykomotorinen jälkeenjääneisyys, kouristuskohtausten ja hyperventilaatiokohtausten ilmaantuminen rajoittui useimmilla potilailla ensimmäiselle vuosikymmenelle. Hyperventilaatiojaksot olivat yleisempiä kuin kouristuskohtaukset, ja niitä esiintyi vanhimmilla potilailla, ja henkilöillä, joilla oli TCF4:n missense-mutaatioita, oli suurempi todennäköisyys saada kouristuskohtauksia.

Marangi ym. (2011) havaitsivat TCF4-geenin haploinsuffisienssin 14:llä 63:sta italialaisesta potilaasta, jotka lähetettiin Pitt-Hopkinsin oireyhtymän epäilyn vuoksi. Yhdellä täydellistä oireyhtymää sairastavalla potilaalla oli tasapainoinen translokaatio, jossa oli mukana TCF4-geeni. Potilaat olivat iältään 2-12-vuotiaita, ja kaikilla heistä oli vakava älyllinen kehitysvammaisuus ja kielellinen kehitys puuttui lähes kokonaan. Yhdellätoista potilaalla oli erikoinen kasvonpiirre, johon kuului kallonpohjan kapeus, neliönmuotoinen otsa, syvällä olevat silmät, ylöspäin suuntautuneet silmänraot, leveä nenäsilta, jossa oli terävä kärki ja levenevät sieraimet, täyteläiset posket, ulkoneva alaleuka ja huuli sekä kupinmuotoiset korvat. Useimmilla (86 %) oli hengityspoikkeavuuksia. Muuttuvia lisäpiirteitä olivat likinäköisyys, ummetus, epilepsia ja koordinoimattomat liikkeet. Marangi ym. (2011) totesivat fenotyyppisen päällekkäisyyden Angelmanin (105830) ja Rettin (312750) oireyhtymien kanssa, mutta totesivat, että PTHS:n kasvojen rakenne yhdistettynä lisäpiirteisiin voi johtaa oikeaan kliiniseen diagnoosiin.

Lehalle ym. (2011) raportoivat neljästä sukuun liittymättömästä potilaasta, joilla oli geneettisesti vahvistettu PTHS ja joilla oli sikiötyynyjä sormissa ja varpaissa. He ehdottivat, että sikiötyynyjen esiintyminen voi olla hyödyllinen piirre Pitt-Hopkinsin oireyhtymän diagnosoinnissa.

Kliininen vaihtelu

Zweier ym. (2007) eivät löytäneet mutaatiota TCF4-geenistä kahdelta Orricon ym. (2001) kuvaamalta sisarukselta tai Van Balkomin ym. (1998) raportoimalta potilaalta.

Kalscheuer ym. (2008) raportoivat tytön, jolla oli de novo heterotsygoottinen tasapainoinen translokaatio t(18;20)(q21.1;q11.2), joka häiritsi TCF4-geenin ja CHD6-geenin toimintaa kromosomissa 20. Tytöllä oli myös t(18;20)(q21.1;q11.2). Tytöllä oli lievää tai keskivaikeaa henkistä jälkeenjääneisyyttä ja pieniä kasvojen poikkeavuuksia, kuten leveät, neliömäiset kasvot, hypertelorismi, litteä nenäsilta, ulkonevat korvat ja lyhyt kaula. Hänellä oli myös lievä kuulovika. Hänellä ei kuitenkaan ollut klassisen Pitt-Hopkins-fenotyypin piirteitä, kuten hengitysongelmia, hyperventilaatiota tai epilepsiaa. PCR-analyysi osoitti, että TCF4:n ja CHD6:n taitekohdat olivat intronissa 3 ja intronissa 1. Syntyi fuusiotranskriptioita, joissa CHD6:n eksoni 1 splikoitui TCF4:n eksoniin 4. Tulokset osoittivat, että kaikki TCF4:n mutaatiot eivät aiheuta vaikeaa PTHS-fenotyyppiä.

