Pitkäkestoisen alendronaattihoidon lopettamisen vaikutukset kliinisessä harjoittelussa
ORIGINAL ARTICLE
Pitkäkestoisen alendronaattihoidon lopettamisen vaikutukset kliinisessä harjoittelussa
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Discipline of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasilia
IIFleury Institute, Brasilia
Correspondence to
ABSTRACT
OBJECTIVE: Arvioida luun vaihtumisen merkkiaineita (BTM) ja luun mineraalitiheyttä (BMD) viiden tai useamman vuoden ajan käytetyn alendronaattihoidon lopettamisen jälkeen.
KOHDERYHMÄT JA MENETELMÄT: 40 potilaan (pt), joilla oli postmenopausaalinen osteoporoosi ja joita hoidettiin alendronaatilla (10 mg/d) vähintään viiden vuoden ajan (ryhmä 1, G1), lääkitys lopetettiin. Ryhmä 2 (G2): 25 pt, joita hoidettiin alendronaatilla vähintään vuoden ajan. Ryhmä 3 (G3): 23 hoitoa aloittamatonta osteoporoottista potilasta. BMD arvioitiin G1:ssä ja G2:ssa lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua. Kollageenin tyypin I ristisilloittuneen C-telopeptidin (CTX) ja prokollageenin tyypin 1 N-terminaalisen propeptidin (P1NP) pitoisuudet mitattiin kaikilta tutkittavilta lähtötilanteessa ja G1:stä ja G2:sta kolmen kuukauden välein 12 kuukauden ajan. Tiedot analysoitiin käyttämällä ANOVA-analyysiä ja Mann-Whitneyn testejä.
TULOKSET: G1:n ja G2:n keskimääräiset BMD-arvot eivät eronneet toisistaan seurannan aikana. Kuitenkin 16 pt (45,7 %) G1:ssä ja yksi (5,2 %) G2:ssa menetti BMD:tä (P < 0,001). BTM lähtötilanteessa ei eronnut G1:n ja G2:n välillä, ja molemmat olivat alempia kuin G3. BTM-tasojen merkittävää nousua havaittiin G1-potilailla kolmen kuukauden kuluttua, mutta ei G2-potilailla.
YHTEENVETO: Havaittu BMD:n menetys ja BTM:n nousu alendronaatin lopettamisen jälkeen viittaavat siihen, että luun vaihtuvuutta ei tukahdutettu liikaa, eikä alendronaatin lopettaminen ehkä ole turvallista.
Avainsanat: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporosis.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. O grupo 2 (G2): 25 naista, jotka olivat pós-menopausa, käyttivät alendronaattia (10 mg/dia) há pelo menos 1 ano. Ryhmä 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem treatamento. G1 ja G2 osallistuivat DMO:n arviointiin DXA:lla (lähtötilanteessa ja 12 kuukauden seurannan jälkeen). Kaikista pct:stä kerättiin CTX- ja P1NP-perusnäytteet, ja G1:stä ja G2:sta otettiin CTX- ja P1NP-näytteet neljännesvuosittain yhden vuoden ajan. Tulokset analysoitiin ANOVA-analyysillä ja Mann-Whitney-analyysillä.
TULOKSET: Keskimääräiset BMD-tasot eivät vaihdelleet G1:ssä tai G2:ssa tutkimuksen aikana; kuitenkin 16 prosentilla (45,7 %) G1:ssä ja 1 prosentilla (5,2 %) G2:ssa todettiin kliinisesti merkitsevä BMD:n väheneminen (P < 0,001). CTX:n ja P1NP:n peruspitoisuudet eivät eronneet toisistaan G1:n ja G2:n välillä, ja molemmat olivat alhaisempia kuin G3:n pitoisuudet. G1:ssä CTX:n ja P1NP:n havaittiin kohonneen merkittävästi 3 kuukauden kuluttua. G2:n CTX- ja P1NP-tasot pysyivät vakaina koko seurannan ajan.
YHTEENVETO: Kliinisessä käytännössä ei näytä esiintyvän liiallista luun aineenvaihdunnan tukahduttamista. Alendronaatin tilapäinen keskeyttäminen pitkäaikaisen käytön jälkeen ei ehkä ole turvallista.
