Sydämen vajaatoiminnan ehkäisy ja hoito diabeetikoilla | Revista Española de Cardiología
TOIMINTA
Sydän- ja verisuonitaudit ovat diabetes mellituksen ylivoimaisesti tärkein komplikaatio. Nykyään sydän- ja verisuonikomplikaatiot ovat diabetespotilaiden tärkein sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskitekijä.1 Tiedetään hyvin, että diabeteksen yleisin sydänsairaus on sepelvaltimotauti, mukaan lukien suuret epikardiaaliset valtimot ja mikroverenkierto. Kuolleisuus akuuttiin sydäninfarktiin on diabeetikoilla suurempi lyhyellä ja pitkällä aikavälillä.2 Samoin huonosti hallittu hyperglykemia on yhteydessä suurempaan kuolleisuuteen akuutin sydäninfarktin akuuttivaiheessa.3 Diabeteksen ja toisen merkittävän sydän- ja verisuonitautikomplikaation, sydämen vajaatoiminnan, välisestä yhteydestä ei kuitenkaan ole vielä kovinkaan kauan aikaa sitten ollut saatavilla vähemmän tietoa. Kiinnostus sydämen vajaatoimintaa kohtaan on kasvanut dramaattisesti viime vuosikymmenen aikana useista syistä: a) yleistyminen on lisääntynyt, b) ennuste on huono (samankaltainen kuin tavallisilla syöpätyypeillä), c) sairaalahoitojaksojen määrä on lisääntynyt, d) ilmaantuvuus on erittäin suuri (erityisesti iäkkäillä henkilöillä) ja e) taloudelliset kustannukset ovat suuret. Samoin uusien lääkkeiden kehittäminen, joilla voidaan parantaa sydämen vajaatoimintapotilaiden ennustetta ja elämänlaatua, on osaltaan lisännyt kiinnostusta.
Vaikka valtimoverenpainetauti ja sepelvaltimotauti ovatkin sydämen vajaatoiminnan perussyitä maantieteellisellä alueellamme, myös diabetes mellitus liittyy suurempaan riskiin sairastua sydämen vajaatoimintaan sekä huonompaan ennusteeseen. Ei tiedetä varmasti, johtuuko sydämen vajaatoiminnan lisääntynyt esiintyvyys diabeteksessa diabetekseen liittyvän sepelvaltimotaudin seurauksista vai onko se diabeteksen suora, sydänlihasiskemiasta riippumaton seuraus, niin sanottu ”diabeettinen kardiomyopatia”. Vaikka jotkut kirjoittajat katsovat, että on olemassa riittävästi patogeneettistä ja epidemiologista näyttöä, joka tukee suoran sydänlihasvaurion esiintymistä diabeteksessa,4 on luultavasti lähempänä totuutta olettaa, että diabeteksen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan patogeneesi on monitekijäinen ja että sydänlihasiskemialla ja valtimoverenpainetaudilla on tärkeä rooli tässä tilassa. On kuitenkin löydöksiä, jotka tukevat ajatusta siitä, että diabetes aiheuttaa suoria sydänlihasvaurioita.
DIABETISEN KARDIOMYOPATIAN PATHOGENEESI
Vakiintunut tosiasia on, että diabetes mellitusta sairastavilla potilailla sepelvaltimotauti puhkeaa aikaisemmin, heillä on useammin monisuonitauti ja heillä on yleensä vaikeampi ja hajanaisempi tauti.5 Pienten verisuonten mikroangiopaattiset muutokset voivat myös vaikuttaa diabeettiseen kardiomyopatiaan.6 Samoin tiedetään, että suurella osalla diabeetikoista, 28-68 prosentilla, on diabetekseen liittyvä valtimoverenpainetauti. Tämä voi osittain selittää diabeetikoilla havaitun vasemman kammion massan lisääntymisen (kammiohypertrofia). On kuitenkin olemassa kokeellista ja kliinistä näyttöä siitä, että monet diabeetikkojen sydämeen liittyvistä toiminnallisista ja morfologisista häiriöistä voivat olla riippumattomia kahdesta edellä mainitusta tekijästä.
