Synnynnäiset myasteeniset oireyhtymät
Historia
Ensimmäisen tapauksen CMS-potilaasta raportoivat Engel et al. vuonna 1977. Ensimmäisen CMS:ään liittyvän mutaation CHRNE-geenissä raportoivat Gomez ym. vuonna 1995 . Ensimmäisen molekulaarisen geenivirheen, joka johtaa presynaptiseen synnynnäiseen myasteeniseen oireyhtymään, raportoi Ohno vuonna 2001 . (1) asetyylikoliinin biosynteesin viat ja vesikkelikuljetuksen ja fuusion viat; (2) AchE:n puutos; (3) AchR:n viat; (4) agriinin puutos; (5) glykosylaatiohäiriöt; (6) kanavapatiat; (7) myopatiat, joihin liittyy sekundaarisia neuromuskulaarisia transmissiovirheitä; ja (8) mitokondriaalinen toimintahäiriö; ChAT: koliinin asetylointitransferaasi; ErbBR: epidermal growth factor receptor; MASC: muscle-associated specificity component; Lrp4: low-density lipoprotein receptor-related protein 4
Luokittelu
CMS-taudit saatetaan luokitella useiden erilaisten kriteerien perusteella. Periytymistavan mukaan CMS voidaan luokitella autosomaalisesti dominoivaksi (AD), autosomaalisesti resessiiviseksi (AR), de novo tai joko AD:ksi tai AR:ksi . CMS voidaan luokitella myös mutatoituneen proteiinin mukaan (taulukko 2). Tämän luokitteluperusteen mukaisesti voidaan tällä hetkellä erottaa 32 erilaista CMS-tyyppiä (taulukko 2). Kolmannessa järjestelmässä erotellaan CMS, joka johtuu presynaptisesta, synaptisesta tai postsynaptisesta patologiasta. Neljäs luokka viittaa glykosylaatiovirheistä johtuvaan CMS:ään. Lisäksi CMS voidaan luokitella mutaation kohteena olevan proteiinin funktion mukaan (esim. entsyymi, rakenneproteiini, huokosproteiini). Toinen mahdollisuus luokitella CMS:ää on mutaation tyyppi, kuten pistemutaatiot (missense tai typistyvä (frameshift, splice site, nonsense)), deletiot, duplikaatiot, indelit tai insertiot. Pitkän aikavälin kulun mukaan CMS voidaan luokitella eteneväksi, vaihtelevaksi tai taantuvaksi .
Tiheys
CMS:n esiintyvyydestä on saatavilla vain rajoitetusti tietoa, koska suurin osa nykyisestä tietämyksestä on saatu yksittäisten tapausten raporteista . Tuoreen katsauksen mukaan CMS:n esiintyvyys on arviolta 1/10 myasthenia graviksen esiintyvyydestä, joka on 25-125/1000000 . Tuoreessa tutkimuksessa, joka koski autoimmuunimyastenian ja geneettisen myastenian esiintyvyyttä alle 18-vuotiailla potilailla, CMS:n esiintyvyydeksi Isossa-Britanniassa laskettiin 9,2/1000000, mutta se vaihtelee huomattavasti eri alueiden välillä 2,8-14,8/1000000 . Brasilian Paranan osavaltiossa CMS:n esiintyvyydeksi arvioitiin 0,18/100000 . Todennäköisesti nämä esiintyvyysluvut ovat aliarvioita, koska CMS saattaa jäädä havaitsematta, jos se sekoittuu johonkin monista erotusdiagnooseista tai jos se ilmenee vain lievinä oireina. Useilla alueilla maailmassa on havaittu tiettyjen mutaatioiden paikallista lisääntymistä. Kaakkois-Euroopan romaniväestössä on raportoitu CHRNE-geenin c.1327delG-muunnoksen yleistymisestä. Samoin Algeriassa ja Tunisiassa on raportoitu CHRNE-geenin c.1353duplG-muunnoksen lisääntyneestä esiintyvyydestä. Espanjassa ja Portugalissa CHRNE-geenin c.130dupC-muunnos on erittäin yleinen. CHRNE:hen liittyvää CMS:ää pidetään yleisesti CMS:stä yleisimpänä. Länsi- ja Keski-Euroopassa RAPSN-muunnos c.264C > A ja DOK7-muunnos c.1124_1172dupTGCC ovat erittäin yleisiä. CMS:n 32 alatyypin yleisyydestä voidaan todeta, että CHRNE-geenin mutaatiot ovat yleisimpiä, ja niiden osuus CMS-tapauksista on 30-50 prosenttia, ja tämä luku vaihtelee huomattavasti eri etnisten ryhmien välillä. CHRNE-geenin mutaatiot johtavat asetyylikoliinireseptorin puutteeseen tai epänormaaliin kanavan kinetiikkaan . Toiseksi yleisin vika on RAPSN-geenissä, jonka osuus on 15-20 prosenttia CMS-tapauksista. Kolmanneksi ja neljänneksi yleisimmät CMS-alatyypit ovat COLQ- ja DOK7-muunnokset, joiden osuus on 10-15 % CMS-tapauksista. CHAT-geenin mutaatioiden osuus on 4-5 % CMS-tapauksista. GFPT1:n mutaatioita esiintyy 2 prosentissa CMS-tapauksista. Nämä luvut voivat kuitenkin vaihdella tutkittavien maiden ja alueiden välillä. Tutkimuksessa, johon osallistui 34 israelilaista CMS-perhettä, yleisimmin mutatoituneet geenit olivat RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) ja CHRNE (n = 7) . Kaikki muut mutatoituneet proteiinit voivat vaikuttaa alle 1 prosentin osuudella CMS-tapauksista yleiseen CMS-ryhmään. Noin 75 % CMS-tapauksista johtuu mutaatioista geeneissä, jotka koodaavat asetyylikoliinireseptorin eri alayksiköitä (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) tai NMJ:n rakenteen tai toiminnan ylläpitämisen kannalta tärkeitä proteiineja, kuten MUSK, RAPSN tai DOK7 . Yleisimmät aiheuttajageenit ovat CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 ja GFPT1.
Mutatoituneet proteiinit
Tällä hetkellä 32 proteiinia, jotka sijaitsevat motorisen päätepisteen/neuromuskulaarisen liitoksen (NMJ) presynaptisessa, synaptisessa tai postsynaptisessa osassa, tai proteiineja, joissa tapahtuu epänormaalia glykosylaatiota, on raportoitu olevan osallisina erityyppisissä CMS:issä. Kahdeksan proteiinia liittyy presynaptiseen CMS:ään, neljä synaptiseen CMS:ään, viisitoista postsynaptiseen CMS:ään ja viisi glykosylaatiovirheisiin. CMS:ssä vaikuttavilla proteiineilla on erilaisia tehtäviä, kuten ionikanavat (AchR, SNC4A), rakenteelliset proteiinit (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), signaalimolekyylit (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalyyttiset entsyymit (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), sensoriproteiinit (SYT2) tai kuljetusproteiinit (SLC18A3) .
Preesynaptinen CMS
Suurin osa CMS:stä johtuu postsynaptisten proteiinien vioista, mutta osa CMS:stä johtuu myös presynaptisten proteiinien vioista . Näitä ovat muun muassa proteiinit SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 ja MUNC13-1 . Presynaptiset viat voidaan luokitella edelleen aksonikuljetukseen vaikuttaviin häiriöihin, asetyylikoliinin synteesiin ja kierrätykseen vaikuttaviin häiriöihin ja synaptisten vesikkelien eksosytoosiin vaikuttaviin häiriöihin.
Aksonaaliseen kuljetukseen vaikuttavat häiriöt
SLC5A7
Viime aikoina mutaatiot presynaptisessa, Na-riippuvaisessa, korkea-affiniteettisessa koliinin kuljettaja-1:ssä (CHT), jota SLC5A7-geeni koodaa, on tunnistettu harvinaiseksi CMS:n syyksi . Tämän geenin mutaatiot aiheuttavat myös distaalisen motorisen neuropatian allelisia AD-muotoja . SLC5A7:ään liittyvää CMS:ää sairastavilla potilailla on vakava lihasheikkous, joka vaihtelee kuolemaan johtavasta antenataalisesta artrogryposiksesta ja vakavasta hypotoniasta vastasyntyneiden CMS:n muotoon, johon liittyy episodisia apneoita. Apneoiden ennuste on suotuisampi, jos potilaat reagoivat AchEI:hen . Eräässä toisessa perheessä potilailla oli vakava neurologinen kehitysviivästymä ja aivojen surkastuminen . Matalataajuisessa toistuvassa hermostimulaatiossa (LF-RNS) on yleensä havaittavissa vähenemistä, mutta joskus vasta aikaisemman korkeataajuisen RNS:n (HF-RNS) jälkeen 10 sekunnin ajan 20 Hz:n taajuudella . Kaikki raportoidut potilaat vastasivat suotuisasti AchEI:hen ja yksi potilas myös salbutamoliin .
Asetyylikoliinin synteesiin ja kierrätykseen vaikuttavat häiriöt
Chat
CHAT-geeni koodaa koliiniasetyylitransferaasia, joka edistää asetyylikoliinin resynteesiä . Kliinisesti potilailla esiintyy ptoosia, raajojen lihasheikkoutta, helppoa väsymystä ja toistuvia, mahdollisesti kuolemaan johtavia apneakohtauksia . Apneajaksot alkavat äkillisesti, mutta ne voivat käynnistyä fyysisen tai emotionaalisen stressin tai akuutin sairauden seurauksena. Aivojen hypoksia/iskeemia apneaepisodien aikana voi sekundaarisesti johtaa globaaliin kehitysviiveeseen, jossa myelinisaatio on viivästynyt ja aivojen kuvantamisessa on merkkejä hypoksis-iskeemisestä vammasta . Apnea voi esiintyä jo syntymässä tai se voi harvoin alkaa lapsuudessa tai varhaisaikuisuudessa . Infektiot tai stressi voivat johtaa hengenvaaralliseen neuromuskulaarisen tiedonsiirron häiriöön . Lihasten magneettikuvaus on yleensä normaali . NMJ:n ultrastruktuuritutkimukset voivat olla epäinformatiivisia . Biopsialihaksessa tehdyt in vitro -mikroelektroditutkimukset voivat osoittaa kvanttivapauden lievää vähenemistä . AchEI:stä voi olla hyötyä lievissä oireissa, mutta se ei välttämättä estä uniapneakohtauksia . Jotkut potilaat saattavat tarvita pysyvää ventilaatiota . AchEI:n käytöstä huolimatta voi kehittyä pysyvää proksimaalista lihasheikkoutta, joka voi johtaa pyörätuoliriippuvuuteen.