Descriptors: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUCTION
Postmenopausaalinen osteoporoosi (PMO) on krooninen, etenevä sairaus, jossa luun resorptio ylittää luun muodostumisen, mikä johtaa luumassan nettovähenemiseen ja mikroarkkitehtuurin heikkenemiseen. Osteoporoosin laaja kliininen kirjo ulottuu oireettomasta luukatosta invalidisoiviin murtumiin, jotka lisäävät julkisen terveydenhuollon taakkaa maailmanlaajuisesti (1). Bisfosfonaatit ovat yleisimmin määrättyjä lääkkeitä osteoporoosin hoitoon, ja useissa kliinisissä tutkimuksissa on todettu nikamamurtumien, muiden kuin selkärangan murtumien ja lonkkamurtumien ilmaantuvuuden vähentyneen iäkkäillä naisilla, joilla on kohtalainen tai suuri riski (2). Nämä lääkkeet ovat epäorgaanisen pyrofosfaatin analogeja, ja niillä on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, jossa ne kiinnittyvät tiukasti luun pintoihin erityisesti siellä, missä luun resorptio on voimakkaampaa. Ne vapautuvat sitten hitaasti, kun osteoklastit resorboivat luuta, estävät röyhelörajaa organisoivia signaaleja ja estävät näiden solujen luun resorptiota (3). Alendronaattinatrium on yksi tehokkaimmista suun kautta otettavista bisfosfonaateista. Tämän lääkkeen on osoitettu lisäävän luun massatiheyttä ja vähentävän murtumariskiä, kun sitä käytetään yhtäjaksoisesti pitkiä aikoja; julkaistut tiedot ovat osoittaneet pysyviä terapeuttisia vaikutuksia luun tiheyteen ja luun uudelleenmuodostukseen jopa kymmenen vuoden käytön ajan (4).
Farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että bisfosfonaatit säilyvät luun matriksissa useita vuosia ja sisäänrakennetut bisfosfonaattimolekyylit pysyvät inaktiivisina siihen asti, kunnes niitä sisältävä luu on resorboitunut. Alendronaatin puoliintumisaika on samanlainen kuin luun mineraalien puoliintumisaika, noin kymmenen vuotta (5). Näin ollen alendronaatin ja muiden bisfosfonaattien luustovaikutukset voivat jatkua pitkään hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä on saanut jotkut lääkärit ehdottamaan ”lääkelomaa” eli lääkkeen tilapäistä lopettamista, jonka aikana potilaat olisivat edelleen suojassa lisääntyneeltä luunvaihtuvuudelta ja murtumilta (6). Tietoja luun vaihtuvuuden kehittymisestä pian lääkityksen lopettamisen jälkeen ei kuitenkaan ole. Joissakin tutkimuksissa on osoitettu, että luun vaihtuvuuden merkkiaineet lisääntyvät noin vuoden kuluttua lääkityksen lopettamisesta (4,5), mutta tämän havainnon ja murtumien määrän mahdollisen lisääntymisen välinen suhde on epäselvä. Tuoreessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 1099 naista, jotka saivat alendronaattia keskimäärin viiden vuoden ajan, havaittiin samankaltainen murtumariski seuraavien viiden vuoden aikana potilailla, jotka vaihdettiin satunnaisesti lumelääkkeeseen, ja potilailla, jotka jatkoivat hoitoa (5). Myöskään muissa tutkimuksissa, joissa alendronaattia (4) ja risedronaattia (7) käytettiin pitkään, ei havaittu suurempaa vakavien haittavaikutusten riskiä.
Näistä tiedoista huolimatta bisfosfonaattien antiresorptio-ominaisuudet ja pitkä puoliintumisaika ovat herättäneet teoreettista huolta mahdollisesta liiallisesta luunvaihtuvuuden tukahduttamisesta ensimmäisistä alendronaattia käyttäneistä tutkimuksista lähtien (8). Odvina ja kumppanit. (9) raportoivat yhdeksästä tapauksesta, joissa alendronaatin pitkäaikaishoidon aikana esiintyi kestäviä, spontaaneja, selkärangan ulkopuolisia murtumia, joista kuudessa murtuman paraneminen oli joko viivästynyt tai puuttui kolmesta kuukaudesta kahteen vuoteen hoidon aikana. Suuria annoksia laskimonsisäistä bisfosfonaattihoitoa saavien potilaiden leuan paranemattomien vaurioiden suurempaan riskiin liittyvät huolenaiheet (10) tarjoavat toisen syyn, jonka vuoksi ainakin tilapäinen lääkkeen käytön lopettaminen voisi olla suotava vaihtoehto vuosien käytön jälkeen.
Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida 12 kuukauden alendronaattilääkityksen keskeyttämisen vaikutuksia luun kiertomarkkereihin (BTM) ja luun mineraalitiheyteen (BMD) postmenopausaalisilla osteoporoottisilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista (vähintään 5 vuotta) alendronaattilääkitystä luun aineenvaihduntayksikössä.
MENETELMÄT
Koehenkilöt
Huhtikuun 2006 ja kesäkuun 2007 välisenä aikana 42 peräkkäistä postmenopausaalista naista (ikä 71,0 ± 6,7 vuotta), jotka saivat vastaanotollamme jatkuvaa alendronaattilääkitystä vähintään viiden vuoden ajan (10 mg/vrk, Brasilian hallituksen säännöllisesti myöntämä), kutsuttiin osallistumaan tutkimukseen luustoaineenvaihduntayksikössä pidettävien seurantatarkastusten yhteydessä. Neljäkymmentä näistä potilaista suostui osallistumaan, ja he muodostivat ryhmän 1 (G1). Kaikkien potilaiden alendronaattihoito lopetettiin lähtötilanteessa, ja he kävivät seurantakäynneillä yhden vuoden ajan. Naiset, joiden kalsiumin saanti oli vähäistä, saivat lisäravinteita annoksella, joka riitti 1000 mg/vrk. Kaikki potilaat saivat kolekalsiferolia (1000 IU/vrk) tänä aikana. Samanaikaisesti rekrytoitiin 25 peräkkäistä osteoporoottista potilasta, jotka olivat iältään parempia (70,6 ± 6,9 vuotta) ja jotka olivat käyttäneet alendronaattia säännöllisesti vähintään vuoden ja enintään neljä vuotta, ja he muodostivat ryhmän 2 (G2). Nämä potilaat jatkoivat bisfosfonaatin käyttöä seuranta-aikana ja noudattivat samaa protokollaa kuin G1:ssä kalsiumin ja kolekalsiferolin lisäravinteiden suhteen. Ryhmään 3 (G3; kontrollit) kuului 23 iältään parempaa (70,0 ± 6,8 vuotta), äskettäin diagnosoitua ja hoitamatonta, postmenopausaalista osteoporoosia sairastavaa potilasta. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ja laitoksen eettinen komitea hyväksyi protokollan.
Suunnittelu
Luunvaihdon seuraamiseksi potilailta, jotka saivat edelleen alendronaattihoitoa (G2), ja potilailta, jotka olivat lopettaneet alendronaattihoidon (G1), otettiin paastoverinäytteet lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden välein yhden vuoden ajan, jotta voitiin mitata luun resorptiomarkkeri kollageeni tyyppi I:n ristisilloitettu C-telopeptidi (CTX) ja luunmuodostusta kuvaava markkeri prokollageeni tyyppi 1:n N-terminaalinen propeptidi (P1NP). Kaikki näytteet kerättiin aikaisin aamulla ja analysoitiin välittömästi tai säilytettiin -20 ºC:ssa analysointiin asti. Seurataksemme D-vitamiinitilanteen vaihteluita, jotka voisivat vaikuttaa tuloksiin, mittasimme myös 25-hydroksi-D-vitamiinin (25OHD) tasot G1-potilailta lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua. Lisäkilpirauhashormoni (PTH) ja ionisoitu kalsium määritettiin G1- ja G2-potilailta lähtötilanteessa sekä kuuden ja 12 kuukauden kuluttua. G3-potilailta kerättiin CTX- ja P1NP-näytteet CTX:n ja P1NP:n osalta lähtötilanteessa, jotta saataisiin vertailuarvot samanikäisille hoitamattomille osteoporoottisille potilaille.
Lannerangan ja proksimaalisen reisiluun BMD mitattiin kaksoisenergisellä röntgensädeabsorptiometriamenetelmällä (duaali-energiaröntgenabsorptiometrialla (DXA; DPX-L, Lunar, Yhdysvallat) 35:ltä G1-potilailta ja 19:ltä G2-potilailta lähtötilanteessa ja seuranta-ajan lopussa. In vivo mitatun DXA:n variaatiokerroin (CV %) oli lannerangan osalta 1,0 % ja proksimaalisen reisiluun osalta 1,5 %.