Haloksaanin tai streptotsotoksiinin aiheuttaman diabeteksen kokeellisissa malleissa sioilla tai rotilla7,8 on osoitettu erilaisia sydänlihaksen häiriöitä, kuten aivohalvaustilavuuden pieneneminen (huolimatta normaaleista kammion täyttöpaineista), kammion lisääntynyt jäykkyys, vasemman kammion massan lisääntyminen, supistumis- ja relaksaatiovaiheiden pidentyminen, isovolumetrisen relaksaatioajan pidentyminen, loppudiastolisen paineen kohoaminen ja lyhenemisnopeuden väheneminen. Näillä toiminnallisilla ja morfologisilla häiriöillä voi olla biokemiallinen alkuperä. Diabeettisilla rotilla on kuvattu ATP- ja myosiini-isoentsyymien häiriöitä, heikentynyt kalsiumin kuljetus, muutoksia kalvoreseptorien toiminnassa sekä poikkeavuuksia hiilihydraattien, lipidien ja adeniininukleotidien aineenvaihdunnassa.7,8 Samoin diabeteksessa esiintyy endoteelin toimintahäiriöitä, joilla voi olla merkitystä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle. Arteriaalisen verenpainetaudin ja diabetes mellituksen yhdistelmä rotilla johtaa suurempaan kuolleisuuteen, ja sillä on synerginen vaikutus, kuten myös ihmisen kliinisessä käytännössäkin.
Vasemman kammion hypertrofia, jota diabeetikoilla tavallisesti esiintyy, voi johtua osittain arteriaalisen verenpainetaudin suuresta esiintyvyydestä tai sydänlihaksen iskemiasta, kuten on todettu. On kuitenkin olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että se voi olla itsenäinen ilmiö, kuten kokeellisissa malleissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että diabeetikoilla, erityisesti naisilla, on suurempi vasemman kammion massa, mikä johtuu lisääntyneestä seinämäpaksuudesta ja suuremmasta kammion läpimitasta.9 Diabetes näyttää olevan itsenäinen tekijä tässä hypertrofiassa.9 Muita diabeettisissa ihmissydämissä havaittuja poikkeavuuksia ovat interstitiaalinen fibroosi, interstitiaalinen ödeema ja rajoittunut mikroverenkierto ilman verenpainetautia tai epikardiaalista sepelvaltimotautia.6 Kuten koe-eläimillä on tapahtunut, verenpainetaudin ja diabeteksen yhdistäminen lisää merkittävästi morfologisia vaurioita, jotka muodostavat voimakkaan substraatin sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle.
EPIDEMIOLOGISET TODISTUKSET
Sitten kun Rutler ja muut10 kuvailivat diabeettisen kardiomyopatian ensimmäisen kerran melkein 30 vuotta sitten neljän tapauksen post mortem -tutkimuksen perusteella, kliinisistä ja epidemiologisista tutkimuksista on saatu paljon näyttöä diabetes mellituksen ja sydämen vajaatoiminnan välisestä yhteydestä. Framingham-tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että diabeetikoilla on suurempi riski sairastua sydämen vajaatoimintaan kuin ei-diabeetikoilla.11,12 Tämä riski on miehillä 2 ja naisilla 5 kertaa suurempi. Ylimääräinen sydämen vajaatoimintariski säilyy myös sen jälkeen, kun tapaukset on korjattu iän, valtimoverenpainetaudin, liikalihavuuden, hyperkolesterolemian ja sepelvaltimotaudin osalta.11 Diabetes on myös äkkikuoleman riskitekijä. Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että iskeeminen sydänsairaus, erityisesti sydäninfarktin saaneilla potilailla, liittyy diabeetikoilla suurempaan sydämen vajaatoiminnan esiintyvyyteen kuin ei-diabeetikoilla.13 Ei tiedetä, kuinka usein ja kuinka nopeasti prekliiniset toiminnalliset ja morfologiset poikkeavuudet kehittyvät oireisiin johtaviksi kammion toimintahäiriöiksi, eikä myöskään tiedetä, mikä on se rooli, joka hyperglykemian metabolisella hallinnalla voi olla tämän kehityksen estämisessä. Ei tiedetä, voiko oikea aineenvaihdunnan hallinta saada sydänlihaksen poikkeavuudet korjaantumaan. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että näitä häiriöitä voi esiintyä sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetes mellituksessa.14
