PTH vs. PTHrP – pienet erot, suuret seuraukset

PTH vs. PTHrP – pienet erot, suuret seuraukset

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

48-vuotias masentunut miespuolinen tupakoitsija, jolla on pieni alkoholiongelma, saapuu päivystyspoliklinikalle pahenevalla väsymyksellä, vaikealla alaselkäkivulla, ummetuksella, vatsakivulla ja 4 päivää kestäneellä kahvipohjaisella oksentelulla.

Tämä voisi olla mitä tahansa. Virusperäinen gastroenteriitti? Ehkäpä. Ruokamyrkytys? Todennäköisesti ei. Ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto? Todennäköisesti, kun otetaan huomioon hänen alkoholinkäyttönsä. Lähetät rutiinilaboratoriotutkimukset, ja sitten sinulle ilmoitetaan kriittinen arvo: hänen kalsiumarvonsa on 13,8 mg/dl. Albumiini on normaali. Seuraavaksi tarkistat lisäkilpirauhashormonin (PTH) tason, ja se on matala, 7 pg/ml (normaali = 11-54 pg/ml).

Kalsiumia tulee elimistöön ravinnon kautta. Neljäkymmentä prosenttia imeytyy ohutsuolessa harjan reunakalvon kautta, ja loput erittyy ulosteeseen. D-vitamiini vaikuttaa suoraan suolen epiteelisoluihin sitoen kalsiumia, mikä helpottaa sen imeytymistä . Alhaisen kalsiumin tiloissa PTH vapautuu lisäkilpirauhasista eksosytoosin kautta. Sitten se vaikuttaa suoraan luuhun sitoutumalla osteoblastien PTH-1-reseptoriin vastustaakseen β-kateniini/Wnt-signalointireitin estoa ja stimuloiden siten osteoklastien proliferaatiota. Samanaikaisesti PTH vaikuttaa suoraan munuaisiin lisäten munuaisten kalsiumin takaisinimeytymistä helpottamalla D-vitamiinin muuntumista sen aktiivisimpaan muotoon. PTH:lla on sekä anabolinen että katabolinen vaikutus luuhun riippuen sen antotavasta; PTH:n jatkuva infuusio johtaa vakavaan hyperkalsemiaan ja luun nettovolyymin vähenemiseen, kun taas päivittäinen jaksottainen PTH-hoito lisää luun muodostumista . Tämä mekanismi on puutteellisesti ymmärretty, mutta tutkimuksissa on epäilty Wnt-signalointiproteiini WNT-4:n roolia osteoprogenitorisolujen erilaistumisessa .

Yleisin avohoidossa esiintyvä hyperkalsemian etiologia on lisäkilpirauhasen adenoomasta johtuva primaarinen hyperparatyreoosi . Jos adenooma on yksittäinen ja riittävän suuri, se voidaan havaita Sestamibi-tutkimuksessa ja hoitaa kirurgisella resektiolla.

Sekundaarinen hyperparatyreoosi johtuu usein kroonisesta munuaissairaudesta, jossa kalsiumin takaisinimeytymiskyvyttömyys distaalisen tubuluksen tasolla johtaa seerumin alhaisiin kalsiumpitoisuuksiin ja siihen reagoivaan PTH-piikkiin . Lisäksi 25 D-vitamiinin vähentynyt 1α-hydroksylaatio munuaisissa johtaa 1,25 D-vitamiinin alentuneeseen määrään. Tämä on D-vitamiinin aktiivisin muoto, joka helpottaa kalsiumin imeytymistä suolistosta. Toinen syy sekundaariseen hyperparatyreoosiin on D-vitamiinin puute, joka voi johtua ravitsemuksellisista syistä, imeytymishäiriöistä tai (harvemmin) geneettisistä syistä. Molemmissa sekundaarisen hyperparatyreoosin tapauksissa seerumin kalsiumpitoisuudet voivat olla hieman koholla, mutta ovat harvoin dramaattisen korkeita.

Suppressoidun PTH:n ollessa 7, tällä potilaalla ei selvästikään ole primaarista tai sekundaarista hyperparatyreoosia. Ajatuksemme kääntyvät muihin hyperkalsemian syihin. Käyttääkö hän diureetteja? Ei. Onko hänellä ollut kilpirauhasongelmia tai kilpirauhastoksikoosin oireita? Ei. Onko hän ollut hiljattain pitkään liikkumatta, ehkä ortopedisen leikkauksen jälkeen? Ei. Onko hän nauttinut liikaa maitotuotteita, antasideja tai ottanut suuria annoksia A- tai D-vitamiinia? Ei muistaakseni. Onko hänellä ollut tuberkuloosia tai muuta granulomatoottista sairautta? Ei. Onko suvussa esiintynyt korkeita veren kalsiumpitoisuuksia? Hänellä ei ole aavistustakaan.