Laboratorioarviointi
Kumpikin BTM ja BMD mitattiin kaupallisilla sarjoilla (Chemoluminescence, Elecsys-analysaattorit; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). CTX:n osalta määrityksen sisäinen CV% oli 4,6 % ja määritysten välinen CV% oli 4,7 %. P1NP:n osalta määrityksen sisäinen CV% oli 1,7 % ja määritysten välinen CV% oli 2,7 %. 25-hydroksi-D-vitamiinin (25OHD) arviointi tehtiin kaupallisella kemoluminesenssiin perustuvalla kitillä (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) (sisäinen CV-% oli 16,5 %; sisäinen CV-% oli 9,7 %). Viitearvot saatiin kirjallisuudesta. Intakti PTH analysoitiin talon sisäisellä immunofluorometrisellä määrityksellä, jonka viitearvo oli 10-70 pg/ml (11). Ionisoitunut kalsium arvioitiin automaattisella elektrolyyttianalysaattorilla (AVL 984-S, Minnesota, USA), jonka normaaliarvot olivat 1,20-1,40 mM.
Statistinen analyysi
Asianalyysiin otettiin mukaan kaikki ryhmiin 1 ja 2 osallistuneet. Vertailimme lannerangan ja reisiluun proksimaalisen BMD:n keskimääräistä prosentuaalista muutosta lähtötilanteesta erikseen kummassakin ryhmässä käyttämällä parittaisia t-testejä. Ainoastaan BMD:n menetys, joka oli vähintään 2,8 % lannerangan selkärangassa ja 4,2 % reisiluussa, katsottiin kliinisesti merkittäväksi (laitteellemme annettujen ISCD:n suositusten mukaisesti) (12). Näiden kriteerien perusteella vertailimme luukadon esiintyvyyttä lähtötilanteen ja vuoden seurannan jälkeen käyttämällä khiin neliö -testiä. Kaikki arvot esitetään keskiarvona ± keskihajonta (SD). Lähtötilanteen ja lopullisia 25OHD-tasoja G1:ssä verrattiin parittaisella t-testillä. Ryhmän sisäinen vaihtelu luun vaihtuvuuden merkkiaineissa, PTH- ja kalsiumtasoissa seurantajakson aikana analysoitiin käyttämällä ANOVA-analyysia riveillä; tulokset muunnettiin tarvittaessa log-arvoiksi. Spearmanin järjestyskorrelaatiokerrointa käytettiin vertaamaan kumulatiivista BMD:n vaihtelua G1:ssä ja G2:ssa CTX:n ja P1NP:n vaihteluun sekä D-vitamiinin, PTH:n ja kalsiumin statukseen. Kaikki analyysit tehtiin SPSS 16.0 -ohjelmistolla (SPSS Inc., USA) ja StatView 5.0 -ohjelmistolla (SAS institute Inc., USA).
TULOKSET
Alendronaattia käyttävien tai sitä aiemmin käyttäneiden potilaiden perusominaisuudet esitetään taulukossa 1. Vaikka BMD-tasot olivat korkeammat G1-potilailla verrattuna G2-potilaisiin lähtötilanteessa ja vuoden kuluttua, emme havainneet tilastollisesti merkitsevää eroa keskimääräisten BMD-tasojen välillä lähtötilanteessa tai vuoden seurannan jälkeen kummassakaan ryhmässä. Seurannan aikana kuitenkin 45,7 prosenttia G1-potilaista menetti kliinisesti BMD:tä lannerangasta, reisiluun kaulasta tai molemmista. Lääkettä edelleen käyttävistä potilaista (G2) vain yhdellä (5,2 %, taulukko 2) havaittiin BMD:n menetys. Vain yksi G1-potilas ilmoitti ranteen murtumasta tutkimuksen aikana tapahtuneen suurienergiaisen trauman jälkeen. G2-potilailla ei raportoitu yhtään murtumaa tänä aikana.
