Syklooksygenaasi 1
1.1.1.2 COX-isomuodot ja niiden roolit
COX-1 ja COX-2 ovat läheistä sukua toisilleen (niillä on sekvenssi-identiteettiä >60 %), ja ne katalysoivat samaa reaktiota – prostaglandiinien (PG), PGG2:n ja PGH2:n muodostumista arakidonihaposta (kuva 1.1). Arakidonihappo vapautuu kalvon fosfolipideistä fosfolipaasi A2:n avulla, joka aktivoituu erilaisten ärsykkeiden (tulehdukselliset, fysikaaliset, kemialliset ja mitogeeniset) vaikutuksesta. PGG2 ja PGH2 ovat syklisiä endoperoksideja, epävakaita välituotteita, jotka kudos-(suhteellisen) spesifiset entsyymit muuttavat PG:ksi (PGE2, PGF2α, PGD2 ja PGI2) ja tromboksaani A2:ksi (TxA2), joita kutsutaan yhteisnimellä prostanoidit (FitzGerald ja Patrono, 2001; Smyth ym., 2011). Kudospesifisyyttä havainnollistavat esimerkit TxA2:sta, joka on hallitseva COX-1-tuote verihiutaleissa, ja PGE2:sta, joka on hallitseva COX-2-tuote makrofageissa (Smyth ym., 2011) (Smyth ym., 2011).
Kuvio 1.1. TxA2 ja PGE2. Prostanoidivälittäjäaineiden biosynteesi ja tärkeimmät biologiset toiminnot sekä tulehduskipulääkkeiden vaikutuspaikka (Brune ja Patrignani, 2015; FitzGerald ja Patrono, 2001; Rang ym., 2015a; Smyth ym., 2011).
Lyhenteet: COX, syklooksigenaasi; GI, gastrointestinaalinen; tNSAIDit perinteiset ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet; PG, prostaglandiini; TxA2, tromboksaani A2.
COX-1:n ja COX-2:n ilmentyminen ja niiden tehtävät elimistössä ovat enimmäkseen erilaisia (Grosser ym, 2011; Rang ym. 2015b; Smyth ym. 2009).
COX-1 on pääasiassa konstitutiivinen entsyymi, joka ilmentyy laajalti useimmissa kudoksissa, kuten ruoansulatuskanavan (GI) limakalvoilla, verihiutaleissa, endoteelissä, munuaisissa ja kohdussa (Frölich, 1997; Jouzeau ym. 1997; Smyth ym. 2011). Sillä on ”taloudenhoitotehtävä”, sillä se osallistuu pääasiassa kudosten homeostaasiin. Mahalaukun limakalvolla COX-1 vastaa PGE2:n ja PGI2:n synteesistä, jotka vaikuttavat sytoprotektiivisesti useisiin mahalaukun toiminnan osa-alueisiin, kuten bikarbonaatin ja liman erityksen lisääntymiseen, mahahapon ja pepsiinin erityksen vähenemiseen ja riittävän verenkierron ylläpitämiseen limakalvolla. Ne edistävät myös suojaavan liman eritystä pohjukaissuolessa (Cryer, 2001; Grosser ym., 2011; Rang ym., 2015d; Smyth ym., 2011). GI:n PG:iden tuotannon estämistä pidetään syynä tNSAIDien yleisimpiin ja potentiaalisesti vaarallisimpiin haittavaikutuksiin – maha-/pohjukaissuolihaavaumiin ja verenvuotoon (Cryer, 2001) (kohta 1.1.4.1).