SLC18A3
SLC18A3-geeni koodaa vesikulaarista asetyylikoliinin kuljettajaa VAchT . VAchT lataa vastasyntetisoitua asetyylikoliinia hermosolujen sytoplasmasta synaptisiin vesikkeleihin . SLC18A3:een liittyvää CMS:ää on raportoitu vain kolmessa perheessä . Kahden ensimmäisen perheen indeksitapauksissa esiintyi ptoosia, oftalmopareesia, väsymystä, heikkoutta ja apneisia kriisejä . Mielenkiintoista on, että näiden potilaiden lihasoireet heikkenivät kylmässä vedessä (paramyotonia) . Yhdellä potilaista oli myös oppimisvaikeuksia ja vasemman kammion systolinen toimintahäiriö . Perheen 3 kahdella potilaalla oli syntymästä lähtien ollut hengitysvajaus, joka vaati mekaanista ventilaatiota . Perheen 1 ja 3 indeksipotilailla todettiin LF-RNS:ssä selvä heikkeneminen, jota seurasi pitkittynyt aktivoitumisen jälkeinen uupumusjakso . Yhdellä potilaalla dekrementaalinen vaste paljastui vasta isometrisen supistumisen jälkeen, mikä on hyvin tunnettu presynaptisen sairauden piirre . AchEI oli vain kohtalaisen tehokas.
Synaptisten vesikkelien eksosytoosiin vaikuttavat sairaudet
SNAP25
SNAP25 koodaa ”liukenevaa N-etyylimaleimidille herkkää fuusion (NSF) kiinnittymistä” (SNARE) -proteiinia, joka on välttämätön hermopäätteistä peräisin olevien synaptisten vesikkelien ja endokriinisoluista peräisin olevien tiheäydinkeskeisten vesikkelien eksosytoosissa . Ca++ -laukaisema eksosytoosi käynnistyy, kun synaptobrevin, joka on kiinnittynyt synaptisiin vesikkeleihin (v-SNARE), yhdistyy SNAP25B:n ja syntaksiinin kanssa, jotka ovat ankkuroituneet presynaptiseen kalvoon (t-SNAREt), α-kierteiseksi kierukaksi, jota hydrofobiset vuorovaikutukset pitävät yhdessä. SNAP25-geenin mutaatiot johtavat synaptisten vesikkelien eksosytoosin estymiseen . SNAP25:een liittyvä CMS on raportoitu vain yhdellä naisella, jolla esiintyi myasteniaa, synnynnäisiä kontraktuureja, kortikaalista yliherkkyyttä, pikkuaivojen ataksiaa ja vakavaa älyllistä kehitysvammaisuutta . Tällä potilaalla neuromuskulaarinen transmissio oli heikentynyt vähentyneen kvanttivapautumisen vuoksi.
VAMP1
VAMP1-geeni koodaa presynaptista proteiinia, joka on ratkaisevassa asemassa vesikkelien fuusioitumisessa presynaptisella kalvolla . Tähän mennessä VAMP1:een liittyvä CMS on raportoitu kuwaitilaisessa ja israelilaisessa perheessä . Kuwaitilaisperheen kahdella potilaalla esiintyi pian syntymän jälkeen hypotoniaa, lihasheikkoutta, ruokailuvaikeuksia, jotka edellyttivät ruokintaruokintaa, viivästynyttä motorista kehitystä ja silmäpareesia . Toisella potilaalla oli nivelkontraktuuria . Kahdella israelilaisperheen potilaalla oli vaikea synnynnäinen hypotonia ja lihasheikkous, ruokintavaikeuksia, jotka edellyttivät perkutaanista entero-gastrostomia (PEG) -implantointia, ja vakavasti viivästynyt kehitys . Toisella heistä oli lisäksi nivelten löysyyttä ja kyfoskolioosia, toisella polvien supistumista ja hengitysvajausta . Molemmat potilaat eivät kyenneet luomaan painovoiman vastaisia asentoja tai liikkeitä . Elektrofysiologinen tutkimus osoitti, että lihasten toimintapotentiaalit (CMAP) olivat erittäin alhaiset ja että presynaptiset häiriöt olivat heikentyneet. Molemmat israelilaispotilaat hyötyivät pyridostigmiinistä.
SYB1
SYB1 koodaa SNARE-proteiinia synaptobrevin, joka on välttämätön synaptisen vesikkelin eksosytoosille . SYB1:n mutaatioita on raportoitu yhdellä CMS-potilaalla . Naisella oli syntyessään merkittävää hypotoniaa ja ruokintavaikeuksia . Vaikea lihasheikkous, kuihtuminen ja lievä silmäpysähdys kehittyivät 2 vuoden iässä . LF-RNS:ää seurasi laskeva vaste, ja 20 Hz:n stimulaatio 5 sekunnin ajan lisäsi CMAP-amplitudia jopa 9-kertaiseksi . Pyridostigmiinillä oli kohtalainen suotuisa vaikutus . Vuosien mittaan lihasheikkous parani hieman niin, että hän pystyi istumaan ilman apua, mutta epäselvä puhe ja nielemisvaikeudet jatkuivat . Hän kuoli infektion aiheuttamaan hengitysvajaukseen 14 vuoden iässä.
SYT2
SYT2 koodaa presynaptista proteiinia synaptotagmiinia, joka on vuorovaikutuksessa SNAP25:n kanssa ja osallistuu kalsiumin aiheuttamaan asetyylikoliinin vapautumiseen. SYT2:een liittyvä CMS on raportoitu kahdessa perheessä . Kliinisesti potilailla esiintyi selvää alaraajojen lihasheikkoutta ja arefleksiaa. Motorinen neuropatia on ollut toinen fenotyyppinen piirre. Useilla perheenjäsenillä esiintyi jalkojen epämuodostumia (pes cavus (ontto jalka), vasaravarpaat, pes planus, kynsiminen), hyperlaksiaa, lonkkanivelen dysplasiaa, hypotoniaa, diffuusia raajojen heikkoutta ja raihnaisuutta sekä lievää ptoosia . LF-RNS aiheutti vähenevän vasteen useilla perheenjäsenillä. Maksimaalinen tahdonalainen supistuminen 10 sekunnin ajan (fasilitointi) johti CMAP:n huomattavaan nousuun. 3,4-DAP oli tehokkaampi kuin pyridostigmiini .
MUNC13-1
MUNC13-1 toimii neurotransmitterien vapautumisen pääsäätäjänä, joka välittää synaptisten vesikkelien telakoitumista ja erilaisia presynaptisia plastisuusprosesseja . MUNC13-1 silloittaa vesikkeli- ja plasmakalvoja kalvo-kalvon rajapinnan periferiasta . Inaktiivisessa tilassa MUNC13-1 lukitsee syntaxiinin, toisen SNARE-proteiinin, taittuneeseen tilaan . Kun Ca2+ pääsee hermopäätteeseen, MUNC13-1 vapauttaa syntaksiinin syrjäyttämällä MUNC18:n, jolloin syntaksiini voi olla vuorovaikutuksessa synaptobrevinin ja SNAP25B:n kanssa vesikkelin eksosytoosin aikaansaamiseksi . MUNC13-1:n mutaatioita on raportoitu vain yhdellä potilaalla. Kaksivuotiaalla tytöllä, jolla oli yleistynyttä hypotoniaa, syömisvaikeuksia, hengitysvajausta, mikrokefaliaa, kallosalin atrofiaa, kasvojen dysmorfiaa, vaihtelevaa ptoosia, kvadrupareesia, skolioosia, fleksiokontraktuuria ja paroksysmaalista EEG-aktiivisuutta, koko eksomin sekvensointi (WES) paljasti homotsygoottisen mutaation c.304C > T MUNC13-1-geenissä . CMAP oli matala levossa, ja LF-RNS paljasti 20-40 %:n ja HF-RNS 0,8-4 mV:n suuruisen laskun . Pyridostigmiini ja 3,4-DAP tehosivat vain osittain.
Synaptinen CMS
Neljä CMS:n 32 alatyypistä johtuu synaptisia proteiineja koodaavien geenien mutaatioista. Näitä ovat COLQ, LAMB2, LAMA5 ja COL13A1 .
COLQ
COLQ koodaa NMJ:n moniosaista toiminnallista proteiinia, joka on ratkaisevan tärkeä AChE:n ankkuroimisessa basaalilaminaattiin ja AChE:n kertymisessä NMJ:hen . COLQ:hen liittyvä CMS ei voi johtua ainoastaan pistemutaatioista, deleetioista tai duplikaatioista, vaan myös kopiolukuvarianttien mutaatioista (koko geenin deleetio tai duplikaatio) . COLQ:n mutaatiot aiheuttavat AchE:n puutetta. Kliinisesti COLQ-tautiin liittyvä CMS-tauti vaihtelee ominaisuuksiltaan ja vakavuudeltaan laajasti lievistä lihasoireista, kuten kävelyn häiriöistä, joihin liittyy itsenäinen liikkuminen ja lievä hengitysvajaus, pyörätuoliin sidottuna olemiseen tai varhaiseen kuolemaan . Yleensä kliiniset oireet ovat kuitenkin vakavia. Erityisesti aksiaaliset lihakset voivat sairastua vakavasti, ja silmälihakset ovat yleensä säästyneet . On raportoitu useita potilaita, joilla on raajojen lihaskudoksen dystrofian (LGMD) kaltainen fenotyyppi . Joillakin potilailla voi esiintyä lyhyt- tai pitkäaikaisia relapseja, jotka käynnistyvät AchEI:n, infektioiden, murrosiän tai raskauden seurauksena . Toisinaan fenotyyppiin kuuluu ptoosi, oftalmopareesi tai kasvojen diplegia. Pupillarivaste voi olla hidastunut. Joillakin potilailla voi esiintyä hengitysvajausta syntymän yhteydessä tai myöhemmin . Joillakin potilailla voi esiintyä vaikeaa skolioosia . Kahdella potilaalla on raportoitu alkuvaiheen oireena eristetty äänihuulihalvaus, joka ei reagoinut pyridostigmiiniin, lievästi 3,4-DAP:hen mutta suotuisasti efedriiniin . Harvoin on raportoitu mikrokefaliaa . Mielenkiintoista on, että heterotsygootin kantajilla voi esiintyä synnynnäistä ptoosia . Yksittäiset hermoärsykkeet voivat herättää kaksoisvasteet. Lihasten magneettikuvaus voi olla normaali. Lihasbiopsiassa voi näkyä lievää kuitujen koon vaihtelua ja selvä I-tyypin lihassyiden vallitsevuus . Joillakin potilailla voi esiintyä dystrofisia piirteitä ja dystrofiinin puutosta . Biokemialliset tutkimukset voivat paljastaa kompleksi-I-puutoksen . Pyridostigmiini on tehoton tai jopa haitallinen . Useat potilaat ovat kuitenkin reagoineet suotuisasti efedriiniin ja jotkut salbutamoliin.
LAMB2
LAMB2-geeni koodaa laminiini-beta-2 -proteiinia, jolla on tärkeä rooli NMJ:n kehityksessä. Geeni ilmentyy ubiikkisesti, mutta ilmenee pääasiassa NMJ:ssä. LAMB2:een liittyvä CMS on toistaiseksi raportoitu vain yhdellä 22-vuotiaalla naisella. Potilaalla esiintyi kliinisesti hengitysvaikeuksia, viivästyneitä motorisia virstanpylväitä ja jatkuvasti supistuneita pupilleja sekä nefroottinen oireyhtymä (Piersonin oireyhtymä), joka vaati munuaisensiirtoa . Myöhemmin potilaalle kehittyi ptoosi, oftalmopareesi ja skolioosi . LF-RNS oli dekrementaalinen, mikä korostui 10 Hz:n stimulaatiossa . Mikroelektrodirekisteröinnit osoittivat, että endplate-potentiaalien kvanttipitoisuus väheni syvästi . AchEI aiheutti tilan heikkenemisen niin, että potilas tarvitsi hengitystukea . Sitä vastoin potilas reagoi suotuisasti efedriiniin.
