Retinan fotokoagulaation mekanismi – Miten laser toimii?
Ei liene yllätys, että hapella on tärkeä rooli iskeemisen sairauden hoidossa. Diabeettinen retinopatia ja verkkokalvon laskimotukokset ovat iskeemisiä sairauksia, joille on ominaista kapillaarinen nonperfuusio sekä verenkierron ja hapen puute. Iskeeminen hypoksia stimuloi sytokiinien, kuten verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF), tuotantoa, mikä johtaa neovaskularisaatioon ja turvotuksen muodostumiseen. Perinteinen verkkokalvon laserfotokoagulaatio yksinkertaisesti tuhoaa osan fotoreseptoreista, vähentää verkkokalvon hapenkulutusta ja palauttaa tasapainon hapen tarjonnan ja kysynnän välille.
Pan-retinaalinen fotokoagulaatio ja proliferatiivinen diabeettinen retinopatia
Traditionaalisesti proliferatiivista diabeettista retinopatiaa on hoidettu pan-retinaalisella fotokoagulaatiolla näkyvän valon laserilla. Kliininen käytäntö on antaa lieviä tai keskivaikeita laserpalovammoja, jotka tuottavat verkkokalvolle vaalean harmaan pisteen. Tällainen lievä tai kohtalainen lasersovellus koaguloi verkkokalvon pigmenttiepiteelin ja viereiset fotoreseptorit, mutta jättää verkkokalvon sisemmän osan koskemattomaksi (ks. kuva 1).1 Fotoreseptorit kuluttavat enemmän happea kuin useimmat elimistön solut, ja niiden tuhoaminen on tehokas tapa vähentää verkkokalvon hapenkulutusta. Tyypillinen pan-retinaalinen fotokoagulaatiokuvio, jossa on noin 1 200-1 500 halkaisijaltaan 0,5 mm:n suuruista palovammaa, voi vähentää valoreseptoreiden lukumäärää ja ulomman verkkokalvon hapenkulutusta noin 20 %.
On muistettava, että diabeettinen retinopatia koskee pääasiassa verkkokalvon sisäosaa. Tämä tarkoittaa, että meidän on selitettävä, miten solujen hyytyminen ja hapenkulutuksen tuhoaminen ulommassa verkkokalvolla vaikuttaa sisäiseen verkkokalvoon. Selitys tähän löytyy verkkokalvon kaksoiskierrosta ja hapensaannista. Suurin osa verkkokalvolle syötettävästä hapesta tulee choriocapillarisista ja diffundoituu ulompaan verkkokalvoon, jossa valoreseptorit kuluttavat sitä.
Yleisesti verkkokalvon keskellä on joko hapen jännitysminimi2 tai hapen vedenjakaja sisäisen ja ulomman verkkokalvon välillä. Normaalisti suonikalvosta tuleva happi ei ihmisellä pääse verkkokalvon sisäosaan; tämä ei kuitenkaan enää pidä paikkaansa, jos fotoreseptorit ovat tuhoutuneet ja verkkokalvon ulomman osan hapenkulutus on vähentynyt dramaattisesti. Hapen virtaus suonikalvosta voi nyt läpäistä verkkokalvon ulkoseinämän kuluttamatta sitä ja saavuttaa verkkokalvon sisemmän osan, jossa se nostaa happijännitystä3-7 ja parantaa hypoksiaa8 (ks. kuva 2).
Tämän osoittivat alun perin Stefánsson ym. vuonna 19815 , ja sen vahvistivat hiljattain Budzynski ym.9 Tämä hapen ylimääräinen tarjonta verkkokalvon sisempään osaan kompensoi verkkokalvon verenkierrosta tulevan hapensaannin vähenemisen. Hypoksia korjaantuu ja hypoksian aiheuttamien sytokiinien, kuten VEGF:n, tuotanto normalisoituu (ks. kuva 3).10,11
Hypoksia on VEGF:n luonnollinen stimulaattori, ja neovaskularisaatio ja tämän hypoksian korjaaminen laserhoidolla on täydellinen tapa pysäyttää tämä prosessi.
