Rare Disease Database
Amyotrofisen lateraaliskleroosin tarkkaa syytä ei tunneta. Useita tekijöitä on ehdotettu mahdollisiksi taudin aiheuttajiksi, mukaan lukien tunnistamattoman viruksen aiheuttama infektio, epänormaali immuunivaste (esim. autoimmuniteetti), myrkyllinen altistuminen tietyille mineraaleille (esim. alumiinille) ja/tai muut tekijät. Mitään niistä ei ole kuitenkaan pystytty perustelemaan.
Neurology-lehden tammikuun 2000 numerossa julkaistu tutkimus tukee teoriaa, jonka mukaan yhteys on virusperäinen. Kalifornian yliopiston Irvinen lääketieteellisen korkeakoulun ja Rockefellerin yliopiston tutkijat Lyonissa Ranskassa löysivät viruksen selkäytimestä 15:ltä 17:stä ALS-potilaasta. Virusta, joka muistuttaa Echovirus-7:ää, jonka tiedetään aiheuttavan aivokalvontulehdusta ja harvinaisia enkefaliittitapauksia, löydettiin vain yhdestä 29:stä muuhun syyhyn kuolleesta henkilöstä.
Tutkijoiden mukaan noin 10 prosenttia kaikista ALS-tapauksista on perinnöllisiä. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa olevat raportit osoittavat, että on olemassa useita perinnöllisen ALS:n muotoja, jotka voivat periytyä autosomaalisesti dominantisti tai autosomaalisesti resessiivisesti. Autosomaalisesti dominoivaan ALS:ään liittyvät oireet ilmenevät yleensä aikuisiällä, mutta harvoissa tapauksissa oireet voivat puhjeta nuoruusiässä. Henkilöillä, joilla on autosomaalisesti resessiivinen ALS-muoto, oireet kehittyvät yleensä lapsuuden tai nuoruusiän aikana (nuoruusiän puhkeaminen).
Ihmisen ominaisuudet, mukaan lukien klassiset perinnölliset sairaudet, ovat kahden geenin vuorovaikutuksen tulosta, joista toinen on saatu isältä ja toinen äidiltä. Dominoivissa häiriöissä tautigeenin yksi kopio (joka on saatu joko äidiltä tai isältä) ilmentyy ”dominoiden” toista normaalia geeniä ja johtaa taudin ilmenemiseen. Riski siirtää sairaus sairastuneelta vanhemmalta jälkeläiselle on 50 prosenttia jokaisessa raskaudessa riippumatta syntyvän lapsen sukupuolesta.
Ressessiivisissä häiriöissä sairaus ei ilmene, ellei henkilö peri saman ominaisuuden samaa virheellistä geeniä kummaltakin vanhemmalta. Jos henkilö saa yhden normaalin geenin ja yhden sairauden geenin, hän on sairauden kantaja, mutta ei yleensä oireile. Riski taudin siirtymisestä pariskunnan lapsille, joista molemmat ovat resessiivisen sairauden kantajia, on 25 prosenttia. Viisikymmentä prosenttia heidän lapsistaan on vaarassa olla taudin kantajia, mutta he eivät yleensä saa taudin oireita. Kaksikymmentäviisi prosenttia heidän lapsistaan voi saada molemmat normaalit geenit, yhden kummaltakin vanhemmalta, ja he ovat geneettisesti normaaleja (kyseisen ominaisuuden osalta). Riski on sama jokaisessa raskaudessa.
Noin 15-20 prosentissa perinnöllisen ALS:n tapauksista sairaus periytyy autosomaalisena dominoivana ominaisuutena superoksididismutaasi-1 (SOD1) -nimisen geenin epänormaalien muutosten (mutaatioiden) vuoksi. (Tällaisista sairaustapauksista käytetään joskus nimitystä ALS1.) SOD1-geeni koodaa entsyymiä nimeltä superoksididismutaasi. SOD1-geenin mutaatioita voi esiintyä myös spontaanisti tuntemattomasta syystä (sporadisesti), mikä johtaa yksittäisiin tautitapauksiin (sporadinen ALS). Kuten autosomaalisesti dominoivassa ALS:ssä, myös sporadisessa ALS:ssä oireet ilmenevät tyypillisesti aikuisiässä. SOD1-geeni sijaitsee kromosomi 21:n pitkällä haaralla (q) (21q22.1).
Kromosomit sijaitsevat kaikkien kehon solujen ytimessä. Ne kantavat kunkin yksilön geneettisiä ominaisuuksia. Ihmisen kromosomiparit on numeroitu 1:stä 22:een, ja miehillä on epätasainen 23. X- ja Y-kromosomipari ja naisilla kaksi X-kromosomia. Kullakin kromosomilla on lyhyt varsi, joka on merkitty kirjaimella ”p”, ja pitkä varsi, joka on merkitty kirjaimella ”q”. Kromosomit jakautuvat edelleen kaistoihin, jotka on numeroitu.