LAMA5
LAMA5-geeni koodaa proteiinia laminiini-A5, joka osallistuu solunulkoisen matriisin ylläpitoon ja toimintaan . Laminiini-A5 on tyvikalvon pääkomponentti ja toimii yhteistyössä kasvutekijöiden ja matriisista riippuvaisten reseptorien kanssa solujen proliferaatiossa ja erilaistumisessa . LAMA5:een liittyvästä CMS:stä on raportoitu vain yhdellä potilaalla . Naisella oli 24 vuoden iässä lihasheikkoutta, likinäköisyyttä ja kasvojen tikit . Aivojen magneettikuvauksessa todettiin lievää tilavuushäviötä ja periventrikulaarisia T2-hyperintensiteettejä . LF-RNS aiheutti 55 %:n vähenemisen mutta 250 %:n lisääntymisen 10 sekunnin maksimaalisen supistumisen jälkeen . Endplate-tutkimuksissa havaittiin endplate-potentiaalin kvanttipitoisuuden syvällinen väheneminen ja endplateja, joilla oli normaali postsynaptinen taittuminen ja jotka olivat denervoituneita tai innervoituneita pienistä hermopäätteistä .
COL13A1
COL13A1-geeni koodaa epätyypillisen ei-fibrillaarisen kollageenin α-ketjua, jolla on yksi transmembraaninen domain . COL13A1 on lokalisoitunut NMJ:hen, jossa se on vastuussa AchR:n klusteroitumisesta sydänlihaksen erilaistumisen aikana . Tämän geenin mutaatiot ilmenevät kliinisesti CMS:nä, joka on raportoitu kolmella potilaalla (2 naista ja 1 mies) kahdesta perheestä . Kahdella näistä potilaista ilmeni synnynnäistä hengitysvajausta, bulbaarista heikkoutta tai kasvojen heikkoutta. Kaikilla kolmella potilaalla esiintyi syömisvaikeuksia, ptoosia, raajojen heikkoutta ja dysmorfiaa . Kahdella potilaalla oli kummallakin selkärangan jäykkyys tai distaalisten nivelten löysyys, ja yhdellä potilaalla oli oftalmopareesi ja kognitiivinen heikkeneminen. Kahdella potilaalla oli laskeva vaste RNS:ään ja kahdella lisääntynyt jitteri . Kaksi potilasta tarvitsi ei-invasiivista ylipaineventilaatiota (NIPPV). Kahdella potilaalla pyridostigmiini oli tehoton. Salbutamoli tai 3,4-DAP oli hyödyllinen .
Post-synaptiset häiriöt
Viisitoista CMS:n alatyyppiä johtuu mutaatioista post-synaptisia proteiineja koodaavissa geeneissä. Näitä ovat CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC ja SLC25A1. Näin ollen post-synaptiset CMS:t edustavat valtaosaa CMS-alatyypeistä. Post-synaptiset CMS:t jaetaan primaariseen AchR-puutokseen, AChR:n kineettisiin poikkeavuuksiin ja AchR-klusteroitumisreitin sisäisiin vikoihin.
Primäärinen AchR-puutos
CHRNA1
CHRNA1-geeni koodaa nikotiinergisen, post-synaptisen AchR:n α-alayksikköä. CHRNA1:n mRNA käy läpi vaihtoehtoisen pilkkoutumisen, ja siitä syntyy kaksi pilkkoutumisvarianttia (P3A- ja P3A+) . CHRNA1:n mutaatiot aiheuttavat epätasapainoa näiden kahden spliisivariantin välillä siten, että P3A+ lisääntyy. CHRNA1-mutaatiot vähentävät AchR:n määrää postsynaptisella kalvolla . Perinnöllisyysmalli on AD, jos CHRNA1-mutaatiot aiheuttavat hitaan kanavan CMS (SCCMS) tai AR, jos kyseessä on primaarinen AchR-puutos . Ensimmäiset CHRNA1:een liittyvät CMS-mutaatiot raportoitiin vuonna 2008 (taulukko 1). Potilailla esiintyi jo synnytystä edeltävästi kasvun hidastumista, vähentyneitä liikkeitä, turvotusta ja kontraktuuria ja synnytyksen jälkeen dysmorfiaa, lihasten tuhlausta, skolioosia, kontraktuuria ja pterygiaa . CHRNA1-mutaatioiden esiintymistiheydestä voidaan todeta, että niitä löytyi vain yhdestä 18:sta brasilialaisesta CMS-perheestä . CHRNA1:een liittyvä CMS näyttää reagoivan suotuisasti AchEI:hen . Antisense-oligonukleotidien (AON) on osoitettu palauttavan tasapainon kahden splice-variantin välille, joten niistä odotetaan olevan hyötyä potilaille, joilla on tällaisia mutaatioita.
CHRNB1
CHRNB1-geeni koodaa nikotiinergisen, postsynaptisen AchR:n β-alayksikköä. Ensimmäiset CMS:ää aiheuttavat CHRNB1:n mutaatiot raportoitiin brasilialaisessa tutkimuksessa vuonna 2008 (taulukko 1). Ensimmäinen julkaistu potilas oli 28-vuotias mies, jolla oli syntymästä lähtien ilmennyt ptoosia, oftalmopareesia, dysfagiaa, proksimaalisten raajojen lihasheikkoutta, lapaluun siipimäisyyttä, aksiaalisten lihasten heikkoutta, kuihtumista ja skolioosia. Hän reagoi laskevasti RNS:ään, hänellä oli kaksoispurkauksia ja myopaattinen EMG. Sairauden kulku oli etenevä, mutta hän hyötyi fluoksetiinista . Toinen potilas, jolla oli CHRNB1-mutaatio, oli 3 kahden vuoden ikäinen mies, jolla ilmeni ptoosia, kasvojen heikkoutta, vakavaa hypotoniaa ja hengitysvajausta, joka vaati avustettua ventilaatiota . Vaste LF-RNS:ään oli laskeva. AKEI:t olivat tehottomia, ja hänelle annettiin kinidiinihoitoa, mutta hän jäi pois seurannasta. Espanjalaisessa tutkimuksessa, joka koski CMS-kohorttia, tunnistettiin kolmas potilas, jolla oli CHRNB1-mutaatio, mutta kliinisiä tietoja ei annettu .
CHRND
CHRND-geeni koodaa nikotiinergisen, postsynaptisen AchR:n δ-alayksikköä. Ensimmäinen CMS:ää aiheuttava CHRND:n mutaatio raportoitiin saksalaisella potilaalla, jolla oli varhain alkanut CMS, joka ilmeni ruokailuvaikeuksina, keskivaikeana, yleistyneenä heikkoutena ja toistuvina infektioiden aiheuttamina hengitysvajausjaksoina . Toinen potilas oli 20-vuotias nainen, jolla oli syntymästä lähtien ollut keskivaikeita tai vaikeita myasteenisia oireita. Hänen vasteensa LF-RNS:ään oli selvästi heikentynyt. Hän reagoi huonosti AchEI:hen mutta selvästi 3,4-DAP:hen. Yksi hänen sisaruksistaan, jolla oli samanlainen oirekuva, oli kuollut 11 kuukauden iässä. Kaksi muuta potilasta raportoitiin israelilaisista CMS-potilaista tehdyssä tutkimuksessa, mutta kliinisiä yksityiskohtia ei annettu.
CHRNE
CHRNE-geeni koodaa AchR:n ε-alayksikköä. Ensimmäinen CMS:ää aiheuttava mutaatio CHRNE-geenissä on raportoitu jo vuonna 2000 (taulukko 1) . Sittemmin on raportoitu erityyppisiä mutaatioita, ja on arvioitu, että jopa puolella CMS-potilaista on CHRNE-mutaatio, joten se on CMS:ssä yleisimmin mutatoitunut geeni. Espanjassa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 64 CMS-potilasta, CHRNE-mutaatioita havaittiin 27 prosentilla potilaista . Tutkimuksessa, johon osallistui 45 potilasta 35:stä israelilaisesta CMS-perheestä, CHRNE-mutaatioita löydettiin seitsemässä sukulaisuussuhteessa . Tutkimuksessa, johon osallistui 23 Maghreb-maista peräisin olevaa CMS-perhettä, todettiin perustajamutaatio c.1293insG 60 prosentilla näistä potilaista . CHRNE-mutaatioiden kliinisten ilmenemismuotojen tyyppi ja vakavuus voivat vaihdella huomattavasti sairastuneiden perheiden välillä. Joillakin potilailla voi esiintyä vain ptoosia, kun taas toisilla voi esiintyä vaikeaa yleistynyttä myasteniaa . Useimmilla potilailla on syntyessään lievästi etenevä bulbaarinen, hengitysteiden tai yleistynyt raajojen heikkous, johon liittyy ptoosi tai oftalmoplegia . Yksittäiset potilaat voivat kuolla ennenaikaisesti imeväisiässä hengitysvajaukseen . Joillakin potilailla voi olla myasteenisia oireita syntymästä lähtien, ja he kävelevät myöhään tai eivät ollenkaan . Yksittäisten potilaiden taudinkulku vaihtelee . Yksittäisille potilaille kehittyy vaikea skolioosi . RNS voi olla laskeva tai normaali . Yksisäikeisessä EMG:ssä (SF-EMG) voi esiintyä lisääntynyttä värinää . Joillakin potilailla voi esiintyä toistuvia CMAP-oireita . Useimmat potilaat reagoivat suotuisasti AchEI:hen . Joillakin potilailla pyridostigmiini ja 3,4-DAP voivat kuitenkin olla tehottomia tai pahentaa fenotyyppiä. Albuteroli voi olla erittäin tehokas yksittäisillä potilailla . Muut potilaat voivat hyötyä merkittävästi salbutamolista . Fluoksetiini yksinään voi olla tehoton, mutta yhdessä salbutamolin kanssa voidaan saavuttaa merkittävä parannus.
CHRNG
CHRNG-geeni koodaa AchR:n sikiöaikaista γ-alayksikköä. CHRNG-geenin mutaatiot aiheuttavat CMS-oireyhtymää, johon liittyy multippeli pterygia (letaalinen multippeli pterygia -oireyhtymä (LMPS) tai multippeli pterygia -oireyhtymän Escobar-variantti (EVMPS)) . Tutkimuksessa, joka koski seitsemää Escobarin oireyhtymää sairastavaa perhettä (supistukset, moninkertainen pterygia, hengitysvaikeudet), CHRNG-geenin mutaatioita havaittiin 12 perheenjäsenellä . Naisten ja miesten suhde oli 7:5. Joillakin potilailla esiintyi vähentyneitä sikiön liikkeitä, kasvojen heikkoutta, hengitysvaikeuksia, artrogrypoosia, lyhytkasvuisuutta, kyfoosia/skolioosia, dysmorfismia, korkeakaarista suulakihalkioisuutta, suulakihalkioisuutta, araknodaktylia tai kryptorchismia . Kenelläkään ei ilmennyt myasteenisia oireita synnytyksen jälkeen. CHRNG-mutaatiot voivat olla vastuussa myös allelitaudista fetal akinesia deformation sequence (FADS) . Espanjassa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 46 CMS-potilasta, viidellä oli mutaatio CHRNG-geenissä . Heillä kaikilla oli artrogryposis ja viivästyneet motoriset virstanpylväät, ja joillakin heistä imemisvaikeudet . Mielenkiintoista oli, että yksikään heistä ei saanut lääkkeitä, joita yleensä annetaan CMS-tautiin. Kolmea iranilaista CHRNG:hen liittyvää CMS-potilasta koskevassa tutkimuksessa ei käytetty lääkehoitoa . Yhdellä potilaista oli lyhyt kaula, lievä aksillaarinen pterygia, kyynärpäät ja polvet, nivelkontraktuurat, puristetut kädet, joissa peukaloita pidettiin kämmenen poikki, ja klubijalat (varus). Potilaalla oli keinupohjaiset jalat, eivätkä nilkat liikkuneet juuri lainkaan. Kasvojen dysmorfismiin kuului hemangiooma otsan ja nenän yläpuolella, karsastus, litteä nenäsilta ja alaspäin kääntyneet suukulmat.