Tässä vaiheessa on harkittava pahanlaatuiseen sairauteen liittyvää hyperkalsemiaa. Tämä johtuu yleisimmin kasvaimen tuottamasta lisäkilpirauhashormoniin liittyvästä peptidistä eli PTHrP:stä. Vaikka sitä tuottavat tyypillisesti levyepiteelisolusyövät (mukaan lukien keuhko-, pää-, kaula-, rinta-, virtsarakon ja munasarjojen pahanlaatuiset kasvaimet), sitä voidaan havaita myös lymfoomien yhteydessä ja jopa potilailla, joilla on T-soluleukemia .

PTHrP on itse asiassa normaali geenituote, joka ilmentyy monissa primitiivisissä neuroendokriinisissä kudoksissa ja istukassa. Sen tärkein fysiologinen tehtävä on kasvulevyssä, jossa se säätelee endokondraalisen luun kehitystä; se välittää myös epiteeli-mesenkymaalista reaktiota maitorauhasen muodostumisen aikana . PTHrP on hyödyllinen kehittyville sikiöille ja lapsille, mutta PTHrP:n fysiologinen rooli ei-raskaana olevilla aikuisilla on epäselvä. Näin ollen seerumin PTHrP:n kohoaminen aikuisella on epänormaalia ja huolestuttavaa. Viime vuosina tutkimuksissa on selvitetty PTHrP:n roolia kehityksessä ja sairaustiloissa, kuten osteoporoosissa ja nivelrikossa .

PthrP-molekyylillä itsellään on merkittävää homologiaa PTH:n kanssa, ja se jopa sitoutuu samaan PTH-1-reseptoriin osteoblasteissa . Se myös aktivoi samoja luun resorptioreittejä, distaalista tubulaarista kalsiumin resorptiota ja proksimaalisen tubuluksen fosfaatin kuljetuksen estoa kuin PTH . PTHrP ja PTH eivät kuitenkaan selvästikään ole toiminnoiltaan täysin samanlaisia. PTHrP ei erityisesti stimuloi D-vitamiinin entsymaattista muuntamista munuaisissa sen aktiivisimmaksi metaboliitiksi, eikä se näin ollen lisää kalsiumin imeytymistä suolistossa . Lisäksi on harvinaista, että syöpäsolut tuottavat ektooppisesti endogeenista PTH:ta.

Ei tiedetä, miksi jotkut syöpäsolut tuottavat ektooppisesti PTHrP:tä. Näyttää kuitenkin siltä, että proliferoivat syöpäsolut hyödyntävät samoja mekanismeja, joita esiintyy kehittyvässä kasvulevyssä, ja käyttävät normaalisti lepotilassa olevaa kehityksessä olevaa Hedgehog-reittiä lisätäkseen PTHrP:n ilmentymistä . Tämä puolestaan indusoi RANKL-ekspressiota ja sitä seuraavaa luun resorptiota ja muodostaa luisen etäpesäkkeen ja vapauttaa TGF-β:tä prosessin aikana. Tästä tulee noidankehä, sillä TGF-β itsessään stimuloi PTHrP:n tuotantoa ja vapautumista edelleen kasvainsoluista . Tässä mielessä PTHrP edistää luustometastaasien kehittymistä, ja luun hajoaminen välittää PTHrP:n vapautumista edelleen. Huomionarvoista on, että PTHrP voi stimuloida etäpesäkkeitä myös Hedgehog-reitistä riippumatta transkriptiotekijä Gli2:n avulla .

Näin ollen PTHrP:n ylijäämä johtaa usein merkittävämpään hyperkalsemiaan kuin hyperparatyreoosiin, koska se aiheuttaa luun resorption ja muodostumisen kytkeytymisen. Siten potilailla, joilla on kohonnut PTHrP, on yleensä vaikea hyperkalsemia, usein yli 12 mg/dl. Potilailla, joilla on PTHrP:n aiheuttama hyperkalsemia, on tyypillisesti myös suppressoituneet PTH-pitoisuudet, eikä edellä mainittu potilas ole poikkeus. Tämä johtuu siitä, että seerumin kalsium on korkea autonomisesta lähteestä, joten se palautuu negatiivisesti normaaleihin lisäkilpirauhasiin vähentääkseen endogeenisen PTH:n tuotantoa .