Luunvaihdon merkkiaineiden arvot G1-, G2- ja G3-potilailla seurannan aikana on esitetty kuvissa 1 (CTX) ja 2 (P1NP). Tutkimuksen aikana G1-potilailla CTX-pitoisuudet kohosivat merkittävästi lähtötasoon verrattuna kolmen kuukauden seurannan jälkeen. Kolmen kuukauden tasoihin verrattuna emme havainneet tilastollisesti merkitsevää lisäystä CTX-tasoissa 6, 9 tai 12 kuukauden seurannan jälkeen; jopa vuoden kuluttua CTX-arvot olivat edelleen merkitsevästi alhaisemmat kuin kontrollitasot (G3). Luunmuodostuksen merkkiaine P1NP osoitti samanlaista kohoamista G1-potilailla kolmen kuukauden seurannan jälkeen. P1NP-tasojen havaittiin kohonneen jatkuvasti 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua, ja P1NP-tasot vastasivat G3-potilaiden tasoja yhdeksän kuukauden kuluttua. G2-potilailla CTX- ja P1NP-tasot olivat vakaat ja lähtötason kaltaiset koko seurantajakson ajan, ja ne olivat myös alhaisemmat kuin hoitamattomilla kontrolleilla.
G1- ja G2-potilailla PTH:n keskiarvo pysyi lähellä lähtötasoa seurannan aikana (taulukko 3). Samanlainen kuvio, jossa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa lähtötasosta, havaittiin ionisoidun kalsiumin tasoissa G1- ja G2-potilailla (taulukko 3). Vastaavasti G1-potilaiden 25OHD-tasot (ng/ml) pysyivät vakaina vuoden seurannan jälkeen (28,1 ± 12,1 ja 27,3 ± 8,4; P = ei merkitsevä).
Emme havainneet merkitsevää korrelaatiota BMD:n vaihtelun ja CTX:n, P1NP:n, PTH:n, kalsium- tai 25OHD:n pitoisuuksien välillä tutkimuksen aikana. Kliinisesti merkittävää BMD:n menetystä sairastavien ja kliinisesti merkittävää BMD:n menetystä sairastamattomien ryhmien ja lähtötilanteen CTX- ja P1NP-tasojen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa, eikä myöskään seuranta-aikana todettu eroa seuranta-aikana todettujen CTX- tai P1NP-tasojen ja BMD:n menetyksen esiintyvyyden välillä.
KESKUSTELU
Bisfosfonaatit suurentavat BMD:tä hitaasti hidastamalla luun kääntymistä (turno-ver) ja sallimalla sekundaarisen mineralisoitumisen etenemisestä johtuvan luun mineraalisuuspitoisuuksien kasvun (11). Estämällä osteoklastien toimintaa (ja siten luun resorptiota) bisfosfonaatit, kuten alendronaatti, vaikuttavat vähentämällä BTM-tasoja ja lisäämällä BMD:tä. Vaikka BMD:n ja BTM:n muutokset eivät voi täysin selittää alendronaattihoidolla havaittua murtumariskin pienenemistä (13,14), ne ovat tärkeimmät murtumariskin ennustetekijät kliinisessä käytännössä ja helpoimmin mitattavissa olevat osteoporoosin hoitoon liittyvän tehon korvikkeet. Kun otetaan huomioon alendronaatin mahdollinen jäännösvaikutus hoidon lopettamisen jälkeen sekä mahdollisuus tarjota ”lääkkeettömiä vapaapäiviä”, BMD:n ja BTM:n säännölliset mittaukset pitkäaikaisen alendronaattihoidon lopettamisen jälkeen voisivat olla hyödyllisiä välineitä resorptiota ehkäisevän vaikutuksen pysyvyyden seurannassa.
Tutkimuksessamme havaittiin korkeammat BMD-tasot G1-potilailla G2-potilaisiin verrattuna, mikä todennäköisesti heijastaa pidempää hoitojaksoa ensiksi mainitussa ryhmässä. Vaikka keskimääräinen BMD oli tutkimuksen lopussa samanlainen kuin lähtötilanteessa G1:ssä ja G2:ssa, BMD laski kliinisesti merkitsevästi 45,7 %:lla potilaista ensimmäisen hoitovuoden aikana, mutta vain 5,2 %:lla jatkuvassa hoidossa olleista potilaista. G1-potilaiden luun resorptiomarkkerit lisääntyivät seuranta-aikana, mutta pysyivät pienempinä kuin kontrolliryhmässä vielä vuoden jälkeenkin, mikä viittaa vaikutuksen osittaiseen häviämiseen. Luunmuodostuksen merkkiaineet sen sijaan palasivat kontrollitasolle, mikä osoitti vaikutuksen täydellistä häviämistä. Viimeksi mainittua tulosta on vaikeampi tulkita. Tietomme ovat yhtäpitäviä muiden tutkimusten kanssa, joiden mukaan luun resorption pysyvää estoa esiintyy ehkä muutaman vuoden ajan, kun alendronaattihoito (~10 mg/d) lopetetaan (15) (16). Vaste alendronaattihoidon lopettamiseen eroaa selvästi luunvaihdunnan nopeasta lisääntymisestä, kun estrogeenihoito lopetetaan (15). Samanlaisia vasteita havaittiin risedronaatin lopettamisen jälkeen (13).