Starlingin laki ja makulaturvotus
Makulaturvotuksen kehittyminen noudattaa Starlingin lain12 periaatteita, kuten yleensä vasogeeninen turvotus. Toisaalta verkkokalvon verisuonten lisääntynyt läpäisevyys johtuu hypoksiaa aiheuttavasta VEGF:stä, joka johtaa osmoottisesti aktiivisten molekyylien vuotamiseen kudokseen ja sen jälkeen veden, eli turvotuksen muodostumiseen. Toisaalta hydrostaattinen paine kapillaareissa ja laskimoissa ja lisää veden virtausta verisuonesta kudokseen.
Laserhoito ja lisääntynyt hapetus vaikuttavat makulan turvotukseen näiden kahden eri mekanismin kautta.13 Ensinnäkin vähentynyt hypoksia vähentää VEGF:n tuotantoa ja vähentää verisuonten läpäisevyyttä. Toiseksi autoregulatorinen valtimoiden supistuminen vähentää silloin hydrostaattista painetta kapillaareissa ja laskimoissa, mikä vähentää nesteen virtausta verisuonesta kudokseen ja vähentää turvotuksen muodostumista. Määritelmän mukaan turvotus on epänormaalia veden kertymistä kudokseen, ja turvotuksen kehittyminen ja taantuminen perustuu veden liikkumiseen verisuoni- ja kudososastojen välillä.14
Starlingin laki kuvaa verisuoniosaston ja solunulkoisen kudososaston välistä tasaista vedenvaihtoa.15 Hydrostaattinen paine verisuonessa kuljettaa vettä kudokseen, ja tätä vastapainona ovat veren ja kudoksen väliset onkoottiset (osmoottiset) paine-erot. Starlingin lain mukaan hydrostaattisen ja onkoottisen painegradientin on oltava yhtä suuret ja vastakkaiset, jotta nesteen vaihto verisuonten ja kudoksen välillä olisi tasapainossa:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP edustaa hydrostaattista painegradienttia ja ΔQ osmoottista painegradienttia verisuoni- ja kudososaston välillä.
ΔP = πverisuoni – πkudos
πverisuoni on hydrostaattinen paine mikroverenkierrossa ja πkudos on hydrostaattinen paine kudoksessa, joka silmässä vastaa
intraokulaarista painetta.
ΔQ = θverisuoni – θkudos
θverisuoni on osmoottinen paine mikroverenkierrossa ja θkudos on osmoottinen paine kudoksessa.
Normaalitilassa nämä voimat ovat tasapainossa eikä kudos- ja verisuonikompartimenttien välillä tapahdu veden nettoliikettä. Jos osmoottinen paine, θtissue, kudoksessa nousee plasman proteiinien vuotamisen vuoksi kapillaareista kudososastoon, ΔQ laskee ja seurauksena on turvotus. Tätä vuotoa ja osmoottista tasapainoa säätelee VEGF, johon vaikuttaa happipitoisuus. Laserhoito, joka vähentää hypoksiaa, vähentää VEGF:ää, vuotoa ja osmoottista painetta kudoksessa ja siten kasvattaa ΔQ:ta ja vähentää ödeeman muodostumista.
Jos hydrostaattinen paine, πvessel, kapillaareissa ja laskimoissa nousee, tämä ajaa vettä kudokseen ja synnyttää ödeemaa, kun taas hydrostaattisen verenpaineen, πvessel, aleneminen pienentäisi ödeemaa olettaen, että onkoottiset paineet ovat vakioita. Verkkokalvon arteriolit toimivat vastusverisuonina ja säätelevät hydrostaattista painetta alavirtaan. Verkkokalvon valtimoiden halkaisijaa säätelee happipitoisuus. Hypoksiassa laajentuneilla arterioleilla on vähemmän vastusta, ja näin ollen veren virtaus ja hydrostaattinen paine, πvessel, kasvaa alavirtaan kapillaareissa ja laskimoissa, joissa korkea hydrostaattinen paine laajentaa näitä ohutseinäisiä verisuonia LaPlacen lain mukaisesti. Verkkokalvon valtimoiden ja laskimoiden halkaisija on osoitus hydrostaattisesta verenpaineesta verkkokalvon mikroverenkierrossa. Ennen diabeettisen makulaturvotuksen kehittymistä verkkokalvon arteriolit ja laskimot laajenevat vähitellen.16,17 Makulan laserhoidon jälkeen arteriolit ja laskimot supistuvat18 verkkokalvon turvotuksen taittuessa. Sama kuvio on nähtävissä verkkokalvon laskimoiden okkluusiossa.19
Ihmistutkimukset
Verkkoahtaumatautitutkimukset ovat perinteisesti edellyttäneet invasiivista tekniikkaa, ja sen vuoksi useimmat tutkimukset on tehty koe-eläimillä. Kaksi ryhmää on kuitenkin käyttänyt invasiivisia happijännitysmittauksia tutkiessaan laserkäsittelyn happivaikutusta diabeettisilla potilailla, joille on tehty vitrektomia. Stefánsson ym.6 havaitsivat diabeetikkopotilailla merkitsevästi korkeamman happijännityksen laserkäsitellyillä alueilla kuin käsittelemättömillä alueilla (ks. kuva 4), kun taas Maeda ym.20 ei havainnut sitä.