ACHR:n kinetiikan poikkeavuudet
ACHR:n kinetiikan mukaan erotetaan kaksi toiminnallisesti erilaista CMS-tyyppiä, nopeakanavainen CMS (FCCMS) ja SCCMS.
FCCMS
FCCMS:lle on ominaista, että AchR:n avautumisaika on vain lyhyt. FCCNS johtuu AchR:n alayksiköiden toimintakyvyn menetysmutaatioista. Nämä mutaatiot aiheuttavat epänormaalin lyhyen AChR-kanavan avautumisajan tehostamalla kanavan sulkeutumisnopeutta tai supistamalla kanavan avautumisnopeutta. . AChR:n affiniteetin väheneminen asetyylikoliinia kohtaan tai kanavan avautumisen muuttunut uskollisuus voivat myös aiheuttaa lyhentyneitä kanavan avautumisaikoja . Kanavien avautumistodennäköisyyden pienentyminen ja synaptisen vasteen nopeutettu hajoaminen heikentävät hermo-lihassiirron varmuusmarginaalia . FCCMS ilmenee yleensä varhaislapsuudessa, ja sen fenotyyppi on infantiili. FCCMS reagoi 3,4-DAP:aan yhdessä pyridostigmiinin kanssa .
SCCMS
SCCMS:lle on päinvastoin ominaista AchR:n pidentynyt avautumisaika. SCCMS johtuu yleensä AchR-alayksikön geenien gain-of-function-mutaatioista. Useimmilla potilailla SCCMS seuraa AD-piirteen periytymistä . Sitä vastoin useimmat primaariset AchR-puutosoireyhtymät ovat AR-perinnöllisiä. Mutaatiot missä tahansa neljästä aikuisen AChR:n alayksiköstä voivat muuttaa AchR:n ionikanavan toimintaa. SCCMS-alatyyppien puhkeaminen on yleensä nuoruusiän jälkeen, ja fenotyypit ovat aluksi lieviä. Vain harvoissa tapauksissa oireet ilmenevät varhaislapsuudessa ja vammautuvat vakavasti ensimmäisen vuosikymmenen aikana. Useimmilla potilailla on selektiivinen, vaikea kohdunkaulan sekä ranteen ja sormien ojentajalihasten osallistuminen . SCCMS:n elektrofysiologisissa tutkimuksissa havaitaan usein toistuvia purkauksia (yksittäinen hermoärsyke saa aikaan toistuvia yhdistettyjä lihasten toimintapotentiaaleja) . AchEI:n saanti tyypillisesti pahentaa kliinisiä oireita . SCCMS ei reagoi edrofoniumiin.
Viat AchR-klusteroitumisreitillä
DOK7
DOK7 (downstream-of-kinase) -geeni koodaa DOK7-proteiinia, joka osallistuu reseptorista ja muista kuin reseptorista peräisin olevista fosfotyrosiinikinaaseista johtuvaan signalointiin . DOK7 aktivoi MUSKia dimerisaation kautta . DOK7-geenissä on raportoitu erilaisia mutaatioita. Erityisesti on raportoitu deleetioita . Ne voivat tapahtua DNA:n replikaation aikana, koska siinä on katkaisupisteen mikrohomologiaa ja käänteinen toisto . DOK7:ään liittyvän CMS:n yleisyydestä voidaan todeta, että se oli toiseksi yleisin alatyyppi brasilialaisessa kohortissa . Kliiniselle alkamiselle on ominaista lihasheikkoudesta johtuva kävelyhäiriö normaalien motoristen virstanpylväiden jälkeen . Proksimaaliset raajojen lihakset kärsivät voimakkaammin kuin distaaliset raajojen lihakset (LGMD:n kaltainen malli) . Synnynnäinen DOK7:ään liittyvä CMS voi ilmetä äänihuulten halvaantumisesta johtuvana stridorina, joka toisinaan vaatii intubaatiota ja keinotekoista ventilaatiota . Toisinaan potilailla esiintyy ptoosia, mutta vain harvoin oftalmopareesia. Väsymys puuttuu usein, mutta pitkäkestoista heikkoutta voi esiintyä. Ruokailuvaikeudet voivat vaatia nasogastraalista letkuruokintaa tai jopa PEG-istutusta . Lihasbiopsiassa voi näkyä lipidoosia ja terminaalisten aksonien puutteellinen haarautuminen, mikä johtaa ainutlaatuiseen terminaaliseen aksoniin, joka koskettaa en passant post-synaptisia kuppeja . AchEI:t ovat yleensä tehottomia ja saattavat jopa pahentaa kliinisiä oireita . Efedriini (aluksi 25 mg/d ja nostettuna 75-100 mg/d) näyttää olevan tehokas vaihtoehto . Salbutamoli voi olla tehokas myös DOK7:ään liittyvässä CMS:ssä . Yksittäiset potilaat hyötyvät albuterolista, joka voi ehkäistä lihasheikkouden etenemistä LGMD-tyyppisessä DOK7:ään liittyvässä CMS:ssä .
Musk
MUSK koodaa proteiinia, joka osallistuu päätelevyjen kypsymiseen, päätelevyjen toimintojen ylläpitoon, rapsyynin moitteettomaan toimintaan ja AchR:n toimintaan . MUSK muodostaa LRP4:n kanssa agrinin yhteisreseptorin ja indusoi AchR-klusteroitumista . MUSK-mutaatioista johtuva CMS on harvinainen, ja se ilmenee hengitysvajauksena, vastasyntyneen ptoosina, proksimaalisten raajojen lihasheikkoutena ja heikkoina bulbaari-, kasvo- tai silmälihaksina . 30-vuotiaalle kiinalaiselle miehelle, jolla oli LGMD-tyyppinen MUSK:hon liittyvä CMS, kehittyi jalkojen lihasten lievä atrofia . LF-RNS oli vähenevä. Pyridostigmiini huononsi kliinisiä oireita . Toisella miespuolisella lapsella ilmeni synnynnäinen hengitysvajaus, joka vaati mekaanista ventilaatiota, aksiaalista heikkoutta, johon liittyi pään pudotus, kasvojen heikkoutta, proksimaalisten raajojen heikkoutta ja silmäpareesia . Salbutamoli tehosi, mutta 3,4-DAP:lla oli vain lievä vaikutus, ja AchEI pahensi fenotyyppiä . Naisella, jolla oli synnynnäinen hypotonia ja hengitysvajaus, joka vaati mekaanista ventilaatiota 8 metrin ajan, hengitysvajaus ja yöllinen apnea, johon liittyi äänihuulten halvaus, uusiutuivat 8 vuoden iässä . 3,4-DAP tehosi . Kahdella turkkilaisella veljeksellä MUSK-mutaatiot ilmenivät LGMD-tyyppisenä CMS:nä . MUSK:hon liittyvä CMS voi ilmetä myös synnynnäisenä ptoosina ja myöhemmin elämässä väsymyksenä . Toisella potilaalla, jolla oli MUSK:hon liittyvä CMS ja synnynnäinen hengitysvajaus, albuteroli tehosi kohtalaisesti, mutta AchEI, 3,4-DAP ja efedriini olivat tehottomia .
MYO9A
MYO9A-geeni koodaa epätavanomaista myosiinia . CMS:ää aiheuttavia MYO9A-geenin mutaatioita on raportoitu kolmella potilaalla kahdesta toisistaan riippumattomasta suvusta . Potilas 1 esiteltiin vastasyntyneenä, jolla oli PEG-ruokintaa vaativa nielemisvaikeus, raajojen lihasheikkous, episodinen apnea, hengitysvajaus ja ptoosi. SF-EMG osoitti lisääntynyttä värinää orbicularis oculi -lihaksessa. Potilas reagoi myönteisesti pyridostigmiinin ja 3,4-DAP:n yhdistelmään. Potilaat 2 ja 3 olivat kaksi kurdilaista sisarusta, joilla molemmilla oli ennen syntymää alkanut sikiön liikkeiden väheneminen. Potilas 2:lla oli syntyessään molemminpuolinen ptoosi ja kahden kuukauden kuluttua yleistynyt hypotonia sekä nielemis- ja pureskeluhäiriö. Hänellä oli viivästyneitä motorisia virstanpylväitä, symmetrinen, monivektoriaalinen nystagmus, vasemman silmän upgaze-poikkeama ja oftalmoplegia. Hengityskriisin saattoivat laukaista 3,4-DAP, fluoksetiini ja hengitystieinfektiot. Potilas 3:lla todettiin kahdenvälinen ptoosi ensimmäisen viikon kuluessa syntymästä, oftalmoplegia, nystagmus ja oculomotorinen apraxia, ja hänelle kehittyi generalisoitunut hypotonia, pään ja vartalon hallinnan puute sekä nielemis- ja pureskeluvaikeudet. Istuminen saavutettiin 12 metrin iässä, pään hallinta 18 metrin iässä ja kyky kävellä ilman apua 30 metrin iässä. RNS oli aleneva. Molemmat potilaat vastasivat myönteisesti pyridostigmiiniin. Vaikuttamattomat vanhemmat olivat sukua ja olivat aiemmin menettäneet neljä lasta ensimmäisen elinvuotensa aikana, joilla kaikilla oli hengitysvajaus, ruokintavaikeuksia ja hypotoniaa.
AGRN
AGRN-geeni koodaa proteoglykaania, jota päätehermo erittää synaptiseen rakoon. Post-synaptisella kalvolla agrin sitoutuu LRP4-reseptoriin fosforyloidakseen ja aktivoidakseen MUSKin . Näin ollen agrinilla on kriittinen rooli NMJ:n kehityksessä ja ylläpidossa . AGRN-geenin mutaatiot ilmenevät fenotyyppisesti joko varhain tai myöhään alkavana CMS-tautina . Lapsuusiän tyypille on ominaista alaraajojen heikkous ja raihnaisuus sekä myosyyttien rasvainen korvautuminen takimmaisessa osastossa. Myöhäisessä vaiheessa ilmenevälle tyypille on ominaista ptoosi, oftalmopareesi ja lievä kasvojen ja bulbaarisen alueen heikkous. Harvoin AGRN-geenin mutaatioihin voi liittyä pudonnut pää -oireyhtymä . Tutkimuksessa, johon osallistui 5 potilasta kolmesta AGRN-mutaatioita kantavasta suvusta, kaikilla esiintyi myastenian lisäksi pysyvää distaalista lihasheikkoutta ja rappeutumista . Molemmat AGRN:ään liittyvän CMS:n tyypit reagoivat suotuisasti efedriiniin. Pyridostigmiini ja amifampridiini olivat tehottomia .
