Évaluer le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique avec le test lipidique avancé : État de la science
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité dans le monde, représentant 17,9 millions de décès par an et 31 % des décès dans le monde1. Outre le tribut payé à la vie humaine, le coût des soins de santé liés aux MCV continue de croître, avec des estimations allant jusqu’à 1,1 trillion de dollars US d’ici 2035.1 Compte tenu de l’important fardeau de la maladie sur la santé publique ainsi que du coût des soins de santé, nous devons passer du traitement en aval à la prévention en amont des MCV.
Les lignes directrices sur la prévention des MCV dans la pratique clinique recommandent l’évaluation du risque total de MCV. De nombreux outils d’évaluation du risque ont été mis au point et validés, notamment le système SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) et les Pooled Cohort Equations (PCE), qui représentent la référence en Europe et aux États-Unis respectivement.2,3 Ces outils intègrent l’âge et le sexe, entre autres facteurs, pour calculer un risque estimé de MCV au fil du temps. Cependant, ces outils d’évaluation du risque ont des limites inhérentes, plusieurs études ayant démontré une sur- ou sous-estimation du risque dans certaines populations, soulignant ainsi leur imprécision4.-8
Le cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) (HDL-C) et le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDL-C) sont des paramètres importants pour déterminer le risque de MCV, bien que le profil lipidique standard ne permette pas à lui seul de saisir de manière fiable tout le risque athérosclérotique lié aux lipides chez un patient donné. Plusieurs autres dosages de lipides et de lipoprotéines ont été développés dans le but de guider les thérapies modificatrices de lipides, d’améliorer l’évaluation du risque et de prévenir les MCV incidentes ou récurrentes.
Une compréhension fondamentale de la terminologie et de la physiologie de base des lipoprotéines doit être établie afin d’identifier et de mettre en œuvre de manière appropriée ces biomarqueurs du risque de MCV (tableaux 1 et 2). Cet article aborde l’état actuel de la science concernant les tests lipidiques avancés et leurs implications pour les soins cliniques.
Cholestérol des lipoprotéines de non haute densité
Le non-HDL-C représente le cholestérol contenu dans toutes les lipoprotéines sauf le HDL-C et il peut être calculé à partir du panel lipidique standard en soustrayant le HDL-C du cholestérol total. Il représente la teneur en cholestérol présente dans toutes les lipoprotéines athérogènes et sert de meilleur substitut de la charge athérogène globale que le LDL-C seul, ce qui en fait un marqueur utile dans l’évaluation du risque de MCV9.
Comme le C non-HDL sert de substitut pour l’ensemble des lipoprotéines athérogènes, l’estimation du risque athérosclérotique lié aux lipoprotéines peut être plus précise que la simple utilisation du C-LDL.10 De plus, le C non-HDL offre plusieurs avantages supplémentaires par rapport au C-LDL dans l’évaluation du risque. Par exemple, le C non-HDL est facilement calculé à partir du profil lipidique standard et n’entraîne aucun coût supplémentaire. Il peut être mesuré à jeun, ce qui le rend plus facile à atteindre pour le patient et le prestataire de soins, bien que certaines directives suggèrent que les valeurs lipidiques à jeun soient également acceptables.11 Les taux de C non-HDL aident à identifier un sous-ensemble de patients présentant un risque résiduel de MCV malgré un contrôle du C-LDL, en particulier chez ceux qui présentent un syndrome métabolique et/ou un diabète.12,13
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Plusieurs organisations clés fournissent des orientations formelles concernant l’utilisation clinique du C non-HDL. La ligne directrice 2019 de la Société européenne de cardiologie/Société européenne d’athérosclérose (ESC/EAS) recommande d’utiliser le non-HDL-C dans le cadre de l’analyse lipidique de routine pour l’évaluation du risque chez les patients diabétiques ou présentant des triglycérides élevés et chez les patients présentant des taux de LDL-C très bas. Elles proposent des objectifs de taux de C non-HDL de <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) et <3,3 mmol/l (130 mg/dl) pour les personnes présentant un risque très élevé, élevé et modéré, respectivement.11 Ces objectifs sont également mentionnés dans une déclaration de consensus publiée par l’EAS et la Fédération européenne de chimie clinique et de médecine de laboratoire (EAS/EFLM) comme objectifs de traitement secondaire.14 La National Lipid Association (NLA) affirme que le taux de C non-HDL est plus performant que le taux de C-LDL dans la prédiction des maladies cardiovasculaires et préconise donc son inclusion dans le rapport des valeurs standard de laboratoire des lipides dans le dossier médical du patient.15 La directive 2018 de l’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) sur le cholestérol mentionne également le taux de C non-HDL à plusieurs titres. Selon la ligne directrice de l’ACC/AHA, le non-HDL-C peut être utilisé pour définir l’hypercholestérolémie primaire (non-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l ; 190-219 mg/dl) comme un facteur d’augmentation du risque et peut faciliter les décisions concernant l’initiation d’un inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) (non-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) chez les personnes présentant une MCV athérosclérotique établie16.