DIABETESPOTILAIDEN SYDÄNVIKAISUUDEN PROGNOSI
Sydämen vajaatoiminnan kuolleisuus- ja komplikaatioluvut ovat suuremmat diabeetikkopotilailla kuin ei-diabeetikkopotilailla. Tuoreessa meta-analyysissä, johon kuului lähes 13 000 potilasta, joilla oli sydäninfarktin jälkeen oireinen tai oireeton kammion toimintahäiriö ja joka oli peräisin SAVE-, AIR-, TRQCE- ja SOLVD-tutkimuksista, kuolleisuus oli 36,4 % diabeetikoilla ja 24,7 % ei-diabeetikoilla15 , vaikkakaan muiden samanaikaisten tekijöiden suhteellista roolia ei ollut tarkkaan määritelty. Myös muista uudemmista kliinisistä tutkimuksista saadut osatutkimukset osoittavat, että diabeetikkojen kuolleisuus on suurempi. Niinpä MOCHA-tutkimuksessa, jossa käytettiin karvedilolia (yksi karvedilolin ohjelmassa USA:ssa tehdyistä tutkimuksista), kuolleisuus lumelääkeryhmään määrätyillä potilailla oli 30 % diabeetikoilla ja 9 % muilla kuin diabeetikoilla.16 ATLAS-tutkimuksessa nämä luvut olivat 49 % ja 42 %,17 kuten tapahtui myös MERIT-HF-tutkimuksessa metoprololilla.18 Hiljattain julkaistussa TRACE-tutkimuksen (trandolapril postmyocardial infarction) tiedoista kävi ilmi, että diabeteksen kielteinen vaikutus infarktin jälkeisestä kammion toimintahäiriöstä kärsivien potilaiden ennusteeseen ei ole vakio, vaan se lisääntyy asteittain ajan myötä.19
SYDÄNVIKAISUUDEN FARMAKOLOGINEN HOITO DIABETISILLA POTILAILLA
Sydämen vajaatoiminnan farmakologinen hoito on olennaisilta osiltaan samanlaista diabeettisilla ja ei-diabeettisilla potilailla, ja se perustuu diureettien, angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACEI) ja beetasalpaajien sekä sopivissa tapauksissa digitaliksen, spironolaktonin ja angiotensiini II -reseptorien antagonistien (ARA II) antamiseen. On huomattava, että kaikki saatavilla oleva tieto näiden lääkkeiden hyödyllisyydestä sydämen vajaatoimintapotilailla on peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka on tehty potilailla, joilla on alentunut ejektiofraktio (perinteisesti ”systolinen sydämen vajaatoiminta”). Toistaiseksi ei ole tietoa näiden lääkkeiden ennusteellisesta vaikutuksesta potilailla, joilla on ”diastolinen sydämen vajaatoiminta” (tai, kuten sitä oikeammin kutsutaan, ”sydämen vajaatoiminta, jossa systolinen toiminta on säilynyt”). Parhaillaan on meneillään tutkimuksia, pääasiassa ARA II:lla, joiden pitäisi tuottaa arvokasta tietoa tämän ongelman hoidosta, joka edustaa kasvavaa prosenttiosuutta kaikista sydämen vajaatoimintatapauksista, erityisesti iäkkäillä potilailla.20
Saatavilla olevat tiedot edellä mainittujen lääkkeiden tuloksista diabeetikoilla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt systolinen toimintakyky, eivät ole peräisin tutkimuksista, jotka on suunnattu nimenomaisesti diabeetikoille, vaan yleisistä sydämen vajaatoimintakohtaisista kliinisistä lääketutkimuksista, joiden yhteydessä diabeetikkopotilaiden alatyyppisissä potilaskohtaisissa alatyypeissä on suoritettu tapauskohtaisia analyysejä. Lisäksi kaikissa tapauksissa diabeteksen diagnoosi määriteltiin kliinisen anamneesin perusteella tekemättä eroa tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen välillä, joka on paljon yleisempi. Diureetit ovat lääkkeitä, jotka nopeammin ja tehokkaammin parantavat sydämen vajaatoimintapotilaiden kongestiivisia oireita, vaikka niiden vaikutusta ennusteeseen ja kuolleisuuteen ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Koska diureetit voivat nostaa tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden glykemia-arvoja erityisesti suurina annoksina, näillä potilailla tarvitaan huolellista annoksen titrausta pienimmän tehokkaan annoksen määrittämiseksi.