LRP4
LRP4-geeni koodaa proteiinia, joka toimii agrinin reseptorina . LRP4 muodostaa kompleksin MUSK:n kanssa ja välittää MUSK:n aktivoitumista agrinilla . Aktivoitunut MUSK yhdessä DOK7:n kanssa stimuloi rapsynia keskittymään ja ankkuroimaan AchR:n postsynaptiselle kalvolle ja on vuorovaikutuksessa muiden NMJ:n kokoamiseen ja ylläpitoon osallistuvien proteiinien kanssa . LRP4 on siten välttämätön NMJ:n pre- ja postsynaptisen erikoistumisen kannalta. Ensimmäinen CMS:ää aiheuttava LRP4-geenin mutaatio raportoitiin vuonna 2014 (taulukko 1) . Vastasyntyneellä naaraalla ilmeni hengityspysähdys ja ruokintavaikeuksia, ja hän tarvitsi ruokintaa ja hengityskoneen tukea 6 metrin ikään asti . Motoriset virstanpylväät olivat viivästyneet, ja hän väsyi helposti ja oli tilapäisesti riippuvainen pyörätuolista . Hänellä oli 9 ja 14 vuoden iässä ptoosi, oftalmopareesi ja raajojen heikkous . RNS aiheutti laskevan vasteen, joka parani, kun hänelle annettiin edrofoniumia. AchEI pahensi kliinisiä oireita . Toinen LRP4-mutaatioita sisältävä sukulainen raportoitiin vuonna 2015 . Kahdella 34- ja 20-vuotiaalla sisaruksella oli viivästyneitä motorisia virstanpylväitä, lieviä pureskelu- ja nielemisvaikeuksia, ja myöhemmin heille kehittyi raajojen heikkous . Albuteroli oli erittäin tehokas .
PREPL
PREPL koodaa ubiikkisesti esiintyvää propyyli-endopeptidaasia, jota on eniten aivoissa, munuaisissa ja lihaksissa . PREPL toimii klatriiniin assosioituneen adaptoriproteiini-1:n (AP-1) efektorina sitoutumalla sen m1A-alayksikköön vapauttaakseen AP-1:n kohdekalvoilta . Koska vesikulaarisen asetyylikoliinin kuljettajan kulkeutuminen synaptisen vesikkelin kalvon ja sytosolin välillä riippuu AP-1:stä, PREPL:n puuttuminen voisi selittää synaptisten vesikkelien vähentyneen täyttymisen asetyylikoliinilla . PREPL-geenin mutaatiot aiheuttavat eristetyn PREPL-puutoksen . Toistaiseksi on raportoitu vain yhdestä potilaasta, jolla on eristetty PREPL-puutos . Naisella esiintyi synnynnäistä hypotoniaa, syömisvaikeuksia, ptoosia ja proksimaalista lihasheikkoutta. Myöhemmin hänelle kehittyi vaappuva kävely ja hän käytti kävelytelinettä . LF-RNS ei aiheuttanut vähenemistä. Potilas reagoi suotuisasti edrofoniumiin ja pyridostigmiiniin.
SCN4A
SCN4A koodaa postsynaptista natriumkanavaa, joka vastaa kalvon toimintapotentiaalien synnystä. Fenotyyppisesti tämän geenin mutaatiot ilmenevät imeväisiässä globaalina hypotoniana, heikentyneenä imemisvaikeutena, nielemisvaikeutena, viivästyneenä asennon ja motoriikan kehittymisenä ja myöhemmin elämässä episodisena, vaihtelevana lihasheikkoutena, kuten jaksoittaisena halvauksena, molemminpuolisena kasvohalvauksena, ptoosina ja oftalmopareesina . Jaksottaisen heikkouden jaksoja ei voi laukaista liikunta, lepo, kaliumkuormitus tai ruoka, kuten jaksottaisessa halvauksessa . Iäkkäillä potilailla SCN4A:han liittyvä CMS voi ilmetä yksinomaan helppona väsymyksenä . Eräällä 20-vuotiaalla normokalemiaa sairastavalla naisella SCN4A:han liittyvä CMS ilmeni syntymästä lähtien äkillisinä hengitysteiden ja bulbaarisen alueen halvauskohtauksina, jotka kestivät 3-30 minuuttia ja jotka toistuivat yhdestä kolmeen kertaa kuukaudessa, viivästyneenä motorisena kehityksenä, helppona väsymyksenä, ptoosina, silmäpareesina ja myöhemmin pysyvänä kasvojen, runkojen tai raajojen heikkoutena . Joillakin potilailla esiintyy dysmorfismia, kuten korkeakaarinen suulakihalkio, polvien tai nilkkojen adduktiomuodostuma ja lisääntynyt lannerangan lordoosi. Jotkut potilaat ovat henkisesti jälkeenjääneitä, ja aivojen atrofia näkyy magneettikuvauksessa . RNS voi olla normaali, mutta korkeampi ärsyketaajuus voi laukaista vähenevän vasteen. AchEI:t ovat vain marginaalisesti tehokkaita. Asetatsolamidi yhdessä kaliumin kanssa oli tehoton .
RAPSN
RAPSN koodaa rapsynia, postsynaptista kalvoproteiinia, joka ankkuroi nikotiinisen AchR:n motoriseen päätelevyyn ja sitoutuu myös β-dystroglykaaniin . Rapsyn on välttämätön AchR:n klusteroitumiselle postsynaptiselle kalvolle ja sitä tarvitaan CHRNB1:n fosforylaatioon . RAPSN-mutaatiot ovat yleinen syy postsynaptiseen CMS:ään . Yleisin RAPSN-mutaatio on N88G, mutta myös muita heteroallelisia mutaatioita kuin N88K voi esiintyä . Toisinaan RAPSN-mutaatiot muuttuvat patogeenisiksi vain siinä tapauksessa, että samanaikaisesti esiintyy mutaatioita AK9-geenissä . Kliinisesti potilailla esiintyy vaihtelevaa ptoosia, toisinaan bulbaarisia oireita, kaulalihasten ja lievää proksimaalisten raajojen lihasheikkoutta . Infektiot voivat pahentaa kliinisiä oireita . Yksittäisillä potilailla voi esiintyä huomattavaa hyperlordoosia . Yleensä vaste AchEI:lle on suotuisa, mutta sitä voidaan parantaa lisäämällä 3,4 DAP:tä . Fluoksetiini voi yksittäisillä potilailla pahentaa alenevaa vastetta . Joillakin potilailla yleisanestesia voi pahentaa lihasheikkoutta .
PLEC1
PLEC1 koodaa plektiiniä, joka linkittää intermediaariset filamentit kohteisiinsa eri kudoksissa. Geeni ilmentyy ubikvitaalisesti, mutta ilmenee pääasiassa iholla, ruoansulatuskanavassa ja NMJ:ssä. Ensimmäisellä potilaalla, jolla oli PLEC1-mutaatiosta johtuva CMS, oli varhain alkanut lihasdystrofia ja myöhään alkanut myastenisen oireyhtymän ilmenemismuodot (taulukko 1) . RNS aiheutti huomattavan vähenevän vasteen . AchEI (pyridostigmiini) johti lihasoireiden selvään paranemiseen . Toisella potilaalla, jolla oli epidermiolysis bullosa ja CMS, oli PLEC1-mutaation lisäksi myös homotsygoottinen CHRNE-mutaatio, minkä vuoksi oli vaikea päättää, missä määrin PLEC1-mutaatio vaikutti CMS-fenotyyppiin . Kolmas afroamerikkalainen potilas, jolla oli epidermiolysis bullosa (EDB), sai myasteenisia oireita 39 vuoden iässä. RNS aiheutti vähenevän vasteen jo 15 vuoden iässä. Histologisesti NMJ:t osoittivat liitoskohdan poimujen tuhoutumista ja uudelleenmuodostumista . Potilas kuoli liikuntakyvyttömänä 42 vuoden iässä.
SLC25A1
SLC25A1 koodaa mitokondrioiden sisemmän mitokondriokalvon läpi kulkevaa mitokondriositraatin kuljettajaa, ja sen uskotaan olevan avainasemassa rasvahappojen ja sterolien biosynteesissä, kromosomien eheydessä ja autofagian säätelyssä . SLC25A1-geenin missense-mutaatiot johtavat epänormaaliin kuljettajan toimintaan , hydroksyyli-glutariinihappouriaan ja CMS:ään. Tähän mennessä SLC25A1-mutaatioista johtuva CMS on raportoitu kolmella englantilaisella sisaruksella. Kahdella heistä esiintyi helppoa väsymystä ja pysyvää heikkoutta varhaislapsuudesta lähtien. Yhdellä heistä oli keskivaikea älyllinen kehitysvamma . Toiselle kehittyi pakko-oireinen kouristustaipumus, ja hänellä oli pes cavus . Kolmannella potilaalla oli vaikeampi fenotyyppi, johon liittyi huono imukyky, hypotonia, apneat, optinen atrofia, psykomotorinen viive, bulbaarinen toimintahäiriö, epilepsia, corpus callosumin ageneesi, kuulon heikkeneminen ja kohonnut virtsan orgaanisten happojen määrä . RNS oli normaali, mutta SF-EMG osoitti lisääntynyttä jitteriä . Vain yksi kolmesta potilaasta reagoi suotuisasti 3,4-DAP:hen . Pyridostigmiini oli tehoton yhdessä tapauksessa.
Glykosylaatiohäiriöt
CMS voi johtua paitsi mutaatioista geeneissä, jotka osallistuvat motorisen päätelevyn rakenteeseen ja toimintaan, myös geeneissä, jotka osallistuvat proteiinien, lipidien tai aglykonien glykosylaatioon. Erityisesti AchR:n glykosylaatio on heikentynyt CMS:ssä virheellisen glykosylaation vuoksi. Glykosilointi on välttämätöntä NMJ:n asianmukaiselle toiminnalle, ja se tapahtuu endoplasmaattisessa retikulumissa (ER) . Tällä hetkellä tunnetaan mutaatioita viidessä geenissä, jotka osallistuvat proteiinien glykosylaatioon ja voivat liittyä CMS:ään. Nämä geenit ovat ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 ja GMPPB . Vaikka ne ilmentyvät kaikkialla, ne ilmenevät pääasiassa NMJ:ssä. Kliinisten ja histologisten löydösten vuoksi on keksitty termi ”raajojen vyötärölihasten oireyhtymä, jossa on tubulaarisia aggregaatteja”.