Apolipoprotéine B
L’apolipoprotéine B (ApoB) est une grande protéine de surface présente sur les lipoprotéines athérogènes et sert d’échafaudage macromoléculaire pour assurer l’intégrité structurelle. Elle sert également de ligand pour le récepteur des LDL, ce qui facilite son élimination du plasma. Il existe deux isoformes principales de l’apoB : l’apoB48, que l’on trouve sur les lipoprotéines d’origine intestinale (chylomicrons et leurs restes) et l’apoB100, que l’on trouve sur les lipoprotéines d’origine hépatique – très LDL, lipoprotéine de densité intermédiaire, LDL et lipoprotéine (a) (Lp). Chacune de ces particules athérogènes abrite une seule copie de l’apoB. Ainsi, l’apoB représente une meilleure approximation de la concentration totale de particules lipoprotéiques athérogènes que les fractions lipidiques mesurées dans le panel lipidique standard.
Pour être clair, si l’apoB et le C non-HDL sont tous deux des biomarqueurs utiles pour l’évaluation du risque, ils quantifient des paramètres différents. L’apoB représente la concentration de particules athérogènes dans le plasma, tandis que le non-HDL-C représente la concentration de cholestérol transporté par les lipoprotéines athérogènes dans le plasma. Cependant, le C non-HDL et l’apoB sont fortement corrélés et sont tous deux plus performants que le C-LDL dans l’évaluation du risque de MCV athérosclérotique.17-19 Alors que certaines études ont trouvé que l’apoB était un biomarqueur supérieur du risque de MCV athérosclérotique par rapport au C-LDL ou au C non-HDL, d’autres rapportent une prédiction du risque similaire à celle du C non-HDL.20,21 La mesure de l’apoB peut être réalisée directement ou indirectement par profil vertical automatique, par résonance magnétique nucléaire (RMN) ou par immunodosage.22 Bien que ces trois méthodes soient considérées comme comparables selon les normes internationales, il existe une variabilité substantielle de la mesure de l’apoB entre ces tests, les taux d’apoB s’avérant plus élevés lorsqu’ils sont mesurés par immunodosage, plus faibles par RMN et plus bas par profil automatique vertical.22-24
La ligne directrice 2019 de l’ESC/EAS indique que la mesure de l’apoB doit être effectuée dans le cadre de l’évaluation de routine du risque de MCV chez les patients diabétiques ou présentant des triglycérides élevés et chez les patients ayant des taux de LDL-C très bas. L’ApoB est le biomarqueur privilégié pour guider la gestion du risque cardiovasculaire avec des niveaux cibles en cours de traitement de <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) et <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) chez les personnes considérées comme présentant un risque très élevé, élevé et modéré, respectivement.11 La déclaration de consensus EAS/EFLM mentionne que la mesure de l’apoB peut être utile chez les personnes présentant un risque estimé modéré et des facteurs de risque métabolique supplémentaires.14 La NLA approuve la mesure de l’apoB pour guider l’évaluation du risque et juger de l’efficacité d’un traitement hypolipidémiant chez les personnes présentant un risque intermédiaire, chez celles ayant de lourds antécédents familiaux de MCV prématurée ou chez celles présentant des événements athérosclérotiques récurrents.25 La NLA indique également que la mesure de l’apoB peut informer sur la nécessité d’intensifier le traitement hypolipidémiant, en particulier lorsque les taux d’apoB restent élevés malgré l’atteinte des objectifs de LDL-C. La directive 2018 de l’ACC/AHA sur le cholestérol mentionne que les taux d’apoB peuvent être utiles pour déterminer si l’hypertriglycéridémie est associée à un risque athérosclérotique accru. Il existe de nombreuses preuves que le risque de MCV est plus élevé chez les personnes présentant une hypertriglycéridémie et un taux d’apoB élevé que chez celles présentant une hypertriglycéridémie et un taux d’apoB normal26 .-28 Par conséquent, lorsque les triglycérides dépassent 200 mg/dl, l’apoB peut être considérée comme un facteur d’augmentation du risque lorsque ses niveaux dépassent 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Nombre de particules de lipoprotéines de basse densité
Le nombre de particules de LDL (LDL-P) représente une alternative au LDL-C comme marqueur du risque de MCV. Alors que le LDL-P représente la concentration en nanomoles de particules de LDL par litre de volume de plasma, le LDL-C représente la masse de cholestérol en milligrammes trouvée dans les particules de LDL dans un décilitre de plasma. Bien qu’elle soit apparentée, la quantité de cholestérol transportée par les particules LDL diffère chez les individus et d’un individu à l’autre, une variabilité importante ayant été observée dans de nombreuses études.29,30 L’hétérogénéité de la charge en cholestérol parmi les particules LDL entraîne une discordance fréquente entre les concentrations de LDL-C et de LDL-P. Cette observation est particulièrement évidente chez les patients présentant un faible taux de C-HDL, une hypertriglycéridémie, un syndrome métabolique et un diabète.31-34 Une étude de Cromwell et al. a été menée pour déterminer laquelle de plusieurs mesures du risque lié aux LDL était la plus fortement liée aux MCV incidentes, et a révélé que le LDL-P était un indicateur plus sensible du faible risque de MCV par rapport au LDL-C et au non-HDL-C.35 Une autre étude utilisant les données de l’étude multiethnique sur l’athérosclérose a révélé que le LDL-P était plus étroitement associé à l’athérosclérose subclinique incidente que le C non-HDL.36
Environ 90 % de l’apoB est transporté sur les LDL à jeun.37 Ainsi, des comparaisons entre le LDL-P et l’apoB ont été effectuées pour déterminer s’il existe une discordance entre ces deux paramètres étroitement corrélés. Une méta-analyse de 25 essais cliniques a comparé les performances du LDL-P et de l’apoB pour prédire les événements cardiovasculaires.38 Le groupe de travail sur les meilleures pratiques de la division des lipoprotéines et des maladies vasculaires de l’American Association for Clinical Chemistry a constaté une forte association entre la concentration d’apoB et de LDL-P et les événements cardiovasculaires et a conclu que les deux marqueurs étaient largement comparables dans leur association avec les résultats. Un commentaire de Master et al. se fait l’écho de ces résultats, affirmant que la concentration de LDL-P ou d’apoB peut être un meilleur indicateur du risque de MCV que la mesure classique du C-LDL. Ainsi, l’un ou l’autre marqueur peut être intégré dans la pratique clinique lors de la prise de décision concernant l’initiation ou l’intensification d’un traitement hypolipidémiant.39
La ligne directrice 2019 de l’ESC/EAS ou la ligne directrice 2018 de l’ACC/AHA ne mentionnent pas la mesure du LDL-P lors de l’évaluation du risque de MCV. La NLA indique que les cliniciens peuvent envisager de mesurer le LDL-P comme une alternative à l’apoB.40
Lipoprotéine(a)
Lp(a) est constituée d’une molécule d’apolipoprotéine(a) – apo(a) – une imitation non fonctionnelle du plasminogène, liée de manière covalente à l’apoB sur une particule de type LDL (Figure 1).41 Une hétérogénéité significative entre les isoformes d’apo(a) confère une hétérogénéité aux particules de Lp(a). La concentration plasmatique de Lp(a) est déterminée génétiquement à >90% selon un mode autosomique codominant, les taux adultes étant atteints vers l’âge de 5 ans.42 De plus, les taux de Lp(a) restent stables tout au long de la vie, quel que soit le mode de vie. Il est intéressant de noter qu’il existe un lien solidement établi entre la Lp(a) et la sténose calcifiante de la valve aortique (CAVS), bien que le mécanisme reste peu clair.43,44
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Des preuves de haute qualité soutiennent la relation entre la Lp(a) et des résultats importants liés aux MCV. Plusieurs études d’observation, des méta-analyses à grande échelle, des analyses de randomisation mendélienne et des études d’association pangénomique suggèrent une relation causale probable entre la Lp(a) circulante et l’IM, la maladie artérielle périphérique, l’accident vasculaire cérébral ischémique, l’insuffisance cardiaque, le CAVS, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes confondues45.-De plus, la Lp(a) a une valeur prédictive supplémentaire qui s’ajoute à d’autres facteurs de risque traditionnels de MCV, indépendamment du LDL-C, du non-HDL-C et d’autres facteurs de risque de MCV.41,46,47 Malheureusement, les méthodes de mesure de la Lp(a) ne sont pas normalisées. Les tests rapportent les résultats soit en masse (mg/dl) soit en concentration (nmol/l) et une conversion directe entre les deux unités n’est pas possible en raison de la variabilité entre les différentes isoformes d’apo(a). Par conséquent, des tests indépendants de l’isoforme sont nécessaires pour éviter une estimation erronée des taux de Lp(a). L’absence de seuils de Lp(a) fondés sur des données probantes dans différents groupes de risque, populations ethniques et comorbidités limite également son utilisation à grande échelle.
La ligne directrice 2019 de l’ESC/EAS suggère de mesurer la Lp(a) au moins une fois dans la vie de chaque individu afin d’identifier les personnes présentant des niveaux élevés, signifiant un risque très élevé de MCV au cours de la vie. Les personnes présentant un taux très élevé de Lp(a) peuvent avoir un risque à vie de MCV athérosclérotique équivalent au risque à vie de MCV observé chez les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, ce qui souligne la nécessité d’un dépistage précoce et d’une prise en charge agressive.11,49 Les auteurs de cette directive recommandent également d’envisager la mesure de la Lp(a) chez les personnes présentant un risque à 10 ans modéré à élevé de MCV athérosclérotique. De même, la déclaration de consensus de l’EAS/EFLM mentionne que la Lp(a) peut être mesurée pour aider à préciser le risque de MCV et/ou à caractériser la dyslipidémie lorsqu’elle n’est pas claire.14 La NLA déclare qu’il est raisonnable de mesurer la Lp(a) pour évaluer le risque de MCV athérosclérotique chez les patients ayant de lourds antécédents familiaux de MCV prématurées ou d’événements cardiovasculaires récurrents. Cependant, elle émet une recommandation plus faible quant à son utilisation pour aider à la prise de décision clinique, indiquant qu’elle peut être » envisagée pour des patients sélectionnés « .25 La directive 2018 de l’AHA/ACC sur le cholestérol considère une Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) comme un facteur d’augmentation du risque, et sa mesure peut être envisagée chez les patients ayant de forts antécédents familiaux de MCV prématurées ou des antécédents personnels de MCV non expliqués par d’autres facteurs de risque traditionnels16. En outre, la mesure de la Lp(a) devrait être envisagée chez les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale, étant donné les preuves que cette affection et la Lp(a) sont synergiques pour prédire les MCV précoces et leur gravité50.
Plusieurs classes de produits thérapeutiques démontrent leur capacité à réduire la Lp(a), notamment les inhibiteurs de PCSK9, la niacine, le mipomersen, le lomitapide, les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol et les œstrogènes, bien que les implications cliniques restent floues.41,51-53 Un nouvel oligonucléotide antisens qui réduit efficacement la traduction de l’ARNm de l’APOA1 (l’ARNm de l’APOA1 subit une traduction pour devenir la protéine apolipoprotéine A-I) et la Lp(a) plasmatique d’environ 80 % est actuellement en cours de développement. L’aphérèse des lipoprotéines est une méthode efficace pour abaisser le taux de Lp(a) plasmatique et reste une option chez les patients atteints de MCV progressive malgré le contrôle optimal de tous les autres facteurs de risque. Les séances d’aphérèse sont généralement effectuées une fois toutes les deux semaines et durent de 1,5 à 4 heures. En général, les taux de Lp(a) diminuent de manière aiguë de 60 à 75 % à chaque séance d’aphérèse, en fonction de la concentration initiale de Lp(a) et de l’intervalle d’aphérèse54.-56
Apolipoprotéine A-I
L’apoA-I est la principale protéine constitutive du HDL et joue un rôle central dans le transport inverse du cholestérol en stabilisant la particule HDL, en interagissant avec le transporteur I à cassette de liaison à l’ATP, en activant la lécithine cholestérol acyl transférase et en agissant comme ligand du récepteur scavenger hépatique57.-59 Les taux d’apoA-I sont fortement corrélés avec le HDL-C, des données suggérant que l’expression du gène de l’apoA-I pourrait être responsable de la détermination des concentrations plasmatiques de HDL par le biais de modifications de la vitesse de clairance.60,61 Cependant, la stœchiométrie de l’apoA-I diffère de celle de l’apoB en ce sens que plus d’une molécule d’apoA-I peut être présente sur une particule individuelle de HDL. En tant que telle, l’apoA-I ne peut pas servir d’indicateur fiable de la concentration de particules HDL, contrairement à l’apoB qui peut servir d’excellent substitut de la concentration de particules athérogènes.
L’étude Bogalusa Heart Study a joué un rôle central dans l’établissement du lien entre l’apoA-I et les MCV en démontrant que les enfants de parents ayant des antécédents de MCV présentaient de faibles taux d’apoA-I.62 D’autres études ont ensuite renforcé cette association en établissant que les taux initiaux de C-HDL et d’apoA-I peuvent prédire l’infarctus du myocarde indépendamment des autres facteurs de risque coronaire (y compris les lipides) et sont associés à un risque accru de mortalité totale et cardiovasculaire63,64. Cependant, lorsque l’on tient compte de l’apoA-I indépendamment du C-HDL, ce biomarqueur semble perdre sa capacité de prédiction des événements cardiovasculaires.65,66 Certains experts pensent que le rapport apoB/apoA-I (ou particules athérogènes/particules antiathérogènes) a une valeur significative pour prédire le risque cardiovasculaire, bien que les résultats de la littérature soient contradictoires. Par exemple, les données de l’essai AMORIS (Apolipoprotein-Related Mortality Risk) ont montré que le rapport apoB/apoA-I était supérieur au rapport cholestérol total/HDL-C pour prédire les événements cardiovasculaires, tandis que les données de l’étude Framingham Offspring ont montré que ces deux rapports étaient comparables dans leur capacité à prédire les événements cardiovasculaires67,68. Ni la ligne directrice 2019 de l’ESC/EAS, ni la ligne directrice 2018 de l’AHA/ACC, ni la NLA ne fournissent de directives sur l’utilisation clinique de l’apoA-I dans l’évaluation du risque de MCV.
Nombre de particules de lipoprotéines de haute densité
Les particules de HDL sont hétérogènes en termes de composition, de structure, de métabolisme et de fonction, ce qui entraîne des effets différentiels sur l’athérosclérose69. À l’instar des mesures alternatives des LDL, la mesure du nombre de particules HDL représente la concentration de particules HDL dans un volume donné de plasma, tandis que le C-HDL représente la masse de cholestérol transportée par les particules HDL dans un volume donné de plasma. Le nombre de particules de HDL (HDL-P) et le C-HDL sont tous deux indépendamment associés au risque de MCV.70 La mesure du HDL-P est réalisée par RMN ou par analyse de mobilité ionique, la plupart des études utilisant la RMN. En général, on pense que les particules HDL améliorent la santé vasculaire en favorisant l’efflux de cholestérol, l’intégrité endothéliale, l’activité antiplaquettaire et l’anticoagulation.71,72 Cependant, une relation mécaniste directe entre le HDL-P et les MCV n’a pas été complètement élucidée.
Plusieurs études ont comparé la capacité du HDL-P et du HDL-C à prédire les événements de MCV, la majorité d’entre elles démontrant que le HDL-P est aussi performant, voire plus, que le HDL-C.70,73-L’étude JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention : an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) a notamment montré que le C-HDL ne permettait pas de prédire les MCV après ajustement pour le P-HDL, tandis que le P-HDL restait significativement et inversement associé aux MCV après ajustement pour le C-HDL75,76,79 . De plus, plusieurs études évaluant la taille des particules de HDL indiquent que les patients atteints de MCV ont tendance à avoir plus de petites particules de HDL que de grosses, les plus grosses particules jouant un rôle médiateur dans l’athéroprotection.80-82 Inversement, d’autres études ont montré le contraire.83 De telles divergences dans les données ont rendu l’interprétation difficile.
À l’heure actuelle, aucune directive ne recommande l’utilisation du HDL-P pour évaluer le risque de MCV. La NLA ne recommande pas de mesurer le HDL-P et décourage l’utilisation du HDL-C comme cible pour la pharmacothérapie lipidique.40
Sous-fractions de lipoprotéines de haute densité
La technologie RMN et l’ultracentrifugation permettent aux scientifiques et aux chercheurs de classer davantage le HDL-P en sous-fractions, HDL2 (HDL large, flottant) et HDL3 (HDL petit, dense, riche en protéines). Bien qu’il semble y avoir une association entre les sous-fractions de HDL et les MCV, de nombreuses études sont contradictoires en raison des différences dans la conception de l’étude, la population de patients, l’ajustement des facteurs de confusion, la technique utilisée pour le sous-fractionnement des HDL et les différents résultats étudiés.84
Une revue de la littérature par Superko et al. a été menée pour mieux comprendre l’utilité clinique des sous-fractions de HDL. Quatre-vingts études ont été évaluées afin d’évaluer la capacité des HDL2 et HDL3 à prédire les MCV et ont révélé qu’aucune des deux sous-fractions de HDL n’améliorait systématiquement l’identification des individus à risque.85 Sur les huit études prospectives évaluées, quatre ont démontré une association entre les deux sous-fractions, trois ont démontré une association avec le HDL3 seul et une a démontré une association avec le HDL2 seul. Dans une tentative d’harmonisation des données contradictoires sur les sous-fractions HDL, une déclaration de consensus de Rosenson et al. a proposé une nouvelle classification des HDL basée sur les différentes méthodes de fractionnement.86 Cinq sous-fractions distinctes ont été proposées – très grande, grande, moyenne, petite et très petite – basées principalement sur la taille et la densité.87 Cependant, étant donné les données contradictoires, le coût et la difficulté de la mesure, la mesure des sous-fractions HDL n’est pas recommandée pour l’évaluation clinique du risque de MCV. L’ESC/EAS, l’ACC/AHA et la NLA ne soutiennent pas la mesure des sous-fractions HDL.
Conclusion
L’analyse lipidique avancée englobe un large éventail de tests de laboratoire diagnostiques, comme illustré dans cet article. L’utilisation sélective de biomarqueurs lipidiques et lipoprotéiques améliore la prédiction du risque de MCV chez les patients dont le risque est difficile à discerner et aide à évaluer l’efficacité du traitement hypolipidique. D’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre l’utilité de ces biomarqueurs de risque. En outre, la variabilité des méthodes de dosage et des rapports constitue également un obstacle à une mise en œuvre clinique généralisée. À l’heure actuelle, les marqueurs les plus prometteurs sont le non-HDL-C, l’apoB et la Lp(a), compte tenu de la qualité et de la cohérence de la littérature. Utilisés dans le contexte approprié, ils peuvent fournir des informations pronostiques supplémentaires, améliorer la prise de décision partagée et éclairer les décisions thérapeutiques pour améliorer la santé cardiovasculaire.