Whalen ym. (2012) arvioivat 112 PTHS:ää sairastavan potilaan, joista 79 oli aiemmin raportoitu, kliinisiä piirteitä fenotyypin tarkemman määrittelyn ja tarkemman kliinisen diagnoosin mahdollistamiseksi. Tunnistettavin piirre oli kasvojen ele, johon kuuluivat syvällä olevat silmät, karsastus, likinäköisyys, korostunut nenänjuuri, leveä ja/tai nokkainen nenäsilta, suuri suu, ulospäin kääntynyt alahuuli, telttautunut ylähuuli ja/tai näkyvä Amorin jousi sekä korvat, joissa oli paksu ja ylisuuntainen kierre. Uusista 33 potilaasta 63 %:lla oli yksi kämmenrypistys, 65 %:lla pitkät, hoikat sormet ja 57 %:lla litteät jalat. Älyllinen kehitysvammaisuus oli kaikissa tapauksissa vakava, ja kieli puuttui aina tai rajoittui vain muutamaan sanaan. Kaikilla oli kävelyn viivästyminen, useimmilla hypotonia (73 %) ja useimmilla ataktinen tai epävakaa kävely. Yli puolella potilaista esiintyi hyperventilaatiota, joka ilmeni spontaanisti tai tunnetilanteiden laukaisemana. Useimmilla (94 %) oli myös stereotyyppisiä liikkeitä, erityisesti käsien, ranteiden ja sormien liikkeet. Useimmilla (89 %) oli hymyilevä ilme, samoin kuin ahdistuneisuus (81 %). Vaihtelevia piirteitä olivat ummetus (77 %) ja kryptorchidismi (33 %). Harvinaisempia piirteitä olivat mikrokefalia (7 %), kouristukset (20 %) ja poikkeavuudet aivojen kuvantamisessa (noin 50 %). Whalen ym. (2012) ehdottivat ja hahmottelivat kliinisen diagnostisen pisteytyksen PTHS:lle. TCF4:n mutaatiospektri sisälsi 40 % pistemutaatioita, 30 % pieniä deleetioita/insertioita ja 30 % deletioita. Suurin osa näistä oli yksityisiä mutaatioita ja tuotti ennenaikaisia stop-kodoneja. Lähes kaikki tapaukset ilmenivät de novo; yksi tapaus johtui äidin somaattisesta mosaiikista, ja yksi pari oli monotsygoottisia kaksosia. Missense-mutaatiot lokalisoituivat bHLH-domeeniin, joka on mutaatioiden hotspot. Genotyypin ja fenotyypin välillä ei ollut ilmeisiä korrelaatioita. Tulokset vahvistivat, että TCF4:n haploinsuffisienssi on PTHS:n taustalla oleva molekulaarinen mekanismi.

Kaikkien niiden PTHS-potilaiden, joilla oli heterotsygoottinen mutaatio TCF4-geenissä ja joiden vanhemmat olivat käytettävissä analyysiä varten, mutaation osoitettiin tapahtuvan de novo (Amiel ym., 2007; Zweier ym., 2007).

Array-vertailevalla genomihybridisaatiolla PTHS-potilaalla Amiel ym. (2007) osoittivat 1.8 Mb:n de novo -mikrodeleetion 18q21.1:ssä; molekulaarisella karyotyypin määrityksellä SNP-matriisien avulla Zweier ym. (2007) havaitsivat 1,2 Mb:n deletion 18q21.2:ssa toisella potilaalla, jolla oli tämä oireyhtymä. Tutkimuksissa, jotka koskivat potilaita, joiden fenotyyppiset piirteet sopivat Pitt-Hopkinsin oireyhtymään, sekä Amiel et al. (2007) että Zweier et al. (2007) osoittivat de novo heterotsygoottisia mutaatioita TCF4-geenissä (ks. 602272.0001-602272.0004), joka sijaitsee deletioalueella.

Brockschmidt ym. (2007) havaitsivat de novo 0,5 Mb:n mikrodeleetion 18q21.2:ssa, joka käsittää TCF4-geenin, tytöllä, jolla oli PTHS. RT-PCR-analyysi osoitti, että deleetio johti toiminnalliseen TCF4-haploinsuffisienssiin. Deleetio esiintyi isän kromosomissa.

Zweier ym. (2008) tunnistivat 16 erilaista TCF4-mutaatiota (ks. esim. 602272.0005-602272.0006) 16:lla (14 %) 117 potilaasta, joilla oli PTHS:n kaltainen fenotyyppi. Mutaatioista 13 oli frameshift-, nonsense- tai splice-site-mutaatioita, mikä viittaa haploinsuffisienssiin tautia aiheuttavana mekanismina.

De Pontual ym. (2009) tunnistivat TCF4-geenissä 12 erilaista mutaatiota 13:lla Pitt-Hopkinsin oireyhtymää sairastavalla potilaalla. Mutaatioiden klusteroituminen E-proteiinin perusdomeeniin osoitti mutaatiokeskittymän. In vitro -tutkimukset osoittivat, että villityyppinen TCF4 aktivoi reportterikonstruktiota vain silloin, kun se kootransfektoitiin ASCL1:n (100790) kanssa, ja ASCL1/TCF4-mutanttiheterodimeerien transkriptionaalinen aktiivisuus oli vähentynyt verrattuna villityyppisiin ASCL1/TCF4-heterodimeereihin, mikä on johdonmukaista sen kanssa, että TCF4:n funktio on menetetty. Kaikki mutaatiot esiintyivät de novo, lukuun ottamatta yhtä, joka periytyi äidiltä, jolla oli krooninen masennus ja epilepsia 20 vuoden iästä lähtien ja joka oli somaattisen mosaiikin mutaatio. Vaikean älyllisen jälkeenjääneisyyden ja tyypillisten kasvonpiirteiden lisäksi kaikilla potilailla oli matalat IgM-pitoisuudet, mutta yhdelläkään ei ollut immuunipuutoksen piirteitä. De Pontual ja muut (2009) totesivat, että potilaat oli diagnosoitu 12 kuukauden aikana, mikä viittaa siihen, että häiriö saattaa olla yleisempi kuin alun perin luultiin.