Entrée OMIM – # 610954 – SYNDROME DE PITT-HOPKINS ; PTHS

Entrée OMIM – # 610954 – SYNDROME DE PITT-HOPKINS ; PTHS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) est causé par une mutation hétérozygote dans le gène TCF4 (602272) sur le chromosome 18q21.

Le syndrome de Pitt-Hopkins se caractérise par un retard mental, une bouche large et des traits faciaux distinctifs, et une hyperventilation intermittente suivie d’apnée (Zweier et al, 2007).

Voir également le syndrome de Pitt-Hopkins-like-1 (610042), causé par une mutation du gène CNTNAP2 (604569) sur le chromosome 7q35, et le syndrome de Pitt-Hopkins-like-2 (600565), causé par une mutation du gène NRXN1 (600565) sur le chromosome 2p16.3.

Pitt et Hopkins (1978) ont décrit 2 patients non apparentés présentant un trouble sporadique comprenant un retard mental, une bouche large et une respiration excessive intermittente. Le premier patient, un homme né de parents grecs non apparentés, présentait un retard profond avec un faible développement musculaire. Le périmètre crânien et les mensurations corporelles étaient normaux. La bouche était large avec des lèvres épaisses et charnues et un palais large ; le nez était en bec avec une large arête nasale, et les narines étaient évasées. Il y avait un pes cavus bilatéral. Les doigts et les orteils étaient légèrement cagneux, et il avait un pli simien gauche. Un cycle respiratoire anormal était présent tous les jours, et montrait des fluctuations extrêmes. Il respirait de façon excessive à une vitesse allant jusqu’à 120 respirations par minute pendant 1 à 2 minutes, puis avait une période d’apnée allant jusqu’à 2 minutes, pendant la dernière partie de laquelle il devenait cyanosé jusqu’à ce qu’un nouvel épisode de respiration excessive mette fin à la cyanose. Le rythme était absent par moments pendant l’éveil et régulier pendant le sommeil, et augmentait avec les stimuli émotionnels. Il est mort d’une pneumonie à l’âge de 20 ans. Le deuxième patient, une femme de parents siciliens non apparentés, était également retardé et présentait des caractéristiques faciales similaires. Elle était naine et microcéphale, avec des pieds éversés et des doigts et orteils déformés. Elle présentait également un schéma respiratoire anormal avec une périodicité similaire à celle du premier patient. Les électroencéphalogrammes des deux patients ont montré un excès de composantes lentes.

Singh (1993) a décrit un patient de sexe masculin présentant des caractéristiques similaires à celles des patients rapportés par Pitt et Hopkins (1978), notamment une bouche large, des lèvres épaisses, un nez proéminent, une crosse des doigts et des orteils, un pes cavus, un retard mental, un schéma respiratoire anormal et des antécédents d’épilepsie.

Van Balkom et al. (1998) ont décrit une patiente similaire. Un retard mental et un faible développement moteur étaient présents. Une hyper-respiration épisodique quotidienne, qui provoquait une déglutition massive d’air et nécessitait de changer de vêtements d’une taille supérieure pendant la journée en raison de la distension abdominale, a été notée. La taille et le périmètre crânien étaient inférieurs au 3e centile. Elle avait des cheveux grossiers, des sourcils épais, une large arête nasale, un grand nez, des narines évasées, une bouche large avec des lèvres épaisses et charnues, un palais large et une oreille anormale avec une hélice dysplasique du côté droit. A l’âge de 40 ans, tous les doigts ainsi que les gros orteils étaient béquillés.