GFPT1
GFPT1 koodaa glutamiini-fruktoosi-6-fosfaattitransaminaasi-1:tä, joka on keskeinen nopeutta rajoittava entsyymi, joka kontrolloi glukoosin kulkua heksosamiinin synteettiseen reittiin, joka tuottaa rakennusaineita proteiinien ja lipidien glykosylaatioon . GFPT1 ilmentyy kaikkialla, mutta ei ole selvää, miksi tämän geenin mutaatiot aiheuttavat oireita, jotka rajoittuvat NMJ:hen . GFPT1:n mutaatiot voivat johtaa mikro-RNA:iden laittomaan sitoutumiseen, jolloin proteiinin ilmentyminen vähenee . Kliinisesti potilaat oireilevat varhain alkavalla LGMD:n kaltaisella huomattavalla heikkoudella, helpolla väsymyksellä ja vähäisillä kranio-bulbaarisilla oireilla . Lihaksen magneettikuvauksessa voi ilmetä T1-hyperintensiteettejä . NMJ:n ylläpito on dramaattisesti heikentynyt, ja synaptin jälkeiset liitoskiemurat ovat hävinneet, ja on näyttöä denervoitumis- ja reinnervoitumisprosesseista, jotka vaikuttavat kolmeen tärkeimpään NMJ-komponenttiin . Aksoniterminaalin koko voi olla lievästi pienentynyt ja postsynaptinen poimu yksinkertaistunut . Useimmat potilaat reagoivat suotuisasti AchEI:hen . Joillakin potilailla suotuisa vaikutus voi olla dramaattinen.
GMPPB
GMPPB koodaa katalyyttistä entsyymiä GMPPB, joka muuntaa mannoosi-1-fosfaatin ja GTP:n GDP-mannoosiksi. GDP-mannoosi toimii sokerinluovuttajana . Proteiinin määrä voi tuskin vähentyä . GMPPB-mutaatiot ilmenevät lievänä, myöhään alkavana CMS:nä. Muiden glykosylaatiovirheiden tapaan silmä- ja kasvolihakset ovat suurelta osin säästyneet ja raajojen lihakset kärsivät pääasiassa . Lihasheikkous voi olla vaihtelevaa, ja siihen voi liittyä myalgioita ja vasikoiden hypertrofiaa . Kreatiinikinaasi (CK) on usein koholla. RNS voi olla dementaalinen, SF-EMG osoittaa siirtovian, ja EMG voi olla myogeeninen . GMPPB-mutaatioita kantavien potilaiden lihasheikkous on suhteettoman selvä verrattuna vain lieviin poikkeavuuksiin EMG:ssä tai lihasten magneettikuvauksessa . Sitä vastoin lihasbiopsia osoittaa selviä dystrofisia piirteitä . Viiden GMPPB-mutaatioita kantavan potilaan tutkimuksessa neljällä oli dystrofisia piirteitä ja alfa-dystroglykaanin merkintä oli vähentynyt . Lihaksen magneettikuvauksessa voi näkyä paraspinaalilihasten, reiden lähentäjälihasten ja pohjelihasten rasvaista rappeutumista tai soleus-lihaksen turvotusta tai yksittäisissä tapauksissa valikoivaa osallistumista pohjelihaksiin . Kliiniset oireet voivat alkaa >70-vuotiaana . Potilaat reagoivat yleensä suotuisasti akriiniin yksinään tai yhdessä 3,4-DAP:n ja/tai salbutamolin kanssa.
ALG2
ALG2 koodaa α-1,3-mannosyylitransferaasia, joka katalysoi asparagiiniin sidotun glykosylaatiopolun varhaisia vaiheita . ALG2-mutaatiot johtavat ALG2:n voimakkaasti vähentyneeseen ilmentymiseen lihaksessa . Fenotyyppisesti ALG2-mutaatiot ilmenevät lapsena alkavana proksimaalisena lihasheikkoutena, hypotoniana, viivästyneinä motorisina virstanpylväinä ja kontraktuureina . Jotkut potilaat eivät ehkä koskaan pääse kävelemään, joillekin voi kehittyä bulbaarisia oireita. LGMD:n kaltaisen lihasvaurion vaikeusaste ja eteneminen voivat vaihdella suuresti jopa yhden perheen sisällä . RNS voi olla vähenevä. Lihasbiopsia voi paljastaa tyypin I lihassyiden vallitsevuuden tai lisääntyneen kuitujen koon vaihtelun . Lihasbiopsiassa voi näkyä myopaattisia piirteitä, rosoisia punaisia kuituja ja epänormaalisti rakenteeltaan epänormaalisti rakentuneiden mitokondrioiden sub-sarcolemmaalinen kerääntyminen.
ALG14
ALG14 koodaa proteiinia, jonka ajatellaan muodostavan moniglykosyylitransferaasikompleksin ALG13:n ja DPAGT1:n kanssa katalysoidakseen ensimmäisen kahdesta asparagiiniin sitoutuneesta proteiiniglykosylaatiovaiheesta . Kliinisesti voidaan erottaa nopeasti etenevä, varhain alkava ja hyvänlaatuinen, myöhään alkava muoto, jolla on vaihteleva kliininen taudinkuva . Kahdella ensimmäisellä raportoidulla ALG14-mutaatioita kantavalla potilaalla oli aikuisiän lihasheikkoutta. Varhain alkavaa tautia sairastavilla potilailla saattaa esiintyä hieman erilainen fenotyyppi kuin myöhään alkavaa tautia sairastavilla potilailla. Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui viisi varhain alkavaa potilasta, kaikilla oli vakava lihashypotonia, etenevä aivojen surkastuminen ja hoitoresistentti epilepsia . Kolmella potilaalla oli synnynnäisiä supistuksia . Kahdella potilaalla RNS oli vähenevä. AchEI-hoito johti vain tilapäiseen paranemiseen. Kaikki potilaat kuolivat ensimmäisen elinvuotensa aikana.
DPAGT1
DPAGT1 koodaa välttämätöntä ER:ssä asuvaa entsyymiä, joka katalysoi proteiinien N-sidoksisen glykosylaation ensimmäistä sitoutunutta vaihetta . DPAGT1:tä tarvitaan AchR-alayksiköiden tehokkaaseen glykosylaatioon ja AchR:ien tehokkaaseen vientiin solun pinnalle . Näin ollen AchR:ien määrä vähenee . Kliinisesti potilailla on selvä LGMD:n kaltainen heikkous ja minimaaliset kranio-bulbaariset oireet . Yksittäinen PREPL-puutos voi liittyä kasvuhormonin puutokseen ja kystinureaan . Joillakin potilailla esiintyy kehitysvammaisuutta ja autistisia piirteitä . Yksittäisillä potilailla voi esiintyä rajoittunutta silmän abduktiota ja pitkien sormien fleksiosupistuksia . LF-RNS aiheuttaa tyypillisen vähenemisen . Lihasten magneettikuvauksessa voi ilmetä T1-hyperintensiteettejä . Lihasbiopsia pitkälle edenneessä vaiheessa osoittaa tubulaarisia aggregaatteja , hypoplastisia päätylevyjä, kuitutyyppien epäsuhtaisuutta ja lihassyiden organellien rappeutumista, joka johtaa autofagosytoosiin . Tyypillisesti AchEI ja 3,4-DAP ovat tehokkaita. Neostigmiini vähensi vähenemistä, mutta pyridostigmiinillä ei ollut vaikutusta . 3,4DAP paransi potilaan voimaa.
Fenotyyppinen heterogeenisuus ja alleelivariantit
On useita proteiineja, joissa samat mutaatiot voivat kulkea fenotyyppisen heterogeenisuuden (alleelivarianttien) mukana . Esimerkiksi GMPPB-mutaatiot voivat jäljitellä LGMD:tä tai synnynnäistä lihasdystrofiaa tapauksissa, joissa dystrofiset piirteet ovat selvempiä kuin CMS-piirteet . Näillä potilailla NMJ voi olla morfologisesti normaali . GMPPB:n mutaatiot eivät ilmene ainoastaan CMS:nä vaan myös dystroglykanopatiana . PLEC-mutaatiot voivat aiheuttaa CMS:n lisäksi myös LGMD2Q:ta, pylorusatresiaa tai epidermiolysis bullosaa. SLC25A7:n mutaatiot eivät aiheuta ainoastaan CMS:ää vaan myös distaalisen motorisen neuropatian AD-muotoja . DPAGT1:n mutaatiot aiheuttavat myös synnynnäisen glykosylaatio-I-vian ja LGMD:n . Lisäksi esiintyy perheen sisäistä ja perheiden välistä fenotyyppistä heterogeenisuutta samasta genotyypistä huolimatta ja mahdollista sukupuolivaikutusta . On myös tärkeää mainita, että primaarisiin myopatioihin voi liittyä sekundaarinen siirtymäsairaus, joka ei edusta CMS:ää, kuten potilailla, joilla on TPM2-mutaatioiden aiheuttama synnynnäinen myopatia , tai potilailla, joilla on mutaatioita KLHL40:ssä, BIN1:ssä, DNM2:ssa, MTM1:ssä, TPM3:ssa tai RYR1:ssä. Tärkeää on, että sekundaarinen transmissiosairaus reagoi usein suotuisasti AchEI:hen.
Diagnostiikka
CMS:n diagnosointi perustuu perusteelliseen selvitykseen anamneesin, kliinisen tutkimuksen, verikokeiden, elektrofysiologisten tutkimusten, keuhkojen toimintakokeiden, polysomnografian, tensilon-testin, mahdollisesti lihasbiopsian ja heterosygootti- tai kaksoispatogeenisen variantin varmistuksen avulla jossakin 32:sta CMS:n geeneistä. CMS:ää on yleensä syytä epäillä, jos 1. esiintyy helppoa väsymystä tai pysyvää heikkoutta, useimmiten silmä-, kasvo-, bulbaari-, aksiaali-, hengitys- tai raajojen lihaksissa, ja jos se alkaa syntymästä lapsuuteen; 2. suvussa on CMS:n kliinisiä oireita; 3. anamneesi ja kliiniset tutkimukset viittaavat myasthenia gravisiin, mutta AchR-, MUSK- ja LRP4-vasta-ainetutkimukset ovat negatiivisia; 4. jos suvussa tai suvussa ei ole CMS:ää. LF-RNS aiheuttaa > 10 %:n vähenemän tai jos SF-EMG osoittaa lisääntynyttä jitteriä tai blokkeja; 5. kliiniset ilmenemismuodot reagoivat AchEI:hen; 6. immunosuppressiivinen hoito ei paranna tilannetta; 7. sukuhistoria viittaa AD:n/AR:n välittämään tautiin; 8. lihasbiopsiassa ei ole merkittävää patologista tautitilaa; ja jos 9. jokin spesifinen oireyhtymä (esim. Escobarin oireyhtymä, Piersonin oireyhtymä (silmäsairaus ja munuaiskuoren sairaudet ja munuaiskuoren oireyhtymä)) on olemassa . Fenotyyppiä ja puhkeamisikää sekoittamalla voidaan erottaa kolme fenotyyppiä, jotka ovat infantiili alkava tyyppi, lapsuusiän alkava tyyppi ja LGMD-tyyppi .
Historia
Jos anamneesi voidaan ottaa, potilaat voivat raportoida helposta väsymyksestä, silmä-, bulbaari-, kasvo-, aksiaali- tai raajojen lihasten vaihtelevasta tai pysyvästä heikkoudesta, kaksoiskuvasta, ptoosista, dysartriasta, dysfagiasta, hypoakusiasta, pään pudotuksesta tai hengitysvajauksesta. Potilaat voivat myös tunnistaa dysmorfismin, he voivat raportoida neuropaattisesta kivusta, kouristuskohtauksista, pterygiasta, kontraktuurista, nivelten hyperlaksisuudesta, epänormaalista puheesta, kognitiivisesta heikkenemisestä, hengitysvajauksesta tai luuston epämuodostumista.