Vuoden seurannassa G1-potilaiden 25OHD-pitoisuudet eivät eronneet merkitsevästi lähtötilanteesta. Koska 25OHD-pitoisuuksissa on huomattavaa kausivaihtelua korkeammilla leveysasteilla, mikä liittyy läheisesti kausittaiseen ultraviolettisäteilyn (UV)-B-säteilyn määrään (17), 25OHD-pitoisuuksien merkittävät vaihtelut saattaisivat jäädä huomaamatta vuosittaisilla mittauksilla. Ryhmämme tutki UV-säteilyn vaikutusta 25OHD:n tuotantoon saman kaupungin vanhusväestössä kuin tässä tutkimuksessa (18) ja havaitsi 25OHD-tasojen kausivaihtelua, joka korreloi vahvasti PTH-tasojen kanssa, kun se erotettiin vuodenajoittain. Sekundaarista hyperparatyreoosia, joka määritettiin korkeina PTH-seerumipitoisuuksina ja normaalina kalsiumtasona, esiintyi 35,7 %:lla potilaista kesällä ja 70 %:lla talvella.
Näistä tiedoista huolimatta emme havainneet seerumin kalsium- tai PTH-pitoisuuksissa merkittävää vaihtelua G1- tai G2-potilailla seurannan aikana. Kaikki G1- ja G2-potilaat jatkoivat D-vitamiinin (1 000 IU/vrk) ja kalsiumin (kun päivittäinen saanti oli alle 1 000 mg/vrk) käyttöä seurantajakson aikana. Päivittäinen D-vitamiinilisä 800-1000 IU/vrk pystyi nostamaan 25OHD-pitoisuuksia muissa tutkimuksissa, mikä ehkäisi D-vitamiinin puutosta ja sekundaarista hyperparatyreoosia (19). Nämä tiedot sekä G2-potilaiden BTM:n havaittu pysyvyys seurannan aikana minimoivat potilaidemme luunvaihdon merkittävän vaihtelun tai tulostemme kausivaihtelun mahdollisuuden.
Koska kalsium ja D-vitamiini voivat tukahduttaa BTM:n ja maksimoida vasteen bisfosfonaateille (11), tällainen lisäravinne voisi olla vastuussa G1-potilaiden luunvaihdon pysyvästä tukahduttamisesta, joka havaittiin bisfosfonaatin lopettamisen jälkeen. Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa Bischoff-Ferrari ja ko. (20) osoittivat, että pelkkään kalsiumiin tai lumelääkkeeseen verrattuna D-vitamiinilisä (700-800 IU/vrk) vähensi lonkkamurtuman suhteellista riskiä (RR) 26 % (95 %:n luottamusväli – CI, 0,61 0,88) ja minkä tahansa muun kuin selkärangan murtuman riskiä 23 % (95 %:n luottamusväli, 0,68 0,87). D-vitamiiniannoksesta riippumatta BMD:n lasku alendronaatin lopettamisen jälkeen oli kuitenkin muissa tutkimuksissa pienempi kuin estrogeenin (15), raloksifeenin (21) tai ajoittaisen lisäkilpirauhashormonin (22) lopettamisen jälkeen. Samoin tutkimuksessamme havaittu asteittainen BTM:n nousu alendronaatin lopettamisen jälkeen on ristiriidassa estrogeenin, raloksifeenin tai lisäkilpirauhashormonin lopettamisen jälkeen yleensä havaitun jyrkän ja välittömän nousun kanssa (5), mikä viittaa alendronaatin jäännösvaikutukseen.