Viime aikoina21 kehitimme ei-invasiivisen spektrofotometrisen verkkokalvooksimetrin, jota voidaan käyttää kliinisesti ihmispotilailla (ks. kuva 5). Tämän laitteen avulla olemme havainneet verkkokalvon verisuonten happikyllästeisyyden merkittävää lisääntymistä verkkokalvon laskimotukosten ja diabeettisen retinopatian laserhoidon jälkeen.22-25
On myös paljon epäsuoraa näyttöä, joka tukee verkkokalvon fotokoagulaation jälkeistä parantunutta hapen saantia ihmisillä.26 On vakiintunutta näyttöä siitä, että verkkokalvon verenkierto ja verisuonten halkaisijat ovat kääntäen verrannollisia hapen jännitykseen. Korkea happipitoisuus johtaa verisuonten supistumiseen ja verenkierron vähenemiseen.27 Feke ym.28 osoittivat, että verkkokalvon verenkierto vähenee ihmisen diabeetikoilla pan-retinan fotokoagulaation jälkeen, ja Grunwald ym.29 vahvistivat tämän.30 Fujio ym.30 osoittivat tyylikkäästi, että verkkokalvon verenkierto väheni laserilla käsitellyssä silmänpohjan puoliskossa verrattuna käsittelemättömään puoliskoon. Wilson ym.31 käyttivät Diabetic Retinopathy Study (DRS) -tutkimuksen (Diabetic Retinopathy Study, DRS) alkuperäisiä silmänpohjakuvia mitatakseen verkkokalvon valtimoiden ja laskimoiden läpimitan ennen pan-retinal photocoagulaatiota ja sen jälkeen. Nämä verisuonet supistuivat merkittävästi, 10-15 prosenttia, ja verisuonten supistumisen ja uusien verisuonten taantumisen välillä verkkokalvolla oli myös merkittävä korrelaatio. Verkkokalvon verisuonten supistuminen seuraa myös
verkkokalvon fotokoagulaatiota diabeettisen makulaturvotuksen18 ja verkkokalvon haaralaskimoiden tukkeutumisen yhteydessä.19 Kristinsson ym.17 osoittivat, että verkkokalvon verisuonet laajenevat diabeettisen makulaturvotuksen kehittyessä32 ja supistuvat onnistuneen laserhoidon jälkeen (ks. kuva 6). Nguyen ym.13 tutkivat hapen vaikutusta diabeettiseen makulaturvotukseen suoralla tavalla. Hengitysilman lisähappi vähensi diabeettista makulaturvotusta kolmen kuukauden ajan, ja turvotus palasi, kun potilaat palasivat hengittämään normaalia ilmaa.
Johtopäätös
Hapen merkitys sepelvaltimotaudissa ja sen hoidossa hyväksytään kaikilla lääketieteen aloilla. Hapen rooli verkkokalvon fotokoagulaation hoitomekanismissa on ollut tiedossa 27 vuotta, ja se on jatkuvasti vahvistettu kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa. Verkkokalvon fotokoagulaatiomekanismiin kuuluu kudoksen hapetus12 , ja se parantaa hypoksiaa, joka aiheutuu kapillaariperfuusiosta tai iskemiasta. Se kumoaa hypoksian seuraukset eli VEGF:n muodostumisen ja vasodilataation, uusien verisuonten muodostumisen ja turvotuksen.