Kliininen tutkimus
NEUROLOGINEN TUTKIMUS VOI OLLA NORMAALI TAI POIKKEAVA.
Muskulaariset piirteet
Muskulaarisiin poikkeavuuksiin kuuluvat ptoosi, oftalmopareesi, kasvojen heikkous, bulbaarinen heikkous (dysartria, dysfagia), aksiaalinen heikkous (pään pudotus, camptocormia), hengenahdistus, raajojen heikkous, hypotonia tai alentuneet jännerefleksit. Harvoin potilailla voi esiintyä lihasheikkoutta, erityisesti raajojen lihaksissa. Luustolihasten surkastumista on raportoitu erityisesti MUSK:iin liittyvässä CMS:ssä.
Muut kuin lihasten oireet
Kasvojen dysmorfia
Tietyissä CMS:n alatyypeissä esiintyy useita dysmorfisia piirteitä . Näitä ovat pitkät kasvot (SYB1) , hypertelorismi (SYB1) , kapea leuka (RAPSN), satulanenä (SYB1) ja korkeakaarinen suulaki (SCN4A) . Eräällä saudiarabialaisella naisella, jolla oli COLQ-mutaatio, raportoitiin mikrokefaliaa (taulukko 3) . Mikrokefaliaa raportoitiin myös MUNC13-1:een liittyvässä CMS:ssä.
Luuston poikkeavuudet
Hyperlordoosia tai hyperkyfoosia raportoitiin potilailla, jotka kantavat SCN4A- , RAPSN- tai SYB1-mutaatioita. Skolioosia voi esiintyä CHRNE:hen liittyvässä CMS:ssä mutta myös COLQ:hen liittyvässä CMS:ssä . Jalkojen epämuodostumia ovat pes cavus (ontto jalka), pes planus tai vasaravarpaat (SYT2:een liittyvä CMS , SLC25A1). RAPSN-sukupuoleen liittyvällä CMS:llä ja COLQ-sukupuoleen liittyvällä CMS:llä on todettu polvijalkoja. SCN4A:han liittyvässä CMS:ssä on raportoitu polvien ja nilkkojen adduktiovirheitä. PLEC1-assosioituneessa CMS-taudissa raportoitiin Cubitus valgus . SYT2:een liittyvässä CMS:ssä voi esiintyä nivelten liikerajoitusta ja lonkkaniveldysplasiaa . VAMP1- ja COL13A1-varianttien yhteydessä raportoitiin nivelten löysyyttä ja kyfoskolioosia.
Kognitiivinen häiriö/neurologinen kehitysviive
Kognitiivinen toimintahäiriö on vain harvoin CMS-fenotyypin ilmentymä. Lievää tai vaikeaa kognitiivista häiriötä on raportoitu potilailla, joilla on mutaatioita SLC5A7-geenissä, DPAGT1-geenissä , SNAP25-geenissä , COL13A1-geenissä , MYO9A-geenissä , MUNC13-1-geenissä, ja SCN4A:han liittyvässä CMS:ssä. Kuuden perheen tutkimuksessa puolella SLC25A7-mutaatiota kantavista koehenkilöistä oli lievä kognitiivinen heikentyminen . SLC18A3-geenin mutaatioiden on äskettäin osoitettu ilmenevän neurologisena viiveenä ja aivojen surkastumisena . Tämän geenin mutaatioihin voi liittyä myös lapsuusiän letaliteetti . Lievää aivojen surkastumista on raportoitu SCN4A:han liittyvässä CMS:ssä ja ALG14:ään liittyvässä CMS:ssä .
Neuropatia
Mutaatiot CMS-geeneissä, kuten SYT2-geenissä, ilmenevät luurankolihaksen lisäksi myös ääreishermoissa polyneuropatioina . Myös SLC5A7-mutaatiot voivat ilmetä distaalisena neuropationa .
Epilepsia
On useita potilaita, joilla on diagnosoitu CMS ja joilla on myös epilepsia. Epilepsiaa raportoitiin potilailla, joilla oli SLC25A1-mutaatioiden , MUNC13-1-mutaatioiden tai ALG14-mutaatioiden aiheuttama CMS .
Muut
PLEC1:een liittyvässä CMS:ssä voi esiintyä ihorakkuloita dermiksessä tai limakalvolla . MUNC13-1:een liittyvässä ja SLC25A1:een liittyvässä CMS:ssä on raportoitu corpus callosumin ageneesia ja kuulon heikkenemistä . Kahdella potilaalla, joilla oli COLQ:hen liittyvä CMS, ilmeni äänihuulihalvaus . Yksittäisille potilaille, joilla on AchR:ään liittyvä CMS, voi kehittyä pterygia. SLC18A3:een liittyvässä CMS:ssä raportoitiin systolisia toimintahäiriöitä . Yhdellä naisella, jolla oli LAMA5-muunnos, kuvattiin likinäköisyyttä ja kasvojen tikit.
Verikokeet
CK voi olla normaali tai lievästi koholla (enintään 10 kertaa yläraja), lukuun ottamatta GMPPB:hen liittyvää CMS:ää. AchR:n, MUSK:n tai RLP4:n vasta-aineita ei yleensä esiinny, mikä on yksi CMS:n diagnostisista kriteereistä .
Elektrofysiologinen arviointi
Tärkeimmät elektrofysiologiset tutkimukset CMS-diagnoosin tueksi ovat LF-RNS ja HF-RNS. LF-RNS:ssä näkyy yleensä vähenemistä ja vain harvoin lisääntymistä. Jos RNS on normaali kahdessa raajojen lihaksessa, tulisi kokeilla kasvolihasten RNS:ää. HF-RNS osoittaa yleensä lisääntymistä ja vain harvoin vähenemistä. SCN4A-variantteja kantavilla potilailla LF-RNS voi olla normaali, mutta se voi osoittaa vähenevää vastetta suuremmilla ärsykenopeuksilla . Esisynaptista CMS:ää ei voida havaita ainoastaan LF-RNS:n syvässä vähenemisessä, vaan myös pitkittyneessä aktivoinnin jälkeisessä uupumuksessa (vähentynyt hermolihassiirto RNS:ssä edellisen voimakkaan lihassupistuksen jälkeen) . Potilailla, joilla oli RAPSN:ään liittyvä CMS, HF-RNS:ää seurasi odotetun lisääntymisen sijasta väheneminen . Jos RNS on normaali, lihassupistukset tai liikunta on suoritettava ennen testiä. Vapaaehtoisten lihassupistusten sijasta 10 Hz:n stimulaatio 5-10 minuutin ajan ennen LF-RNS:ää voi auttaa paljastamaan epänormaalin vähenemisen tai lisääntymisen. SYT1-mutaatioita kantavilla potilailla CMAP-amplitudit voivat olla aluksi matalia, mutta ne voivat lisääntyä selvästi pakotetun harjoituksen jälkeen, kuten Lambert-Eatonin myasteenisessa oireyhtymässä . Jos RNS on edelleen normaali, mutta silti epäillään CMS:ää, on syytä käyttää yhden kuidun EMG:tä, jossa voi näkyä lisääntynyttä jitteriä tai lisääntynyttä estojen määrää normaalista RNS:stä huolimatta. Toinen testi NMJ-vian paljastamiseksi on yhden ärsykkeen antaminen, jota voi seurata spontaani toinen ärsyke (kaksoisvaste). Kaksoisvasteilmiö voidaan tyypillisesti havaita COLQ:hen liittyvässä CMS:ssä ja SCCMS:ssä. Joillakin potilailla neula-EMG voi olla myopaattinen . Toisin kuin potilailla, joilla on jaksoittainen halvaus, SCN4A:han liittyvässä CMS:ssä myotonia voi puuttua EMG:stä.
KEUHKOTOIMINTA, POLYSOMNOGRAFIA
Hengitystoimintojen arvioimiseksi ja potilaiden, joilla on yöllinen hypoventilaatio, tunnistamiseksi välttämättömiä tutkimuksia ovat keuhkotoimintakokeet, arteriaalisten verikaasujen analyysi ja polysomnografia. Polysomnografia on tärkeää, jotta voidaan havaita unihäiriöt, jotka johtuvat yöllisestä apnoesta/hypopneasta, josta on hiljattain raportoitu COLQ- ja RAPSN-tautiin liittyvässä CMS:ssä . Yölliseen hypoventilaatioon viittaavia oireita ovat muun muassa päänsärky päivällä, levoton uni, keskittymiskyvyn heikkeneminen, kuorsaus, toistuvat hengitystieinfektiot tai laihtuminen . Keuhkojen toimintakokeiden soveltuvuus rajoittuu yhteistyöhön osallistuviin potilaisiin. Yhteistyöhaluttomia potilaita voidaan tutkia vain verikaasuanalyyseillä ja polysomnografialla.
Tensilon-testi
Vaikka testausta edrofoniumilla ehdotetaan usein, sen yksityiskohdista CMS-potilailla ei ole juuri raportteja. Yleensä testi tulisi suorittaa vain tehohoitoyksikössä (ICU) . Aluksi olisi annettava 2 mg ja sen jälkeen vielä 2-5 mg potilaille, jotka painavat > 30 kg . Annos voi olla pienempi vastasyntyneillä ja imeväisillä. Voimakkain vaikutus saavutetaan 30s jälkeen. Ennen testiä on tärkeää määritellä päätepiste, kuten ptoosi, oftalmopareesi tai raajojen lihasten heikkous. Vaihtoehtoisesti edrofoniumin sijasta pyridostigmiiniä voidaan antaa suun kautta. Joillakin potilailla, joilla on CHRNE-mutaatioita, saattaa esiintyä silmiinpistävä vaste jääpakkaustestiin .
Lihasbiopsia
Lihasbiopsia on normaali useimmissa tapauksissa. GFPT1-geenin mutaatioista johtuvissa glykosylaatiohäiriöissä voidaan kuitenkin havaita tubulaarisia aggregaatteja, joihin liittyy synaptopatiaa ja post-synaptisten funktionaalisten poimujen dramaattista häviämistä, sekä viitteitä denervaatio-/reinnervaatioprosesseista, jotka vaikuttavat kolmeen tärkeimpään NMJ-komponenttiin . MUSK-mutaatioita kantavilla potilailla on raportoitu lisääntynyttä kuitujen koon vaihtelua . Potilailla, joilla on COLQ- tai GMPPB:hen liittyvä CMS, voi lihasbiopsiassa esiintyä dystrofisia piirteitä . Potilailla, joilla on COLQ- ja ALG2-peräinen CMS, voi esiintyä tyypin I-kuitujen vallitsevuutta .
Geettiset testit
Tärkeimmät tutkimukset CMS:n diagnosoinnissa ovat geneettiset testit. Geneettisiin testeihin voidaan soveltaa erilaisia lähestymistapoja, mukaan lukien yksittäisen geenin testaus, usean geenin paneelitestaus tai kattava geneettinen testaus (WES, koko genomin sekvensointi (WGS)) . Yksittäisen geenin testaus on aiheellista, jos yksittäinen geeni selittää suuren osan fenotyypistä tai jos fenotyyppi ja syntyperä viittaavat todennäköisimmin mutaatioon tietyssä geenissä. Kiinnostavan geenin sekvensointi suoritetaan ensin, minkä jälkeen tehdään geenikohtainen deleetio-/duplikaatioanalyysi . Erityiset fenotyyppiset piirteet (apnea, reagoimattomuus AchEI:hen, kaksoisvaste, RNS:n lisääntyminen, dysmorfia, jalkojen epämuodostumat, neuropatia, epilepsia, kontraktuurat, AD/AR-piirre tai etninen alkuperä (Maghreb-maat, romanit, Espanja/Portugali, Keski- ja Länsi-Eurooppa) voivat ohjata lääkäriä epäilemään tiettyä CMS-alatyyppiä. Esimerkiksi AD-siirtymä viittaa SYT1-, SLC5A7-, SNAP25:een liittyviin ja SCCMS-alatyyppeihin, jotka esiintyvät yleensä nuoruusiän jälkeen ja joiden fenotyyppi on lievä. Vain harvinaiset tapaukset esiintyvät varhaislapsuudessa ja vammautuvat vakavasti ensimmäisellä vuosikymmenellä . Päinvastoin, FCCMS ilmenee yleensä varhaislapsuudessa, ja sen fenotyyppi on infantiili.
Fenotyyppisen heterogeenisuuden vuoksi monigeenipaneelit ovat kuitenkin nousemassa ensilinjan diagnostiseksi välineeksi. Jos yksittäisen geenin sarjatestauksella tai monigeenipaneeleilla ei saada diagnoosia varmistettua, olisi harkittava WES-menetelmää.
Differentiaalidiagnoosit
Differentiaalidiagnooseja, jotka on suljettava pois ennen CMS:n diagnosoimista aikuisilla, ovat mm. myasthenia gravis, motoneuronisairaudet, mukaan lukien Kennedyn tauti, raajojen vyötärölihaksiston lihasdystrofia, fakoskapulaarinen ja humeraalinen lihasdystrofia sekä perinnölliset neuropatiat (taulukko 4). Myastenia gravis puhkeaa yleensä aikuisiässä, mutta kun myasteniapotilaat ovat nuoria ja seronegatiivisia, niiden erottaminen CMS:stä voi olla haastavaa. Erotusdiagnooseja, jotka on suljettava pois ennen CMS:n diagnosointia imeväisillä tai lapsilla, ovat muun muassa ohimenevä vastasyntyneiden myasthenia gravis, spinaalinen lihasatrofia, synnynnäinen lihasdystrofia, synnynnäinen myotoninen dystrofia-1, varhain alkava mitokondriosairaus, synnynnäinen myopatia, aivorungon vauriot, Moebiuksen oireyhtymä ja botulismi (taulukko 4). CMS:n kliinisissä fenotyypeissä on huomattavaa päällekkäisyyttä mitokondriosairauksien kanssa, mikä aiheuttaa haasteita oikean diagnoosin asettamisessa.
Hoito
CMS:n hoito ei ole vakiintunutta johtuen potilaiden vähäisestä määrästä ja näin ollen myös riittävällä teholla varustettujen hoitotutkimusten puuttumisesta. Lisäksi genotyyppinen ja fenotyyppinen heterogeenisuus vaikeuttaa hoitotutkimuksissa tarvittavien homogeenisten ryhmien rekrytointia. CMS-taudin harvinaisuuden vuoksi hoitotutkimukset täyttävät asianmukaisesti suunnitellulle hoitotutkimukselle asetetut vaatimukset vain, jos niissä käytetään kansainvälistä, monikeskuksista suunnittelua. Yleisesti ottaen hoito voidaan luokitella oireenmukaiseen tai kausaaliseen, invasiiviseen tai ei-invasiiviseen tai vakiintuneeseen tai kokeelliseen hoitoon. Koska CMS-tautiin ei ole saatavilla kausaalista hoitoa, näille potilaille voidaan tarjota vain oireenmukaisia toimenpiteitä. Ei-invasiivisista oireenmukaisista toimenpiteistä voidaan erottaa lääkehoito ja muu kuin lääkehoito. Useimpien raporttien haittapuolena on se, että käytettyjen aineiden annoksia, yhdistelmätyyppejä ja lääkehoidon kestoa ei useinkaan ilmoiteta tai niitä ei ilmoiteta riittävästi. Myöskään eri käytettyjen aineiden sivuvaikutuksista ei ole juurikaan saatavilla raportteja.
Ei-invasiivinen oireenmukainen hoito
Lääkkeet
Varalla on useita lääkkeitä, joita käytetään CMS-potilaille, mutta koska joillakin niistä voi olla vakavia sivuvaikutuksia, näitä lääkkeitä on käytettävä varoen, kunnes on selvää näyttöä siitä, että tietty potilas hyötyy tällaisista yhdisteistä. Vain hätätilanteessa CMS-epäilyssä lääkkeitä voidaan kokeilla ilman aiempaa diagnoosin geneettistä varmistusta.
AchE:n estäjät
AchEI:n estäjät ovat lääkkeitä, joita annetaan CMS-potilaille useimmiten (taulukko 5), mutta ne eivät välttämättä tehoa jokaiseen heistä (taulukko 5) . AchEI saattaa jopa pahentaa kliinisiä oireita tietyissä CMS:n alatyypeissä, kuten COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- tai LRP4-peräisessä CMS:ssä. Infektion sattuessa voidaan suositella AchEI:n ennaltaehkäisevää käyttöä. Profylaktinen AchEI yhdessä antibioottien kanssa voi estää episodisen apnean ja hengitysvajauksen esiintymisen.
4-Diaminopyridiini
AchEI:n yleisimmin käytetty vaihtoehtoinen lääkeaine tai AchEI:n kanssa yleisimmin annettu lääkeaine yhdistelmälääke on 3,4-DAP. 3,4-DAP lisää synaptiseen rakoon vapautuvan asetyylikoliinin määrää. Lisäksi se pidentää presynaptista toimintapotentiaalia. 3,4-DAP ei tehoa ainoastaan pre-synaptiseen vaan myös postsynaptiseen CMS:ään. 3,4-DAP:lla voi olla vain lievä suotuisa vaikutus COLQ:hen tai LAMB2:een liittyvässä CMS:ssä (taulukko 5) . 3,4-DAP saattaa olla tehoton CHRNE- tai MUSK-peräisessä CMS:ssä (taulukko 5). 3,4-DAP voi olla haitallista FCCMS:ssä, joka johtuu AR:n toimintakyvyttömyysmutaatioista, ja sitä tulisi välttää näissä tiloissa .
Salbutamoli
Salbutamoli on β2-mimeetti, jonka on todettu olevan hyödyllinen SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, CHRNE-, DOK7-, DOK7-, DOK7-, DOK7-, MUSK-, MUSK-, MUSK-, COL13A1- ja GAMBB:iin liittyvässä CMS:ssä (taulukko 5) .
Albuteroli
Albuteroli on keuhkoputkia laajentava aine ja vaihtoehto efedriinille, ja sillä on suotuisia vaikutuksia CHRNE- ja MUSK-peräisessä CMS:ssä (taulukko 5).
Efedriini
Efedriini on fenyylietyyliamiinien ryhmään kuuluva alkaloidi, joka on peräisin efedra-kasvista. Sitä käytetään lääketieteessä sympatomimeettisenä aineena, astman hoidossa, dekongestanttina ja silmälääketieteessä atropiinin lisänä. Efedriini on yleensä hyvin siedetty. Sen on todettu tehoavan COLQ-, LAMB2-, DOK7- ja AGRN-peräiseen CMS-tautiin (taulukko 5). Potilaalla, jolla oli COLQ:hen liittyvä CMS, joka ilmeni äänihuulihalvauksena, hypotoniana, ptoosina, ophthalmopareesina ja kasvojen diplegiana, efedriini oli erittäin tehokas. Efedriini oli tehoton MUSKiin liittyvässä CMS:ssä.
Fluoksetiini
Kertomukset fluoksetiinin vaikutuksesta CMS:ään ovat ristiriitaisia. Vaikka CHRNB1- ja CHRNE-tautiin liittyvässä CMS:ssä on raportoitu suotuisaa vaikutusta (taulukko 5), fluoksetiini pahensi kliinisiä oireita MYO9A- ja RAPSN-tautiin liittyvässä CMS:ssä. Fluoksetiinista on raportoitu olevan hyötyä lihasheikkouteen SCCMS-potilailla .
Muut/kokeelliset
Asetatsolamidin, kinidiinin ja atrakuriumin vaikutuksesta on saatavilla vain yksittäisiä raportteja. Viime aikoina zonisamidista on osoitettu olevan hyötyä kokeellisessa CMS:ssä, mikä johtunee sen hermoja laajentavasta vaikutuksesta .
Ei-lääkkeellinen hoito
Ei-invasiivinen, ei-lääkkeellinen hoito perustuu fysioterapiaan, puheterapiaan ja toimintaterapiaan. Liikkumiskyvyn takaamiseksi voidaan käyttää ortooseja, kävelytelineitä tai pyörätuolia. Yleensä CMS-potilaiden tulisi välttää rasittavaa liikuntaa tai infektioita, jotka voivat pahentaa tartuntataudin oireita. NIPPV joko yön tai koko päivän aikana voi tukea riittämätöntä itsehengitystä. Eläimillä antisense-oligonukleotidit (AON) ovat osoittautuneet hyödyllisiksi CHRNA1:een liittyvässä CMS:ssä .
Invasiiviset toimenpiteet
Jos kyseessä on dysfagia, syömättömyys tai ravitsemushäiriö, PEG:n implantointi voi olla tarpeen. Jos kyseessä on hengitysvajaus ilman NIPPV-mahdollisuutta, intubaatio ja mekaaninen ventilaatio voivat olla aiheellisia. Vaikea, oireinen skolioosi voi vaatia kirurgista selkärangan korjausta. Jalkojen epämuodostumat voivat vaatia kirurgisia korjauksia.
Raskaus ja CMS
Raskauden on raportoitu pahentavan CMS:n kliinisiä oireita . Tutkimuksessa, jossa tutkittiin 17 raskautta naisilla kahdeksasta CMS-perheestä, kävi ilmi, että raskaus pahensi CMS:n kliinisiä ilmenemismuotoja . Useimmissa tapauksissa sairastuneet naaraat toipuivat status quo ante -tilanteeseen kuuden kuukauden kuluessa synnytyksen jälkeen . CMS-tautia sairastaville naisille syntyneiden vastasyntyneiden tulokset ovat kohtuulliset lukuun ottamatta SCCMS-tautia sairastavia naisia . Raskauden hyvän lopputuloksen takaamiseksi tarvitaan tiivistä neurologista seurantaa.
Prognoosi ja lopputulos
Prospektiivisia lopputulostutkimuksia ei ole saatavilla, mutta useissa havainnointitutkimuksissa, tapaustutkimuksissa ja tapausraporteissa on mainittu lopputulos. Tutkimuksessa, johon osallistui 79 CMS-potilasta, DOK7-mutaatiota kantavilla oli huonoin lopputulos . Niistä 8 potilaasta, jotka olivat pyörätuoliin sidottuja ja ventiloituja, 6 kantoi DOK7-muunnosta . Koska kliininen taudinkuva on hyvin vaihteleva, myös lopputulos ja ennuste voivat vaihdella huomattavasti eri CMS-tyyppien välillä. Lisäksi lopputulokseen vaikuttavat infektioista, kuumeesta tai psykososiaalisesta stressistä johtuvat akuutit huononemiset.