Kuten edellä mainittiin, tutkimuksemme osoitti onnistuneesti, että pitkäaikainen alendronaattialtistus johtaa luunvaihdunnan vähenemisen pysyvyyteen lopettamisen jälkeen jopa vuoden seurannassa. Vähentynyt luunvaihtuvuus on yhdistetty pienentyneeseen murtumariskiin riippumatta vaikutuksista BMD:hen (5). Mahdollisia mekanismeja ovat uusien resorptiokohtien syvyyden ja koon pieneneminen sekä remodeling-syklin hidastuminen, mikä tehostaisi luun matriksin sekundaarisen mineralisaation tehokkuutta ja mahdollisesti stabiloisi trabekulaarista mikroarkkitehtuuria (23). Sitä vastoin on raportoitu ristiriitaisia tietoja luun vaihtuvuuden pitkäaikaisen vähentämisen vaikutuksesta luun terveyteen: jotkut kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että vähentynyt vaihtuvuus voi vähentää luun lujuutta sallimalla mikrohalkeamien kerääntymisen, mikä lisää luun haurautta (24). Toiset tutkimukset kuitenkin osoittavat, että tällainen kertyminen voi olla hyödyllistä (25). Useimmista tähän mennessä tehdyistä tutkimuksista saatu näyttö viittaa siihen, että nikamamurtumien riski alendronaatin pitkäaikaisen käytön jälkeen on pienentynyt, ja siihen liittyvä sairastuvuus on vähäistä; alendronaatin jatkuva käyttö pidempiä aikoja ei siis näytä vaikuttavan haitallisesti luun lujuuteen.
Luun uudismuodostuminen ei täysin tukahdu tavanomaisilla alendronaattiannoksilla. Luunvaihdunnan lisäsuppressiota voidaan havaita, kun hoitoon lisätään estrogeenihoito (15). Vähäisen luun uudelleenmuodostuksen kliinisiä tiloja, kuten hypoparatyroidismia, ei ole yhdistetty haitallisiin luustovikoihin (26). Tutkimukset, joissa raportoidaan 7 vuoden kokemukset risedronaatista (7) ja 10 vuoden kokemukset alendronaatista (4), vahvistavat nämä tiedot ja viittaavat siihen, että pitkäaikaishoito näillä aineilla voi olla melko turvallista, ja tavanomaisiin annoksiin liittyvien haittavaikutusten riski on pieni.
Jos pitkäaikainen alendronaattihoito osteoporoosin hoitoon on todellakin turvallista, kun otetaan huomioon, että potilaillamme ei ollut selvää näyttöä liiallisesta suppressiosta sen jälkeen, kun pitkäaikainen jatkuva alendronaattihoito oli lopetettu, kenties tärkeimpänä kysymyksenä osteoporoosin pitkäkestoisessa antiresorptiohoidossa on se, onko todella tarpeellista tai turvallista tarjota lääkkeellistä hoitovapaata niille potilaille, jotka ovat käyttäneet kyseisiä lääkkeitä useita vuosia. Joidenkin kirjoittajien mukaan lonkkamurtumariskin kannalta voisi olla kohtuullisen turvallista pitää vähintään vuoden mittainen loma (6), ja toiset kirjoittajat ovat raportoineet, että lääkityksen lopettaminen ei lisännyt muiden kuin nikamamurtumien tai röntgenkuvissa havaittujen nikamamurtumien riskiä viiden vuoden kuluttua (5). Kliinisesti merkittävä BMD:n lasku, joka havaittiin 45,7 prosentilla potilaistamme alendronaatin lopettamisen jälkeen, herättää kuitenkin jonkin verran huolta, vaikka murtumien määrä ei olisikaan lisääntynyt tänä aikana. Potilaiden, joilla on osteoporoottisten murtumien riskitekijöitä, kuten alhainen paino, hauraus, tupakointi sekä henkilökohtainen ja tuttu murtumahistoria, voi olla suositeltavaa välttää lääkkeen lopettamista ja jatkaa bisfosfonaattien käyttöä pidempään.
