Onko vasektomia eturauhassyövän syy?

admin 0 Comments Articles

Onko vasektomia eturauhassyövän syy?

Husby ym. (1) raportoivat tässä lehdessä uusimmat epidemiologiset havainnot vasektomiasta ja eturauhassyövästä 2,1 miljoonan tanskalaisen miehen valtakunnalliseen tutkimukseen perustuen. Vasektomian läpikäyneillä miehillä oli 15 prosenttia suurempi riski sairastua eturauhassyöpään kokonaisuutena (95 prosentin luottamusväli = 1,10-1,20), ja pitkälle edenneen ja ei-pitkälle edenneen vaiheen syöpiin liittyi samanlainen yhteys. Tutkimus on huomattava kokonsa vuoksi, sillä siihen sisältyi 26 238 tapausta (2137 altistunutta) ja siinä käytettiin syöpärekistereitä pitkäaikaiseen seurantaan ja tapausten täydelliseen selvittämiseen. Tämä raportti todennäköisesti jatkaa keskustelua siitä, tukeeko tässä ja muissa hyvin toteutetuissa tutkimuksissa havaittu yhteys vasektomian ja eturauhassyövän välistä kausaalista yhteyttä vai ovatko lisääntyneen riskin taustalla vaihtoehtoisia selityksiä.

On hyödyllistä ottaa huomioon ainutlaatuiset haasteet, joita eturauhassyövän epidemiologiset tutkimukset kohtaavat taudin kliinisten piirteiden vuoksi. Eturauhaskasvainten taipumuksessa etäpesäkkeiden muodostamiseen on biologista heterogeenisuutta. Tästä seuraa, että eturauhassyövän kokonaismäärän tulkinta loppupisteenä vaihtelee, koska se riippuu potentiaalisesti kuolemaan johtavien syöpien suhteellisesta osuudesta tutkimuspopulaatiossa verrattuna indolentteihin syöpiin. Koska riskitekijöiden ja eturauhassyövän välinen yhteys vaihtelee kasvaimen kliinisten ominaisuuksien mukaan (2), on olennaista tutkia riskitekijöiden yhteyksiä eturauhassyövän vaiheen, asteen ja kuolemaan johtavan taudin mukaan (3).

Edurausspesifisen antigeenin (prostataspesifisen antigeenin, PSA:n) avulla tehtävä seulonta on entisestään vaikeuttanut eturauhassyövän epidemiologisia tutkimuksia (3). Ennen PSA-seulontaa huomattavalla osalla miehistä diagnosoitiin pitkälle edennyt eturauhassyöpä. Seulonnan aloittamisen jälkeen 1990-luvulla on tapahtunut muutos siten, että suurin osa diagnosoiduista syövistä on indolentteja ja pienen riskin syöpiä. Tanskalaistutkimuksessa 31 % tapauksista oli diagnoosihetkellä pitkälle edenneessä vaiheessa, ja näin ollen vasektomian ja eturauhassyövän yhteys kokonaisuutena antaa aihetta erilaiseen tulkintaan kuin PSA-aikana tehdyissä tutkimuksissa.

Seulonnalla voi olla syvällinen sekoittava vaikutus. Miehet, jotka käyvät säännöllisesti seulonnoissa, osallistuvat myös moniin terveellisempiin käyttäytymistapoihin. Seulonta itsessään on vahvasti yhteydessä lisääntyneeseen eturauhassyövän diagnoosin todennäköisyyteen, mutta – ajan myötä – pienempään tappavan taudin riskiin. Vasektomian läpikäyneet miehet osallistuvat todennäköisemmin säännöllisiin seulontatutkimuksiin (4,5), mikä tukee sitä, että jos seulontatiheyttä ei valvota riittävästi, se voi aiheuttaa huomattavaa sekaannusta. Tässä tutkimuksessa ei ollut PSA-seulontatietoja, vaikka kirjoittajat toteavat, että tanskalaisten miesten seulontatiheys on yleensä alhainen (6). Ehkä vakuuttavampi argumentti sekoittumista vastaan liittyy eturauhassyövän pitkälle edenneisiin tuloksiin, koska lisääntyneen seulonnan pitäisi johtaa siihen, että syöpä diagnosoidaan varhaisemmassa vaiheessa. Näin ollen, jos tulokset selittyisivät vasektomiatilanteeseen perustuvilla seulontaeroilla, odottaisimme lisääntynyttä riskiä paikallisen taudin osalta, mutta vähemmän riskiä pitkälle edenneen taudin osalta. Näin ollen seulonnan huomioimatta jättäminen saattaa itse asiassa aliarvioida yhteyttä pitkälle edenneeseen eturauhassyöpään.

Näiden kliinisten haasteiden valossa on ratkaisevan tärkeää arvioida, miten vasektomiaa koskevissa epidemiologisissa tutkimuksissa on käsitelty taudin heterogeenisuuteen ja PSA-seulontaan liittyviä kysymyksiä. Vuonna 2017 tehdyssä meta-analyysissä tehtiin yhteenveto 13 prospektiivisen tutkimuksen tuloksista ja todettiin, että vasektomian ja eturauhassyövän suhteellinen riski oli kokonaisuudessaan 1,08 (95 % CI = 1,02-1,14) (7). Tutkimukset sisälsivät suurelta osin PSA-seulottuja väestöjä, ja sellaisenaan ne koostuivat pääasiassa matalan riskin, paikallistetuista syövistä. Myöhemmässä eturauhasen, keuhkojen, paksusuolen ja munasarjojen syövän seulontatutkimuksen (PLCO) analyysissä todettiin, että vasektomian ja eturauhassyövän suhteellinen riski oli 1,11 (95 %:n CI = 1,03-1,20) tavanomaisen hoidon kädessä (jossa PSA-seulonnan kontaminaatioaste oli korkea), kun taas seulonnan kädessä se oli 1,03 (95 %:n CI = 0,95-1,11) (5). Kontrolloimattomasta PSA-seulonnasta johtuvan harhan merkitys on huomioitu myös Health Professionals Follow-up Study (HPFS) -tutkimuksessa (4), jossa havaittiin pieni kohonnut riski vasektomian ja eturauhassyövän kokonaisriskin välillä PSA-seulonnasta puhdistetussa analyysissä, mutta olennaisesti mitään yhteyttä ei havaittu intensiivistä PSA-seulontaa saaneiden miesten alaryhmässä.