AKEI-lääkkeet ovat lääkkeitä, jotka ensimmäisenä osoittivat sydämen vajaatoimintapotilaiden, joilla on sydämen vajaatoiminta ja alentunut ejektiofraktio, eloonjäämiskyvyn paranevan, samoin kuin tapauksissa, joissa on oireeton kammion toimintahäiriö. Näitä havaintoja voidaan soveltaa myös diabeetikkopotilaisiin, kuten SOLVD-tutkimuksen osa-analyysi osoittaa, jossa todettiin, että ACEI-lääkkeet olivat yhtä tehokkaita diabeetikoilla kuin ei-diabeetikoilla kuolleisuuden ja takaisinottojen vähentämisessä.21 Aiemmin mainitussa meta-analyysissä15 absoluuttinen hyöty oli suurempi diabeetikkopotilaiden kohdalla (36 pelastunutta henkeä 1 000:aa ACEI-lääkkeillä hoidettua potilasta kohti ei-diabeetikoilla vs. 48:aa 1 000:aa diabeetikoilla hoidettua potilasta kohti). Mitä tulee ACEI:n tehokkaimpaan annokseen, olipa se sitten suuri tai pieni, ATLAS-tutkimuksen tiedot, joissa verrattiin lisinopriilia 35 mg:n ja 5 mg:n annoksina, osoittivat, että suurella annoksella kuolleisuuden suhteellinen riski pieneni enemmän kuin pienellä annoksella 611:llä diabeetikkopotilaalla (kaikkiaan 3164:stä tutkimukseen osallistuneesta potilaasta) kuin muilla kuin diabeetikkopotilailla (14 % ja 6 %, vastaavasti). Lisinopriilin suuren annoksen siedettävyys oli hyvä ja samanlainen diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla.17 Vaikka tulokset eivät saavuttaneet tavanomaista tilastollista merkitsevyystasoa, ACEI:iden suurin siedetty annos näyttäisi olevan sopivin vaihtoehto diabeetikoille.17
Vain muutamassa vuodessa beetasalpaajat ovat muuttuneet sydämen vajaatoiminnan hoidossa vasta-aiheisista lääkeaineiksi, koska niillä on erittäin suotuisa ennustevaikutus sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja systolinen vajaatoiminta. Perinteisesti diabetesta pidettiin suhteellisena vasta-aiheena niiden käytölle, mutta nykyisin beetasalpaajilla on suotuisa vaikutus diabeetikoilla, joilla on valtimoverenpainetauti tai iskeeminen sydänsairaus sekä sydämen vajaatoiminta. MOCHA-tutkimuksessa16 kuolleisuus väheni eniten karvedilolilla hoidettujen diabeetikkojen alaryhmässä; kuuden kuukauden kuolleisuus oli näillä potilailla 6 prosenttia, kun se kontrolliryhmässä oli 30 prosenttia. Sitä vastoin MERIT-HF-tutkimuksessa metoprololin suotuisa vaikutus oli hieman vähäisempi diabeetikoilla kuin ei-diabeetikoilla.
