CNIO, de nouvelles étapes pour une future thérapie contre la fibrose pulmonaire liée à l’âge
Le groupe Télomères et télomérase du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) a mis en évidence une thérapie efficace chez des souris atteintes de fibrose due au vieillissement, après avoir développé le même remède pour des souris atteintes de fibrose due à des défauts génétiques. L’étude, publiée dans le Journal of Cell Biology, met au point une thérapie génique qui active la production de télomérase par l’organisme.
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie non traitée et potentiellement mortelle associée à certaines mutations et également au vieillissement.
La télomérase est l’enzyme responsable de la réparation des extrémités des chromosomes, où se trouvent les télomères. La thérapie s’est avérée très efficace chez les animaux et aucun effet secondaire n’a été observé. C’est ce qu’a expliqué la responsable de l’étude, Maria Blaso.
« Si l’on pense à l’homme, notre résultat laisse entrevoir la possibilité de créer une thérapie capable de prévenir le développement de la fibrose pulmonaire associée au vieillissement chez n’importe quel patient », déclare Blasco.
Dysfonctionnement des télomères à l’origine de la fibrose
La fibrose pulmonaire touche environ 8000 personnes en Espagne. Dans cette maladie, le tissu pulmonaire se cicatrise et devient rigide, ce qui entraîne une perte progressive de la capacité respiratoire.
Sa cause est attribuée à une combinaison de génétique et d’environnement : les toxines environnementales jouent un rôle important, mais pour que la maladie se manifeste, il faut également qu’il y ait soit une cause génétique, soit un vieillissement lié au passage du temps.
Le groupe du CNIO avait déjà démontré dans des études précédentes que cette cause génétique réside dans le mauvais fonctionnement des télomères. Les télomères sont des structures qui, comme des capuchons, protègent l’intégrité des chromosomes présents dans toutes les cellules.
En 2015, ils ont créé un modèle animal de fibrose pulmonaire, une souris dépourvue du gène de la télomérase. Chez ces animaux, les cellules responsables de la régénération du tissu pulmonaire, appelées pneumocytes alvéolaires de type II, finissent par mourir en raison du dysfonctionnement des télomères. La souris développe ainsi une fibrose agressive, car l’épithélium de ses poumons ne peut pas se renouveler périodiquement. C’est cette régénération périodique qui maintient le tissu en bonne santé, à l’abri des dommages causés par les toxines environnementales.
Fibrose associée au vieillissement
Ce modèle animal sans le gène de la télomérase reproduit bien ce qui se passe chez les patients dont la fibrose est due à des mutations affectant les télomères. Mais ces personnes sont en minorité. Chez la grande majorité des patients, rien ne permet d’identifier une mutation spécifique, mais il existe un facteur commun à tous : l’âge avancé.
Les télomères peuvent également perdre leur fonction par le simple processus du vieillissement. L’étude de la manière dont cela se produit est un domaine dirigé au niveau international par le groupe de Blasco.
Les télomères sont des capuchons protéiques situés aux extrémités des chromosomes, et ils se raccourcissent un peu à chaque fois que la cellule se divise. Cela étant, après de nombreuses divisions cellulaires au cours de la vie de l’organisme, il arrive un moment où ils deviennent si courts qu’ils perdent leur capacité à protéger les chromosomes. La cellule interprète cela comme une erreur et arrête de se diviser, de sorte que le tissu ne se régénère pas.
Dans les travaux maintenant publiés, les chercheurs ont montré que ce dysfonctionnement des télomères lié à l’âge se produit effectivement dans les cellules régénératrices du tissu pulmonaire, les pneumocytes de type II. Ils trouvent ainsi la cause moléculaire du lien entre vieillissement et fibrose pulmonaire, si évident en clinique.
Perte de lubrifiant pulmonaire
Selon les auteurs, « l’une des réussites de ce nouveau travail est de décrire de manière très détaillée les effets du vieillissement sur le tissu pulmonaire ». « L’une d’entre elles dérive directement du fait que les pneumocytes de type II cessent de faire leur travail », explique Sergio Piñeiro, premier auteur de l’article.
En plus de régénérer les tissus, ces cellules fabriquent et libèrent un fluide qui facilite le travail mécanique du poumon, appelé surfactant pulmonaire.
« Le tissu pulmonaire doit s’ouvrir chaque fois que nous respirons, entre six et dix fois par minute, ce qui, d’un point de vue physique, représente un effort important », explique Jesús Pérez-Gil, expert à l’Université Complutense de Madrid.
Gil, qui a collaboré à l’étude et dont l’équipe est experte dans ce domaine, souligne que « le surfactant pulmonaire est essentiel pour lubrifier le tissu, le rendre capable de s’ouvrir et de se fermer avec un effort minimal, et le maintenir élastique ».
« Si les pneumocytes de type II ne se régénèrent pas, le surfactant non plus, et cela contribue à ce que le poumon devienne progressivement rigide, fibrotique »
Université Complutense de Madrid, Jesús Pérez-Gil
Dans ce travail, « nous avons observé un lien très clair entre le statut télomérique des pneumocytes de type II, la production de surfactant pulmonaire et le développement de la fibrose chez les animaux », ajoute Pérez-Gil. « Dans cette collaboration, nous abordons de manière combinée les effets à l’échelle moléculaire, sur les télomères ; les changements biologiques et physiques dans les cellules et les tissus ; et les conséquences sur la santé de l’animal, l’organisme entier. »
Une thérapie pour tous les types de fibrose
En 2018, le groupe du CNIO a mis au point une thérapie génique capable de guérir la fibrose que leurs souris développaient sans le gène de la télomérase. Le traitement repose sur l’inversion de cette altération génétique, en activant temporairement la synthèse de la télomérase chez les souris.
Les souris reçoivent par voie intraveineuse un virus dont la seule fonction est de transporter le gène de la télomérase dans les tissus. Son effet est de courte durée, mais il est suffisant pour que les pneumocytes de type II repoussent de longs télomères et que le tissu pulmonaire se régénère.
A présent, ils ont appliqué cette même thérapie à des souris qui vieillissent tout simplement. Et ça marche, aussi. « Le traitement par thérapie génique activant la télomérase a empêché l’apparition de la fibrose chez toutes les souris, y compris celles qui n’avaient pas d’altération génétique mais qui vieillissaient physiologiquement », explique Blasco.
Cela étend la possibilité d’un traitement curatif de la fibrose pulmonaire à presque tous les cas de fibrose, comme le concluent les chercheurs dans leur article : « Ces résultats permettent d’expliquer l’importance de la pour les futures stratégies thérapeutiques contre la fibrose pulmonaire idiopathique.
L’étude a été financée par le ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités, l’Institut Carlos III de la Santé, la Communauté de Madrid, la Fondation Botín et Banco Santander à travers Santander Universities et World Cancer Research.
L’étude a été financée par le ministère espagnol des Sciences, de l’Innovation et des Universités, l’Institut Carlos III de la Santé, la Communauté de Madrid, la Fondation Botín et Banco Santander à travers Santander Universities et World Cancer Research.