Primäärinen Raynaud’n ilmiö imeväisikäisellä: tapausraportti ja kirjallisuuskatsaus
Tässä raportissa kuvatulla imeväisikäisellä todettiin yksipuolinen akrocyanoosi kuukauden iässä. Hänellä todettiin primaarinen RP 9 kuukauden iässä. Tämä diagnoosi perustui hänen kliiniseen taudinkulkuunsa ja siihen, että poissuljettiin muut yksipuolisen akrocyanoosin syyt, kuten verisuonipoikkeavuudet, tromboembolia ja thoracic outlet -oireyhtymä. (Taulukko 1) . Vaikka akrosyanoosi on hyvin yleinen sairaus vastasyntyneillä, vain yhden käden osallisuus oli epätyypillinen löydös lapsuusiän akrosyanoosille. Tämä löydös antoi vihjeen harkita RP:n mahdollisuutta erotusdiagnoosissa.
Viime vuosikymmenen aikana RP:n patofysiologian ymmärtämisessä on edistytty merkittävästi . Riippumatta taustalla olevasta etiologiasta RP ilmenee sormenpäiden pienten lihasvaltimoiden ja arteriolien vasospasmin kautta . Lapsuusiän hyvänlaatuisen akrocyanoosin tavoin RP:n laukaisee myös altistuminen kylmälle ja emotionaaliselle stressille. Se voi olla epäsymmetrinen ja kestää kauemmin kuin hyvänlaatuinen akrosyanoosi. Käytettävissä olevien tietojen perusteella sympaattisen hermoston yliaktiivisuus sekä verisuonia laajentavien ja supistavien aineiden epätasapaino voivat olla RP:n todennäköisin etiologia. RP:tä sairastavilla potilailla digitaaliset ihon hermosolut vapauttavat puutteellisesti voimakasta vasodilataattoria, kalsitoniinigeeniin liittyvää peptidiä. Tätä primaarista patologiaa voivat liioitella myös muut tekijät, joista osaan vaikuttavat kylmyys tai emotionaaliset laukaisijat. Esimerkiksi kylmän vaikutuksesta vapautuu erilaisia verisuonia supistavia aineita, kuten katekoliamiineja, endoteliini-1:tä ja 5-hydroksitryptamiinia. Nämä kemialliset välittäjäaineet voivat aiheuttaa digitaalisten valtimoiden vasokonstriktiota ja RP:n oireita. Joissakin tapauksissa tämä voi laukaista neutrofiilien ja verihiutaleiden aktivaatiokaskadin, joka endoteliini-1:n ja TNF-alfa:n kaltaisten tulehdusaineiden vapautumisen kautta edistää endoteelivaurioita, joita nähdään vakavammassa RP:ssä. On jonkin verran viitteitä siitä, että kohonneilla homokysteiinipitoisuuksilla, rikkiä sisältävällä aminohapolla, jota on ehdotettu itsenäiseksi ateroskleroosin riskitekijäksi, voi olla yhteys RP:hen. RP:llä näyttää olevan vahva perinnöllinen komponentti, mikä viittaa geneettiseen yhteyteen, vaikka tätä yhteyttä ei ole vielä selvitetty. On myös epäselvää, voiko ummetus liioitella verisuonia laajentavien ja supistavien aineiden epätasapainoa.
Raynaud’n ilmiö luokitellaan perinteisesti ”primaariseksi” (aiemmin tunnettu nimellä Raynaud’n tauti) tai ”sekundaariseksi” . Primaarinen RP diagnosoidaan, kun sitä esiintyy ilman liitännäissairauksia. Sitä vastoin sekundaarinen RP diagnosoidaan, kun läsnä on hyvin määriteltyjä tautitiloja, kuten SLE, polyarteriitti nodosa (PAN) tai skleroderma (taulukko 2). Primaarinen RP on yleensä hyvänlaatuinen tila, mutta sekundaarinen RP voi johtaa merkittävään sairastuvuuteen, kuten digitaaliseen gangreeniin, ja se voi olla hengenvaarallinen. Primaarista RP:tä sairastavista potilaista noin 13 %:lla diagnosoidaan lopulta sekundaarinen RP . Vaikka on vaikea ennustaa, millä potilailla diagnosoidaan lopulta sekundaarinen RP, sekundaarista RP:tä sairastavilla lapsilla voi esiintyä muutoksia kynsinauhojen kapillaareissa. Kynsinauhojen mikroverisuonten suora havainnointi videokapillaaroskopialla on hyödyllistä epäiltäessä sekundaarista RP:tä varhaisemmassa vaiheessa kliinistä kulkua . Yleisesti ottaen jättiläiskapillaarien, avaskulaaristen kenttien ja epäsäännöllisen arkkitehtuurin esiintyminen kynsinauhojen kapillaareissa ennustaa SLE:n, PAN:n tai skleroderman kehittymistä potilailla, joilla on RP . Allenin ja Brownin vähimmäisdiagnoosikriteerien mukaan negatiivinen antinukleaarivasta-ainetitteri ja negatiiviset löydökset kapillaaroskopiassa ovat luotettavin tapa erottaa toisistaan primaarinen ja sekundaarinen RP . Koska potilaamme kliininen esitys (ikä, sukupuoli, kliiniset piirteet) ja veritutkimus vastasivat primaarista RP:tä, häntä ei arvioitu kapillaarikynsinauhan poikkeavuuksien varalta.
Koska RP on lapsilla erittäin harvinainen, erityisesti imeväisikäisillä, tietämys RP:n epidemiologiasta, kliinisestä kirjonkuvasta ja luonnollisesta taudinkehityksestä on varsin rajallista . Ensimmäinen kuvaus RP:stä lapsilla ilmestyi vuonna 1967, lähes 100 vuotta Raynaud’n vuonna 1862 tekemän RP:n ensimmäisen kuvauksen jälkeen . Tässä raportissa kuvattiin kuuden lapsen (iältään 2,5-5-vuotiaiden) sarja, jolla oli klassinen RP . Vuoden 1967 jälkeen RP:tä lapsilla on raportoitu vain kourallinen . Yleisesti ottaen naislapset ovat alttiimpia RP:n kehittymiselle, ja RP puhkeaa yleensä vaihdevuosien aikaan, mikä viittaa munasarjahormonien vaikutukseen tämän sairauden patogeneesissä . Primaarinen RP on lapsilla yleisempi kuin sekundaarinen RP . Aikaisemmat lasten raportit viittaavat siihen, että RP:llä on yhteys lasten reumasairauksiin . Aikuisten kirjallisuuden tavoin pediatriset tutkimukset viittaavat siihen, että positiivinen ANA ja kynsinauhojen kapillaaripoikkeavuudet voivat liittyä sekundaariseen RP:hen .
Suurimmassa lapsilla tehdyssä kohorttitutkimuksessa saatiin lisää tietoa RP:n epidemiologiasta lapsilla, ja se osoitti, että RP on hyvin heterogeeninen lapsilla . Vaikka kylmälle altistuminen oli ensisijainen laukaiseva tekijä suurimmalla osalla (~70 % lapsista), ~10 %:lla ei ollut mitään tunnettua laukaisevaa tekijää. Primaarisen RP:n puhkeamisikä oli bimodaalinen, ja se ilmeni pikkulapsilla ja teini-ikäisillä. Puolella näistä lapsista oli lisäoireita, kuten kipua, pistelyä ja puutumista. Mielenkiintoista on, että 11 prosentilla (9/82) primaarista RP:tä sairastavista lapsista oli virheellinen diagnoosi ”akrocyanoosi”, ja neljä heistä oli alle 2-vuotiaita. Näillä neljällä lapsella esiintyi yhdenmukaisesti yksi- tai kaksifaasista värimuutosta, joka koski koko kättä, jalkaa tai molempia kylmän vaikutuksesta tai ilman ilmeistä syytä. On olemassa vain kaksi tapausselostusta, joissa kuvataan RP:tä pikkulapsilla. Molemmilla lapsilla oli 5 kuukauden iässä vaikea sairaus, ja he tarvitsivat hoitoa verisuonia laajentavilla lääkkeillä. Sayren raportoima potilas sairasti aluksi pääasiassa oikean jalkaterän . Hänen oireensa olivat yksifaasisia ja kestivät 72 tuntia ennen esittelyä. Hänellä ilmeni 9 kuukauden iässä myös sormia. Krigel et al. kuvaama pikkulapsi sairasti varpaiden akrosyanoosia kolmen päivän ajan ennen sairaalahoitoon ottamista, ja hänellä oli klassinen RP, johon liittyi kolmivaiheisia värimuutoksia. Lapsella kehittyi digitaalinen gangreeni. Potilas kuoli 8 kuukauden iässä vasomotoriseen kollapsiin. Hänen ruumiinavaustutkimuksissaan todettiin PAN-diagnoosi, mikä tukee sekundaarista RP:tä hänen akrocyanoosinsa taustalla olevana syynä. Potilaamme todettiin varhaisemmassa iässä lievin oirein, mutta hänen syanoosinsa kesti lähes 48-72 tuntia, kuten näissä molemmissa tapauksissa. Koska ohimeneviä APLA-vasta-aineita on kuvattu raskaana olevilla naisilla , alkuvaiheen tutkimuksessamme keskityttiin arvioimaan hänet ja hänen äitinsä näiden vasta-aineiden varalta, jotta voitiin sulkea pois näiden vasta-aineiden transplacentaalinen siirtyminen, joka on vaikuttanut kliiniseen taudinkuvaan.
Potilaamme arvioitiin tromboosin geneettisten riskitekijöiden varalta, koska olimme huolissamme hänen esittelynsä yhteydessä esiintyneestä unilateraalisesta tromboosista, ja suvussa oli esiintynyt nuorella iällä sydänkohtauksia . Hän oli homotsygoottinen MTHFR C677T -mutaation suhteen. MTHFR-mutaatio voi liittyä hyperhomokysteinemiaan, ja korkeiden homokysteiinipitoisuuksien on osoitettu olevan yhteydessä vähentyneeseen vasodilataatioon sekä eläinmalleissa että ihmisillä . Samassa yhteydessä on osoitettu, että RP-potilailla on kohonneita homokysteiinipitoisuuksia verrattuna normaaleihin kontrolleihin . Meidän tapauksessamme potilaan homokystiinitasot olivat normaalit, joten tämä on vähemmän todennäköinen RP:n etiologia. On kuitenkin vielä selvitettävä, onko MTHFR-mutaatiolla sinänsä suora rooli verisuonten epävakauteen.
Potilaamme arvioitiin myös systeemisten syiden, kuten methemoglobinemian ja synnynnäisen syanoottisen sydänsairauden, varalta. Yleensä tätä arviointia ei tarvita lapsilla, joilla on yksipuolinen akrosyanoosi. Äidin huolestuneisuus ja kyvyttömyys antaa pitkän aikavälin ennustetta tälle lapselle pakottivat lääketieteellisen työryhmän kuitenkin suorittamaan laajan arvioinnin. Vaikka kahden vuoden seurannan aikana ei ollut viitteitä muista häiriöistä, jotka voisivat olla syynä RP:n kehittymiseen, on mahdollista, että tulevaisuudessa hänen perussairautensa voi tulla kliinisesti ilmeiseksi.
RP:n hoito on yleensä kannustavaa ja perustuu sen tarkkaan diagnoosiin. Primaarisen RP:n lieviä muotoja voidaan hallita ei-farmakologisin keinoin, kuten välttämällä altistumista kylmälle tai emotionaaliselle stressille. Keskivaikeissa ja vaikeissa tapauksissa vasodilataattorihoito, mukaan lukien kalsiumkanavan salpaajat, joko systeemisesti tai paikallisesti, on tarpeen vasospasmin lievittämiseksi. Harvoin on käytetty vaihtelevalla menestyksellä prostatasykliini-infuusioita , verihiutaleiden muodostumista estäviä aineita ja antitromboottisia hoitoja.
Kirurgia on varattu äärimmäisiin tapauksiin, ja siihen kuuluu yleensä digitaalinen sympatektomia . Vaikeissa häiriön muodoissa suonensisäinen prostasykliini-infuusio sekä endoteliini-1-reseptoriantagonistit ja fosfodiesteraasi-5:n spesifiset estäjät ovat nousemassa ensisijaiseksi hoitomuodoksi . RP:n hoidossa tutkittavia aineita ovat selektiiviset alfa-2c-adrenergisen reseptorin salpaajat, proteiinityrosiinikinaasin ja Rho-kinaasin estäjät sekä kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi. Sekundaarista RP:tä sairastavilla potilailla perussairauden hoito on ratkaisevan tärkeää RP-episodien hallitsemiseksi.