Tutkimuksessamme on rajoituksia. Lyhyt seuranta-aika ei mahdollistanut murtumariskin arviointia alendronaatin lopettamisen jälkeen. Suuri osa tutkimuksemme arvosta piilee sen suunnittelussa: ottamalla mukaan kaikki sisäänottokriteerit täyttävät potilasryhmämme potilaat tutkimuksemme simuloi sitä, mitä tapahtuu ”tosielämässä” (yleislääkärin vastaanotolla), satunnaistettujen, kliinisten tutkimusten rajojen ulkopuolella. Tutkimusasetelman ansiosta pystyimme vastaamaan päivittäisessä kliinisessä käytännössä yleisesti esiintyviin kysymyksiin, esimerkiksi siihen, pitäisikö osteoporoottisille potilaille todella tarjota ”lääkelomaa” pitkäaikaisen bisfosfonaattihoidon jälkeen, sekä tämän päätöksen turvallisuuteen.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että nämä havainnot tukevat alendronaatin pitkäaikaista käyttöä vähintään viiden vuoden ajan ilman, että luun vaihtuvuuden kliininen suppressio näkyisi postmenopausaalisten potilaiden kohdalla ilman kliinisiä viitteitä luun vaihtuvuuden suppressiivisuudesta, ja ne vahvistavat lääkkeen pitkäaikaiskäytön turvallisuuden. Luunvaihdon merkkiaineissa tai BMD-tasoissa ei ollut tilastollisesti merkitseviä muutoksia potilailla, jotka käyttivät edelleen alendronaattia; kuitenkin niiden potilaiden kohonnut prosenttiosuus, joilla oli kliinisesti merkittävää luukato sen jälkeen, kun alendronaatin käyttö oli lopetettu, herättää huolta osteoporoosin antiresorptiohoidon jopa tilapäisenkin keskeyttämisen turvallisuudesta erityisesti potilailla, joilla on suurempi murtumariski.
Kiitokset ja eturistiriitojen ilmoittaminen: Marise Lazaretti-Castro on Sanofi-Aventisin ja Novartisin konsultti ja osallistuu päätutkijana Merckin, Sharp & Dohmen, Eli Lillyn ja Pfizerin tukemiin kliinisiin tutkimuksiin. CTX- ja P1NP-pakkaukset toimitti ystävällisesti Roche Diagnósticos. Muita mahdollisia eturistiriitoja ei ole.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, ym. alendronaatin vaikutus murtumariskiin naisilla, joilla on alhainen luuntiheys, mutta ei nikamamurtumia: Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Bisfosfonaattien teho murtumariskin vähentämisessä postmenopausaalisessa osteoporoosissa. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Desimaalipiste–osteoporoosihoito 10 vuoden kohdalla. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP ym. 10 vuoden kokemus alendronaatista postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoidossa. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Lonkkamurtumariski bisfosfonaatin lopettamisen jälkeen: vaikutukset lääkelomaan. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Seitsemän vuoden hoito risedronaatilla postmenopausaalista osteoporoosia sairastavilla naisilla. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST ym. postmenopausaalisen osteoporoottisen naisen alendronaattihoito: useiden annosten vaikutus luumassaan ja luun uudelleenmuodostukseen. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Vakavasti suppressoitunut luun vaihtuvuus: alendronaattihoidon mahdollinen komplikaatio. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative review: Bisfosfonaatit ja leukojen osteonekroosi. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. D-vitamiinitilanteen vaikutus luun mineraalitiheyden muutoksiin bisfosfonaattihoidon aikana ja sen lopettamisen jälkeen pitkäaikaisen käytön jälkeen postmenopausaalisessa osteoporoosissa. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, ym. murtumariski on edelleen pienentynyt vuosi risedronaatin lopettamisen jälkeen. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, ym. selkärangan luuntiheyden paraneminen ja nikamamurtumariskin pieneneminen antiresorptiolääkityksen aikana. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, ym. alendronaatin, estrogeenin tai yhdistelmähoidon merkittävät erilaiset vaikutukset luukadon määrään postmenopausaalisen osteoporoosin hoidon lopettamisen jälkeen. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, ym Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinants of vitamin status in older women living in a subtropical climate. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Ultraviolettisäteilyn vaikutus 25-hydroksivitamiini D:n tuotantoon Sao Paulon kaupungin (23 astetta 34’S), Brasilia, ikääntyneessä väestössä. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Osteoporoosin hoito kalsiumilla ja D-vitamiinilla. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Raloksifeeni- tai estrogeenihoidon 1 vuoden lopettamisen vaikutus luun mineraalitiheyteen 5 vuoden hoidon jälkeen terveillä postmenopausaalisilla naisilla. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, ym. 1 vuosi alendronaattia yhden vuoden parathormonihoidon (1-84) jälkeen osteoporoosin hoitoon. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Kliininen käytäntö. Postmenopausaalinen osteoporoosi. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Kohdennettu ja ei-kohdennettu uudelleenmuotoilu. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronaatti lisää mineralisaation astetta ja tasaisuutta kantaluussa ja vähentää huokoisuutta osteoporoottisten naisten kortikaaliluussa. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., Hypoparatyroidismin vaikutus ikääntyvään luustoon. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.