Mitä mieltä ollaan pitkälle edenneisiin eturauhassyöpiin keskittyneistä tutkimuksista, jotka eivät ole yhtä alttiita seulontaharhapainotteisuudelle ja joissa selvitetään sitä, liittyisikö vasektomian poisto useampaan, kliinisesti merkitykselliseen tautiin? Tältä osin epidemiologinen näyttö on epäselvempää. Husby ja muut (1) raportoivat pienen mutta tilastollisesti merkitsevän positiivisen yhteyden pitkälle edenneisiin syöpiin. Meta-analyysin (7) suhteelliset riskit olivat 1,08 (95 % CI = 0,98-1,20, kuusi tutkimusta) pitkälle edenneen vaiheen syövän osalta ja 1,02 (95 % CI = 0,92-1,14, viisi tutkimusta) kuolemaan johtavan syövän osalta, vaikka tutkimukset vaihtelivat sekoittavien tekijöiden mukauttamisessa. HPFS-tutkimuksessa kuolemaan johtavan eturauhassyövän suhteellinen riski oli 1,19 (95 %:n CI = 1,00-1,43) koko tutkimuksessa ja 1,56 (95 %:n CI = 1,03-2,36) erittäin seulotussa alaryhmässä, mikä osoittaa, että seulonta voi johtaa negatiiviseen sekoitukseen pitkälle edennyttä tautia koskevissa analyyseissä. PLCO-tutkimuksessa vasektomian ja kuolemaan johtavan eturauhassyövän suhteelliset riskit olivat 1,18 (95 % CI = 0,76-1,83) tavanomaisen hoidon haarassa ja 0,76 (95 % CI = 0,47-1,22) seulontahaarassa, kun PSA-seulonnan intensiteetti (ei yhtään, kerran tai useammin kuin kerran) oli korjattu (5). Assosiaatioiden puuttuminen PLCO:ssa ja meta-analyysissä voi heijastaa todellista nollayhteyttä tai johtua PSA-seulonnan negatiivisesta sekoittavasta jäännösvaikutuksesta.

Missä siis mennään? Vastaus on epätyydyttävä, mutta on edelleen epäselvää, onko vasektomia eturauhassyövän syy. PSA-ajan tutkimuksissa eturauhassyövästä yleensä, joissa diagnosoidut syövät ovat pääasiassa paikallisia, meillä on pienempi luottamus siihen, että havaittu riski on kausaalinen. Tanskalaisessa tutkimuksessa, jossa kolmasosa tapauksista oli pitkälle edenneitä, tulkinta eturauhassyövän kokonaismäärästä on erilainen, vaikka ei voida täysin sulkea pois sitä, että suurempi seulonta tai diagnosointi on tämän positiivisen yhteyden taustalla. Vähemmän selvää näyttää olevan se, liittyykö vasektomia kausaalisesti pitkälle edenneeseen eturauhassyöpään. Vaikka joissakin hyvin suunnitelluissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole havaittu yhteyttä (5,7), HPFS-analyysi (4) erittäin seulotussa väestössä havainnollistaa sen mahdollisuuden, että seulonnan intensiteetin riittämätön mukauttaminen saattaa aliarvioida vasektomian yhteyttä kliinisesti merkittävämpään syöpään. Tätä avointa kysymystä voitaisiin käsitellä prospektiivisten tutkimusten yhdistetyllä analyysillä, jossa on suuri määrä pitkälle edenneitä ja/tai kuolemaan johtavia syöpiä ja jossa analyysi on kerrostettu seulonnan intensiteetin mukaan. Tämä toteuttamiskelpoinen lähestymistapa parantaisi tulosten tulkittavuutta ja validiteettia ja lisäisi tehoa.

Tärkeä näkökohta on syy-yhteyden lopullinen kansanterveydellinen vaikutus: Vuosittain 500 000 yhdysvaltalaiselle miehelle tehdään vasektomia (8). Kun otetaan huomioon mahdollinen vaikutuksen koko, niiden miesten absoluuttinen määrä, joilla on vasektomian aiheuttama tappavan eturauhassyövän riski, on todennäköisesti pieni. Sen tutkiminen voi kuitenkin valottaa syövän patogeneesin taustalla olevia mekanismeja. Miehen päätös vasektomian tekemisestä olisi päätettävä todistusaineiston kokonaisuuden sekä hyötyjen ja mahdollisten riskien huomioon ottamisen perusteella (4).

Huomautukset

Tohtorit Mucci, Wilson ja Giovannucci ovat aiemmin julkaisseet aiheesta vasektomia ja eturauhassyöpä (ks. Siddiqui ym. ja Mucci ym., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Tohtori Mucci toimii konsulttina ja on antanut maksullisia asiantuntijalausuntoja Bayerin puolesta. Hänellä on vireillä sopimus AstraZenecan kanssa eturauhassyöpään liittyvästä koko eksomin sekvensointihankkeesta. Tohtori Mucci on johtava tutkija maailmanlaajuisessa eturauhassyöpärekisterissä, jota rahoittavat Bayer, AstraZeneca, Janssen ja Astellas.

ehtojen mukaisesti.