Joissain harvinaisissa sporadisessa tai autosomaalisesti dominoivassa ALS-taudissa alttius taudille voi johtua geneettisen materiaalin puuttumisesta (deletoitumisesta) tai ylimääräisen geneettisen materiaalin esiintymisestä (insertoitumisesta) geenissä, joka tunnetaan nimellä NEFH-geeni (tai neurofilamenttiproteiini, raskas polypeptidi). NEFH-geeni sijaitsee kromosomi 22:n pitkällä haaralla (22q12.2).
Lisäksi harvinainen autosomaalisesti dominoivan ALS:n muoto (nimellä ALS4) on kartoitettu kromosomi 9:n pitkälle haaralle (9q34). Vaikka autosomaalisesti dominoiva ALS puhkeaa yleensä aikuisiällä, tämä sairauden muoto ilmenee tyypillisesti toisella vuosikymmenellä.
Yksi autosomaalisesti resessiivinen sairauden muoto (tunnetaan nimellä ALS2) on yhdistetty kromosomin 2 pitkään haaraan (2q33). ALS2 on hitaasti etenevä, varhain puhkeava tautimuoto, jota kutsutaan joskus nuoruusiän perinnölliseksi ALS:ksi ja jota esiintyy Pohjois-Afrikan ja Lähi-idän väestöissä.
Lokakuussa 2001 eräs tutkijaryhmä kertoi löytäneensä ALS2:sta vastaavan geenimutaation. Löydökset selventävät myös sitä, miksi lääkärit ovat sekoittaneet ALS2:n toiseen neurodegeneratiiviseen sairauteen, joka tunnetaan nimellä juveniili primaarinen lateraaliskleroosi. Näissä kahdessa sairaudessa esiintyy saman geenin eri mutaatioita, mikä viittaa yhteiseen geneettiseen alkuperään.
ALS2-taudissa oireet ilmaantuvat yleensä ensimmäisellä tai toisella elinvuosikymmenellä ja etenevät hitaasti 10-15 vuoden ajan. ALS1:ssä oireet ilmaantuvat yleensä henkilön ollessa 40- tai 50-vuotias, ja tauti etenee nopeammin.
Lisäksi toinen ALS:n autosomaalisesti resessiivinen muoto (nimeltään ALS5) on kartoitettu kromosomin 15 pitkälle haaralle (15q15.1-q21.1). ALS:n eri perinnöllisten muotojen tarkempi karakterisointi on meneillään.
Nature Structural Biology -lehden elokuun 1999 numerossa julkaistun tutkimuksen mukaan kuparin kulkeutumisella soluihin voi olla jonkinlainen rooli ALS:n synnyssä. Kupari on raskasmetalli, joka on useiden proteiinien komponentti ja välttämätön solujen moitteettoman toiminnan kannalta. Normaalitilanteessa erikoistunut proteiini, joka tunnetaan nimellä ”kuparinkuljettaja”, kuljettaa kuparin asianmukaiseen kohteeseensa soluissa. Yksi näistä kohteista on superoksididismutaasi-entsyymi (SOD), jota koodaa SOD1-geeni. (Lisätietoja SOD1-geenistä on edellä.) SOD-entsyymillä on tärkeä rooli soluihin kertyvien vahingollisten ”vapaiden radikaalien” neutraloinnissa.
Vapaat radikaalit ovat yhdisteitä, joita syntyy elimistön kemiallisissa reaktioissa. Vapaiden radikaalien kertymisen kehon kudoksiin ajatellaan lopulta aiheuttavan solujen vaurioita ja heikentävän niiden toimintaa. Tietyt entsyymit, kuten SOD-entsyymi, neutraloivat tai edistävät haitallisten vapaiden radikaalien poistumista. Entsyymit ovat solujen tuottamia proteiineja, jotka kiihdyttävät elimistössä tapahtuvien kemiallisten reaktioiden nopeutta.
Kuten edellä mainittiin, joillakin henkilöillä, joilla on autosomaalista dominantti- tai sporadista ALS-tautia, on mutaatioita SOD-entsyymiä koodaavassa geenissä (SOD1-geeni). Tällaisissa tapauksissa kupari voi mutaation saaneeseen SOD1-geeniin päästessään reagoida epänormaalisti, mikä johtaa soluvaurioihin, jotka voivat lopulta aiheuttaa ALS-tautia sairastavilla henkilöillä havaittavaa lihasten rappeutumista (atrofiaa). Tutkijat ovat luonnehtineet kuparinkuljettajaproteiinin rakennetta ja saaneet lisää tietoa proteiinin toiminnasta. Tämän tiedon avulla tutkijat voivat määrittää keinoja, joilla kuparin siirtyminen mutatoituneeseen SOD1-geeniin voidaan estää ja siten mahdollisesti viivästyttää tai ehkäistä ALS:ään liittyviä oireita. Tarvitaan kuitenkin vielä paljon lisätutkimuksia, ennen kuin voidaan päätellä, onko näillä löydöksillä käytännön hoitovaikutuksia.