ARA II:n osalta irbesartaanilla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että nämä lääkkeet voivat lisätä ejektiofraktiota diabeetikoilla, joilla on sydämen vajaatoiminta.22 ELITE 1 -tutkimuksessa kuolleisuus yli 65-vuotiaiden diabeetikkojen alaryhmässä oli vähäisempää losartaanilla kuin kaptopriililla (4,6 % vs. 13,6 %).23 Hiljattain on tullut tunnetuksi tuloksia Val-HeFT-tutkimuksesta, jossa verrattiin valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmää pelkkään kaptopriiliin potilailla, joilla oli keskivaikea sydämen vajaatoiminta. Valsartaanin lisääminen ACEI:hen vähensi takaisinottoja ja paransi oireita enemmän, vaikka se ei vähentänyt kuolleisuutta. Meillä ei ole vielä analyysiä tämän tutkimuksen diabeetikkojen alaryhmästä. Muut ARA II -kurssilla tehtävät tutkimukset, kuten CHARM-tutkimus, jossa käytetään kandesartaania, tai muut tutkimukset, joissa käytetään losartaania tai irbesartaania, auttavat tuntemaan paremmin näiden lääkkeiden roolin sydämen vajaatoiminnan hoidossa, kun systolinen toiminta on sekä säilynyt että heikentynyt.
Sydämen vajaatoiminnan ehkäisy diabeetikoilla
Sydämen vajaatoiminnan kehittymisen ehkäisy diabeetikoilla edellyttää ensinnäkin sepelvaltimotaudin ennaltaehkäisyä ja toiseksi valtimoverenpainetaudin riittävää hallintaa (valtimoverenpainetaudin suosituslukujen on oltava alle 130/85 mmHg). Kuten aiemmin todettiin, vieläkään ei tiedetä, voidaanko diabeteksen aineenvaihdunnan säätelyllä ehkäistä tai lievittää sydänlihaksen ja sepelvaltimoiden mikroverenkierron häiriöitä. Eräät merkittävät kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin antaneet tietoa tiettyjen lääkkeiden (ACEI ja ARA II) hyödyllisyydestä diabeetikkojen sydämen vajaatoiminnan primaaripreventiossa. HOPE-tutkimuksen julkaisemisen jälkeen tiedetään, että ACEI-hoito ramipriilillä vähentää merkittävästi sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta riskipotilailla, joilla ei ole tunnettua sydänsairautta.24 Tämä suotuisa vaikutus havaittiin myös diabeetikkopotilaiden alaryhmässä (Micro-HOPE-tutkimus).25 Vaikka ramipriilillä oli suotuisa vaikutus sydämen vajaatoiminnan oireisiin, se ei kuitenkaan vähentänyt merkitsevästi sairaalahoitoon hakeutumisten lukumäärää. Päinvastoin, RENAAL-tutkimuksessa, jossa verrattiin losartaania lumelääkkeeseen tyypin 2 diabetesta ja nefropatiaa sairastavilla potilailla, losartaani vähensi ensimmäisen sydämen vajaatoimintaan johtaneen sairaalahoidon riskiä 32 prosentilla (P=.005).26 Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä HOPE-tutkimuksen osa-analyysissä ei havaittu eroja sydämen vajaatoimintaan johtaneiden sairaalahoitojen määrässä ramipriilin ja lumelääkkeen välillä.27 Näyttää siis siltä, että ARA II:lla voi olla suojaava vaikutus sydämen vajaatoiminnan kehittymiseltä diabeetikoilla, joilla on nefropatia, ja että tätä vaikutusta ei ole havaittu ACEI-lääkkeillä. Tulevien tutkimusten tulisi vahvistaa nämä havainnot ja selvittää, esiintyykö tämä suotuisa vaikutus myös diabeetikoilla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa.