The cost-utility of catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and critical appraisal of economic evaluations
Tässä keskustelussa arvioidaan kriittisesti useita panosmuuttujia yhdistämällä ne nykyiseen näyttöön, joka on kerätty Belgian terveydenhuollon osaamiskeskuksen (KCE) laatimassa belgialaisessa HTA-raportissa, jossa on tehty kliinisen näytön systemaattinen katsaus ja kriittinen arviointi ja jossa Belgian reaalimaailman käytäntöä analysoidaan hallinnollisiin tietoihin pohjautuen (ks. tarkemmat tiedot täydellisestä HTA-raportista).
Rate control
Useimmissa taloudellisissa malleissa on mukana potilaita, joilla on paroksysmaalinen AF, jota ei ole onnistuttu hoitamaan AAD:llä. Vaikka näyttöä ensilinjan ablaation tehokkuudesta sinusrytmin palauttamisessa tai vaikutuksesta potilaan kannalta merkityksellisiin lopputuloksiin puuttuu, kahdessa tutkimuksessa mallinnettiin myös ensilinjan ablaation kustannusvaikuttavuutta. Chanin ym. tutkimuksessa amiodaroni oli sekä tehottomampi että kalliimpi, ja siksi se hallitsi sykkeenhallintahoitoa (Additional file 1: Table S9). Ollendorf ym. totesivat, että ensisijaisen katetriablaation tehoa ei ole todistettu, mutta siinä on potentiaalia (Additional file 1: Table S10).
AFFIRM-tutkimukseen perustuvassa taloudellisessa arvioinnissa ”havaittiin keskimääräistä eloonjäämishyötyä 0,08 vuotta (P = 0,10) rytmihäiriön hallintaan verrattuna rytmihäiriölääkkeisiin (rytminhallintaan). Rytminhallintaryhmän potilaat käyttivät vähemmän resursseja (sairaalapäiviä, sydämentahdistintoimenpiteitä, kardioversioita sekä lyhytaikaisia ja päivystyskäyntejä). Rytminhallinta maksaa henkilöä kohden 5 077 dollaria vähemmän kuin rytminhallinta” . Tutkimuksen tekijät päättelivät, että ”sykkeenhallinta on kustannustehokas lähestymistapa eteisvärinän hoitoon verrattuna sinusrytmin ylläpitoon AAD:n avulla potilailla, joilla on samanlainen eteisvärinä kuin AFFIRM-ohjelmaan osallistuneilla potilailla”. Reynolds et al. olettivat, että potilaat hakeutuivat rytminhallintastrategioihin, koska he olivat tyytymättömiä pelkkään sykkeenhallintaan. Taloudellisissa arvioinneissa aiemmin kustannustehokkaimman vaihtoehdon ottaminen vertailukohteeksi eli työskentely tehokkuusrajalla on erittäin tärkeää, koska sillä voi olla suuri vaikutus kustannusvaikuttavuuden tuloksiin, päätelmiin ja suosituksiin . Sen vuoksi AFFIRM-tutkimuksen tulokset huomioon ottaen olisi katetriablaatiota koskevissa taloudellisissa arvioinneissa pidettävä merkityksellisenä vertailukohteena myös nopeuskontrollia.
Katetriablaation käyttö ensilinjan hoidossa olisi selkeästi erotettava toisen linjan hoidosta. Nykyisen näytön ja taloudellisten näkökohtien perusteella ei ole järkevää tukea katetriablaatiota ensilinjan hoitona, ja sekä sykkeen että rytmin hallintaa olisi harkittava ensisijaisesti. Belgialaisista 830 potilaan reaalimaailman tiedoista käy kuitenkin ilmi, että 84,2 %:lle potilaista annettiin amiodaronia tai sotalolia, joilla molemmilla on sekä rytmin- että sykkeenhallintaominaisuuksia, tai rytmihäiriölääkkeen ja rytminhallintalääkkeen yhdistelmää ennen ensimmäistä ablaatiota, mikä osoittaa, että jopa 15,8 %:lle potilaista tehtiin katetriablaatio AF:n ensilinjan hoitona.
Menetelmästä johtuvat komplikaatiot
>Valtaosa AF:n ablaatiohoitoa koskevasta julkaistusta aineistosta on peräisin valikoiduista huippuosaamisen keskuksista . Näistä keskuksista saadut tiedot komplikaatioista saattavat aliarvioida todellisen maailman komplikaatioiden määrää. Todellisen maailman rekistereistä tai tutkimuksista saadut tiedot voivat antaa realistisempia arvoja. Joissakin tutkimuksissa viitataan Cappaton ja kollegoiden toteuttamaan maailmanlaajuiseen tutkimukseen . Kaikkia tässä tutkimuksessa mainittuja komplikaatioita ei ole sisällytetty malleihin. Vaikka komplikaatioita arvioidaan olevan noin 5 prosenttia, yhtä lukuun ottamatta kaikki mallit sisältävät vain 3 prosenttia tai vähemmän komplikaatioita. Tämä ero saattaa selittyä sillä, että osa näistä komplikaatioista ilmenee ensimmäisen sairaalahoidon aikana, ja siksi niihin liittyvät kustannukset sisältyvät jo ablaatiomenetelmän kustannuksiin. Jos näin ei ole, kustannusten aliarviointi suosii ablaatioryhmää. Lisäksi Cappaton ym. tutkimuksen vastausprosentti oli vain 23 prosenttia. Kuten Rodgers mainitsi, tämän tutkimuksen tuloksissa on selvä mahdollisuus harhaanjohtavuuteen, joka todennäköisesti suosii ablaatiota, toisin sanoen onnistumisprosentin yliarviointiin ja/tai komplikaatioiden aliarviointiin. Toisaalta jotkut asiantuntijat huomauttavat, että lisääntynyt kokemus ja/tai toimenpiteen keskittäminen kokeneimpiin keskuksiin saattaa johtaa alhaisempiin komplikaatiolukuihin kuin Cappaton ja kollegoiden raportoimat luvut.
Lääkkeiden käyttö
Taloudellisissa arvioinneissa tehdään useita oletuksia lääkkeiden käytöstä. Yhdessä tutkimuksessa oletettiin, että AF-ablaatiopotilaat lopettavat varfariinin käytön kolmen kuukauden kuluttua toimenpiteestä. Tämä johtaa erilaisiin kustannuksiin ja verenvuotoriskeihin AF-ablaatiopotilaiden ja AAD-hoitoa saavien potilaiden välillä. Tämä ei kuitenkaan vastaa todellisuutta ja suosii ablaatioryhmää. Reynolds ja muut olettavat, että ablaatiopotilaita ei hoidettaisi amiodaronilla epäonnistuneen ablaation jälkeen. Belgian todelliset tiedot osoittavat, että näin ei ole. Kolmen ja 12 kuukauden välisenä aikana toimenpiteen jälkeen, eli kolmen kuukauden tyhjentämisjakson jälkeen, 54,9 prosenttia potilaista käytti ainakin tilapäisesti AAD:tä. Kolmen ja 24 kuukauden välisenä aikana tämä luku oli 60,7 prosenttia. Nämä tiedot osoittavat itse asiassa, että AAD-lääkkeiden kokonaiskäyttö ablaation jälkeen on Belgiassa suurempaa kuin taloudellisissa arvioinneissa. Olipa syy mikä tahansa (esim. CA-AF-menettelyn epäonnistuminen tai epätarkoituksenmukainen käyttö), sillä on vaikutusta sekä kustannuksiin että vaikutuksiin. Ensinnäkin kustannukset ovat korkeammat ablaatioryhmässä. Toiseksi näihin lääkkeisiin liittyvät mallinnetut haittavaikutukset (esim. verenvuoto ja keuhkotoksisuus) aliarvioidaan ablaatioryhmässä. Tämä johtaa liian optimistisiin tuloksiin katetriablaation osalta taloudellisissa arvioinneissa.
HTA:n tarkoituksena oli antaa suosituksia Belgian poliittisille päättäjille. Sen vuoksi Belgian tilannetta pidettiin erittäin merkityksellisenä, ja katetriablaation jälkeistä lääkkeiden käyttöä koskevat belgialaiset reaalimaailman tiedot analysoitiin. Ei kuitenkaan ole selvää, missä määrin Belgian käyttö ja kliininen hoito ovat sovellettavissa muihin maihin ja terveydenhuoltojärjestelmiin.
Aivohalvaus ja kuolleisuus
Monissa malleissa keskitytään ablaation vaikutukseen aivohalvauksen ehkäisyssä . Tämän oletuksen tueksi ei kuitenkaan ole RCT-tutkimuksista saatavaa suoraa kovaa näyttöä . Ellei näyttöä ablaatiohoidon vaikutuksesta aivohalvaukseen esitetä hyvin toteutetussa RCT:ssä, jossa kontrolliryhmässä on optimaalinen hoito, sellaisten mallien tulokset, joissa oletetaan merkittävä vaikutus aivohalvauksen ehkäisyyn, jäävät kyseenalaisiksi.
Näyttö ei viittaa siihen, että ablaatio liittyisi lisääntyneeseen kuolleisuuteen . Kuitenkin myös päinvastainen on totta. Vaikutus kuolleisuuteen on kuitenkin mallinnettu olettamalla erilainen aivohalvausriski ja ottamalla mukaan välitön aivohalvauskuolleisuus ja lisääntynyt kuolleisuusriski sen jälkeen (Additional file 1: Table S6). Jos aivohalvauksen ehkäisyyn kohdistuvan vaikutuksen tueksi ei ole kovaa näyttöä, myös aivohalvauksen ehkäisemisen kautta kuolleisuuteen kohdistuvaan epäsuoraan vaikutukseen olisi suhtauduttava varovaisesti.
Kaikissa malleissa mainitaan kustannus-hyötyanalyysin tekeminen. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tuloksia ei kuitenkaan esitetä saavutettuina elinvuosina. Siksi ei ole mahdollista arvioida erikseen mallinnettujen kuolleisuuden ja elämänlaadun vaikutusta tuloksiin. Vain yhdessä tutkimuksessa annettiin tällaisia tietoja. Perusolettamuksella, jonka mukaan ablaatiolla oli pieni toimenpiteeseen liittyvä aivohalvausriski eikä se vaikuttanut aivohalvausriskiin pitkällä aikavälillä, ablaation arvioitiin olevan kalliimpi ja tuottavan vähemmän elinvuosia kuin rytminhallinta . Reynolds mainitsi myös, että ennustettu kokonaiskuolleisuus oli sama eri ryhmien välillä (7,7 % ablaatio vs. 7,8 % AAD) (Additional file 1: Table S6). Ei ole selvää, oliko muissa malleissa suuri vaikutus kuolleisuuteen. Jos näin olisi, tämä olisi kyseenalaista, koska ei ole saatavilla kovaa näyttöä lisääntyneen/vähentyneen aivohalvaus- ja/tai kuolleisuusriskin tueksi.
Elämänlaatu
RCT-tutkimuksista on näyttöä siitä, että ablaatio parantaa elämänlaatua lyhyellä aikavälillä, jota mitataan geneerisen profiilin SF-36-instrumentilla. Valitettavasti yhdessäkään RCT:ssä ei mitattu elämänlaatua yleisellä hyödyllisyysmittarilla, ja tietoa pitkän aikavälin vaikutuksesta elämänlaatuun ei ole . Kaikissa malleissa otetaan kuitenkin huomioon vaikutus elämänlaatuun ja oletetaan, että vaikutus on pitkäaikainen. Joidenkin oletusten vuoksi taloudellisten arvioiden tulokset ovat melko optimistisia tai niihin liittyy suurta epävarmuutta.
Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta yhdessäkään taloudellisessa arvioinnissa ei ole otettu huomioon alkuperäisen ablaatiomenetelmän aiheuttamaa hyödyllisyyshäviötä (Additional file 1: Table S8). Vaikka tämä vaikutus saattaa olla suhteellisen pieni, sitä sovelletaan kaikkiin ablaatioryhmän potilaisiin.
Chan ym. soveltavat hyötyarvoa 1, eli täydellistä terveyttä, potilaille, joilla on hyvä sinusrytmi, ja arvoja, jotka ovat lähellä 1, terveille potilaille, jotka käyttävät aspiriinia, varfariinia tai amiodaronia (Additional file 1: Table S8). Keskimääräisen terveen väestön hyötyarvo ei kuitenkaan ole yhtä suuri kuin 1, mikä käy ilmi muista malleista, joissa käytetään ikä- ja sukupuolikohtaisia yleisen väestön arvoja. Tämän seurauksena mallinnettu lisävaikutus on tässä tutkimuksessa hyvin todennäköisesti liian suuri.
RCT-tutkimuksissa ei ole mitattu elämänlaatua yleisellä hyödyllisyysmittarilla. Näin ollen kaikissa malleissa on pyritty tukeutumaan parhaisiin saatavilla oleviin tietoihin, jotta voidaan ottaa huomioon lisävaikutus laatuun suhteutettuihin elinvuosiin. Esimerkiksi Reynolds ym. johtivat hyötyarvoja kolmelle erilliselle AF-potilaspopulaatiolle arvioidakseen todennäköisiä muutoksia, joita voidaan havaita onnistuneen ablaatiohoidon tai lääkehoidon jälkeen. Lääkehoitoa saaneiden potilaiden osalta FRACTAL-rekisterin SF-12-tiedot muunnettiin hyötyarvoiksi. Ablaatiopotilaiden osalta SF-36-tiedot, jotka saatiin eräässä lääketieteellisessä keskuksessa katetriablaatiossa olleiden potilaiden prospektiivisesta kohortista, muunnettiin hyötyarvoiksi. Lopuksi hyötyarvot laskettiin käyttämällä SF-36-tietoja A4-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden osalta, jotta voitiin arvioida lääkehoitoa ja ablaatiota saaneiden potilaiden hyötyarvojen vertailukelpoiset muutokset. Tässä tutkimuksessa AAD-ryhmässä siirtyminen ablaatioon oli kuitenkin 67 prosenttia. Yleisesti ottaen hyötyarvojen epäsuoraan arviointiin, joka perustuu eri tutkimuksiin, mitataan eri välineillä ja muunnetaan hyötyarvoiksi kartoituksen avulla, liittyy hyvin suuria epävarmuustekijöitä, ja siihen on suhtauduttava varovaisesti.
Useimmissa tutkimuksissa on otettu huomioon hyötyarvojen väheneminen tiettyjen terveydentilojen tai tapahtumien osalta. Näyttöpohja näille vähennyksille on useimmiten puutteellinen. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä tutkimuksessa samalle terveydentilalle on sisällytetty erilainen vähennys ablaation jälkeen verrattuna AAD-lääkkeisiin, kun taas haittatapahtumien vähennykset on mallinnettu erikseen. Esimerkiksi eteisvärinän vähennys on 0,0034 ablaatioryhmässä, kun taas AAD-ryhmässä se on 0,0925. Tämä puoltaa ablaatioryhmää. Vaikutus elämänlaatuun mallinnetaan myös aivohalvauksen ehkäisyyn kohdistuvan vaikutuksen kautta. Tässäkin tapauksessa on erittäin tärkeää, että tästä aivohalvauksen päätetapahtumasta on kovaa näyttöä, jotta kustannusvaikuttavuuslaskelmat olisivat luotettavia.
Haitat on mallinnettu myös lääkkeisiin liittyvien tapahtumien osalta. Belgian reaalimaailman tiedot osoittavat kuitenkin, että suuri osa ablaatioryhmästä käyttää edelleen yhtä tai useampaa näistä lääkkeistä toimenpiteen jälkeen. Tämän huomioimatta jättäminen aliarvioi haittatapahtumia ja vaikutusta elämänlaatuun ja puoltaa siten ablaatiotoimenpidettä.
Toteutetaan, että ”on tunnustettava, että mallissa käytetyt elämänlaatua koskevat arviot ovat edelleen hyvin epävarmoja” . Tämä koskee kaikkia tunnistettuja malleja. Siitä huolimatta tulokset ja herkkyysanalyysit osoittavat, että vaikutus elämänlaatuun on määräävä tekijä ablaation kustannustehokkuuden kannalta. Siksi olisi toivottavaa, että näiden taloudellisten arviointien tueksi saataisiin parempia tietoja. Tulevissa tutkimuksissa elämänlaatua olisi mitattava yleisellä hyödyllisyysmittarilla (kuten EQ-5D-mittarilla) asianmukaisesti toteutetussa RCT:ssä.
Aikahorisontti
Useimmissa analyyseissä käytetään perustapausanalyysissä elinikäistä aikahorisonttia (Additional file 1: Table S1). Näyttö ablaation pidemmän aikavälin hyödyistä puuttuu. Lyhyemmältä aikaväliltä raportoitujen mahdollisten hyötyjen ekstrapolointi on tavallista taloudellisissa arvioinneissa. Tulosten luotettavuus muuttuu kuitenkin yhä epävarmemmaksi, erityisesti ablaation tapauksessa, jossa katetriablaation vaikutuksesta kuolleisuuteen, aivohalvaukseen ja elämänlaatuun (hyötyominaisuudet) puuttuu sekä lyhyen että pitkän aikavälin näyttöä. Mallien syöttömuuttujien vertaaminen äskettäin julkaistuihin tietoihin osoittaa myös, että ekstrapolaatiot ovat todennäköisesti liian optimistisia. Esimerkiksi AF:n uusiutumisen vuotuinen todennäköisyys on useissa tutkimuksissa alle 4 % (Additional file 1: Table S7) . Asiantuntijoiden mukaan sen pitäisi olla pikemminkin 6-9 % . Belgiassa uusintatoimenpide tehtiin toisen vuoden aikana indeksiablaation jälkeen noin 9 prosentille . Myös 90 prosentin onnistumisprosentti (lisätiedosto 1: taulukko S7) vaikuttaa melko optimistiselta verrattuna lääketieteellisestä katsauksesta saatuihin tietoihin. Muut oletukset, kuten se, että ablaatioiden uusimista ei sallita ensimmäisen 12 kuukauden jälkeen, eivät vastaa todellisuutta. Nämä oletukset puoltavat selvästi ablaatiohaaraa, erityisesti malleissa, joissa on pidempi aikahorisontti.
Ensävarmuus
Taloudellisten arvioiden herkkyysanalyysit osoittavat, että tärkeimpiä muuttujia malleissa ovat katetriablaation vaikutus aivohalvauksen ehkäisyyn, vaikutus elämänlaatuun ja se, säilyykö tämä vaikutus pitkällä aikavälillä vai ei. Kuten edellisissä kohdissa todettiin, katetriablaation oletettu vaikutus näihin muuttujiin on kuitenkin kyseenalainen, koska näiden oletusten tueksi ei ole saatavilla pitävää näyttöä, ja reaalimaailman hallinnollisista tiedoista saadut belgialaiset kokemukset esimerkiksi lääkkeiden käytöstä ablaation jälkeen lieventävät aiempia odotuksia.