Trombosyytteissä COX-1 on välttämätön TxA2:n synteesille, joka stimuloi verihiutaleiden aggregaatiota ja verisuonten supistumista ja vaikuttaa siten hemostaattista/trombogeenistä vaikutusta. TxA2-synteesin farmakologinen esto johtaa verihiutaleiden aggregaation estymiseen. Tämä on mekanismi, joka vastaa aspiriinin suojavaikutuksesta valtimotromboosia vastaan, jossa verihiutaleiden aggregaatio on hallitseva prosessi. Endoteelissä COX-1:n aktivaatio johtaa protasykliinin (PGI2) tuotantoon, joka estää verihiutaleiden aggregaatiota ja vaikuttaa verisuonia laajentavasti. Molemmat vaikutukset vaikuttavat osaltaan sen antitrombogeeniseen vaikutukseen (Frölich, 1997; Rang ym., 2015a; Smyth ym., 2011). Munuaisissa PGE2 ja PGI2 vaikuttavat useisiin toimintoihin, kuten munuaisten kokonaisverenkiertoon, munuaisverenkierron jakautumiseen, Na+:n ja veden takaisinimeytymiseen sekä reniinin vapautumiseen. Nykyään tiedetään, että sekä COX-1 että COX-2 osallistuvat munuaistoimintojen säätelyyn (Frölich, 1997; Rang ym., 2015c; Smyth ym., 2009, 2011). COX:n estoon munuaisissa liittyy lisääntynyt perifeerisen turvotuksen ja natriumin kertymisen riski. Kohdussa COX-1 tuottaa PGF2α:ta, PGE2:ta ja PGI2:ta, joilla on merkitystä kuukautisten synnyttämisessä ja synnytyksen käynnistymisessä, mutta myös COX-2:n osuuteen on kiinnitetty huomiota (Frölich, 1997; Rang ym., 2015c; Smyth ym, 2011).
COX-2 on pääasiassa indusoituva entsyymi, jonka katsotaan olevan pääasiassa vastuussa prostanoidien tuotannosta tulehduksessa (FitzGerald ja Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang ym., 2015b). Vaikka COX-2:lla on merkittävä rooli, myös COX-1 vaikuttaa tulehduksen alkuvaiheessa (Grosser ym., 2011; McAdam ym., 2000).
Yksi tärkeimmistä COX-2:n induktioon johtavista ärsykkeistä ovat sytokiinit (kuten interleukiini-1, IL-1 ja tuumorinekroositekijä-α, TNF-α) (Rang ym., 2015b; Smyth ym., 2009, 2011). Tulehdus, joka on normaali reaktio mihin tahansa kudosvaurioon, voi liioitella tai jatkua ilman selvää hyötyä, jolloin siitä tulee syy monien sairauksien yleisiin kiusallisiin oireisiin – kipuun ja turvotukseen. PGE2 ja PGI2 ovat ensisijaisia PG:itä, jotka välittävät tulehdusta. Ne lisäävät paikallista verenkiertoa ja verisuonten läpäisevyyttä aiheuttaen turvotusta ja alentavat kynnystä nociceptorien stimulaatiolle aiheuttaen niiden herkistymistä (ilmiö, jota kutsutaan perifeeriseksi herkistymiseksi), mikä ilmenee lisääntyneenä herkkyytenä kivuliaille ärsykkeille (hyperalgesia) (Pulichino ym., 2006). Näin ollen tulehduskipulääkkeiden PG-synteesin esto on vastuussa niiden anti-inflammatorisesta (antiödeemaattisesta) ja analgeettisesta vaikutuksesta. On huomattava, että tulehduskipulääkkeiden analgeettiseen vaikutukseen liittyy myös sentraalinen komponentti, joka liittyy sellaisten PG-yhdisteiden (pääasiassa COX-1:n ja COX-2:n tuottaman PGE2:n) estämiseen, jotka helpottavat kipuimpulssien välittämistä selkäytimessä (sentraalinen herkistyminen) (Grosser ym., 2011; Vanegas ja Schaible, 2001).
COX-2 osallistuu myös kuumeen syntyyn. Tiloissa, kuten infektiossa tai maligniteetissa, sytokiinit (esim. IL-1, IL-6) ja interferonit toimivat endogeenisina pyrogeeneina, jotka indusoivat COX-2:ta preoptisella hypotalamuksen alueella (Engblom ym., 2003). Vapautunut PGE2 vaikuttaa hypotalamukseen ja asettaa lämmönsäätelykeskuksen korkeammalle, mikä aiheuttaa ruumiinlämmön kohoamisen. Tulehduskipulääkkeet estävät tätä vastetta vähentämällä PGE2:n synteesiä (Grosser ym., 2011).
Kokonaisuudessaan COX-1 ja COX-2 osallistuvat homeostaattisiin sekä tulehduksellisiin toimintoihin osallistuvien prostanoidien syntyyn, mutta näiden isoentsyymien suhteellinen osuus vaihtelee: COX-1 osallistuu enemmän homeostaasiin ja COX-2 enemmän tulehdukseen.