Koska PTHrP:llä näyttäisi olevan rooli normaalissa osteoblastien toiminnassa, tätä molekyyliä voidaan ehkä hyödyntää muissa tautimalleissa. Vaikka PTHrP aiheuttaa suhteetonta luukatoa metastaattisessa luusairaudessa, PTHrP-analogeja kehitetään parhaillaan mahdollisina anabolisina aineina osteoporoosin hoidossa . Useimmat tällä hetkellä saatavilla olevat osteoporoosin hoidot tähtäävät luun resorption estämiseen. Tällä hetkellä ainoa hoito, joka indusoi luunmuodostusta, on teriparatidi (tai rhPTH 1-34), vaikka parhaillaan tutkitaan muitakin lääkkeitä, jotka hyödyntävät myös osteoblastien WNT-reittiä. Tämän mahdollisen käytön taustalla on teoria, jonka mukaan rhPTH:n tavoin PTHrP:n ajoittainen anto saattaisi kannustaa osteoblastogeneesiin ja edistää osteoblastien selviytymistä .

Ei ole yllättävää, että PTHrP:n aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon kuuluu PTHrP:n tuotannon taustalla olevan lähteen hoitaminen leikkauksella tai kemoterapialla. Biomarkkerina käytettynä PTHrP-tasolla voidaan mitata vastetta anti-neoplastiseen hoitoon. Tällä hetkellä ei ole saatavilla ainetta, joka kohdistuu nimenomaan PTHrP:hen, vaikka ei-kalkemiaa aiheuttavia D-vitamiinianalogeja, kuten 22-oksakalsitriolia, on tutkittu, ja ne näyttävät vähentävän PTHrP:n vapautumista eläinmalleissa in vitro.

Yllä kuvatulle potilaalle tehtiin ylemmän alueen endoskopia, jossa paljastui useita maha- ja pohjukaissuolihaavoja. Tämän toimenpiteen patologia oli negatiivinen Helicobacter pylori -bakteerin ja pahanlaatuisuuden suhteen. Hänelle tehtiin selkärangan röntgenkuvaus alaselkäkivun arvioimiseksi, joka oli negatiivinen luutuneiden luumuutosten suhteen ja osoitti lievää degeneratiivista nivelsairautta. Lopuksi hänelle tehtiin rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografia, jossa todettiin 3 cm:n suuruinen kyhmy oikeassa ylälohkossa. Biopsia vahvisti ei-pienisoluisen keuhkosyövän, levyepiteelityyppi. Kaksi viikkoa myöhemmin hänen seerumin PTHrP-arvonsa oli jälleen koholla (47 pmol/l; normaali <6). Hänen kuvantamistutkimuksissaan havaittiin paikallinen tauti, ja potilas leikattiin kasvaimen poistamiseksi, minkä jälkeen häntä hoidettiin solunsalpaajahoidolla.

Tämä tapaus osoittaa, kuinka tärkeää on sulkea pois pahanlaatuinen tauti potilailla, joilla on hyperkalsemia ja alentunut PTH. On ratkaisevan tärkeää ymmärtää PTH:n ja PTHrP:n väliset hienovaraiset, mutta tärkeät erot, sillä niillä on valtava merkitys diagnoosin, hoidon ja potilastulosten kannalta.

Dr. Samantha Kass Newman on NYU Langone Medical Centerin 2. vuoden erikoistuva lääkäri

Katsoi Loren Greene, MD, endokrinologi, NYU Langone Medical Center

Kuvan tarjoaa Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Kalsiumin imeytyminen epiteelien läpi. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Kalsiumreseptorin säätelemä lisäkilpirauhasen ja munuaisten toiminta. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Lisäkilpirauhashormonin stimuloima ei-kanoninen Wnt-signalointi luussa. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Primaarisen hyperparatyreoosin arviointi ja hoito. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolinen luusairaus kroonisessa munuaissairaudessa. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Syöpään liittyvä hyperkalsemia. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini: päivitys. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Lisäkilpirauhashormonin ja lisäkilpirauhashormoniin liittyvän proteiinin vaikutukset. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini-(1-36) stimuloi munuaisten tubulaarista kalsiumin takaisinimeytymistä normaaleilla ihmisvapaaehtoisilla: vaikutukset pahanlaatuisen humoraalisen hyperkalsemian patogeneesiin. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini (PTHrP) ei säädä seerumin 1,25-dihydroksivitamiini D:n pitoisuuksia pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH:hon liittyvä peptidi (PTHrP) hyperkalsemiassa. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt-signalointi indusoi luun tuhoutumiseen liittyvien tekijöiden geeniekspressiota keuhko- ja rintasyövässä. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Nykyiset näkökulmat lisäkilpirauhashormoniin (PTH) ja PTH:hen liittyvään proteiiniin (PTHrP) luun anabolisina hoitoina. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oksakalsitrioli, kalsitriolin ei-kalkemia-analogi, estää sekä solujen proliferaatiota että parathormoniin liittyvän peptidigeenin ilmentymistä ihmisen T-solulymfotrofisen viruksen tyypin I infektoimissa T-soluissa. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.