Peippo et al. (2006) ont noté qu’au moment de leur rapport, 4 patients atteints de PTHS avaient été décrits. Tous présentaient un dysmorphisme consistant en un grand nez en bec, des oreilles en forme de coupe avec de larges hélices, une bouche large, une lèvre supérieure en forme d’arc de cupidon, un palais large et peu profond, et des bouts de doigts larges ou en forme de massue. Ils ont défini plus précisément le phénotype du syndrome de Pitt-Hopkins avec la description de deux nouveaux patients. En plus d’un retard de développement sévère, d’une hypotonie, d’un retard de croissance postnatale, d’une microcéphalie, d’une respiration anormale et de traits dysmorphiques caractéristiques, tous deux souffraient d’épilepsie et de problèmes intestinaux avec une constipation sévère chez l’un et la maladie de Hirschsprung (voir 142623) chez l’autre. Les autres anomalies étaient des macules cutanées hypopigmentées chez l’un et une myopie de haut degré chez l’autre. Tous deux présentaient des décharges frontales inhabituelles à ondes lentes et aiguës à l’électroencéphalographie. L’IRM des deux a montré un corps calleux hypoplasique similaire, avec absence du rostre et de la partie postérieure du splénium, et des noyaux caudés bulbeux bombés vers les cornes frontales. Amiel et al. (2007) ont recensé 4 cas de PTHS. Ils ont noté que le schéma ventilatoire anormal caractérisé par des épisodes quotidiens d’hyperventilation diurne qui est la caractéristique du PTHS n’a pas été signalé chez les patients âgés de moins de 3 ans. L’épilepsie est généralement survenue plus tard dans l’évolution de la maladie.

Zweier et al. (2007) ont étudié les 2 cas sporadiques rapportés par Peippo et al. (2006) et 29 autres patients présentant un retard mental sévère, des anomalies respiratoires et un dysmorphisme facial de type PTHS. Ces patients comprenaient la paire de frères et sœurs décrite par Orrico et al. (2001) et le patient de Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) ont rapporté le cas d’une fille atteinte du PTHS résultant d’une microdélétion de 0,5 Mb sur le chromosome 18q21.2. Elle présentait un retard important du développement psychomoteur, ne parvenant à la marche assistée qu’à l’âge de 5 ans. À l’âge de 7 ans, elle ne parlait pas, était atteinte d’hypotonie et d’ataxie tronculaire. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient un visage grossier avec une arête nasale large et légèrement déprimée, une bouche large avec une lèvre supérieure en forme d’arc, un philtrum court, des oreilles dysplasiques avec des lobes d’oreille antéversés, un cou court et des lignes de cheveux frontale et nucale basses. D’autres caractéristiques comprenaient des mamelons très espacés, de longs doigts effilés, des plis simiens, des pouces à insertion proximale et des pieds plats avec des orteils superposés. Elle avait un tempérament heureux et a commencé à avoir des crises d’hyperventilation à l’âge de 7,5 ans.

Rosenfeld et al. (2009) ont identifié 7 nouveaux cas de syndrome de Pitt-Hopkins dus à des délétions de TCF4 et ont examiné les 59 cas précédemment rapportés dans la littérature. Parmi leurs patients nouvellement identifiés, tous présentaient des caractéristiques compatibles avec le syndrome de Pitt-Hopkins, bien que seuls 3 d’entre eux présentaient des anomalies respiratoires et qu’aucun ne souffrait de crises d’épilepsie. L’analyse de la littérature indique que, bien que tous les patients signalés présentaient un retard psychomoteur sévère, l’apparition des crises et des épisodes d’hyperventilation était limitée à la première décennie chez la plupart des patients. Les épisodes d’hyperventilation étaient plus fréquents que les crises épileptiques et étaient observés chez les patients les plus âgés, et les personnes présentant des mutations missens de TCF4 étaient plus susceptibles de développer des crises épileptiques.

Marangi et al. (2011) ont identifié une haploinsuffisance pour le gène TCF4 chez 14 des 63 patients italiens référés pour une suspicion de syndrome de Pitt-Hopkins. Un patient présentant le syndrome complet avait une translocation équilibrée impliquant le gène TCF4. Les patients étaient âgés de 2 à 12 ans, et tous présentaient une déficience intellectuelle sévère avec un développement du langage quasi absent. Onze patients présentaient une apparence faciale particulière, avec un rétrécissement bitemporal, un front carré, des yeux profonds, des fissures palpébrales inclinées, une large arête nasale avec un bout pointu et des narines évasées, des joues pleines, une mâchoire et une lèvre inférieures saillantes et des oreilles en forme de coupe. La plupart (86 %) présentaient des anomalies respiratoires. Les autres caractéristiques variables comprenaient la myopie, la constipation, l’épilepsie et des mouvements non coordonnés. Marangi et al. (2011) ont noté le chevauchement phénotypique avec les syndromes d’Angelman (105830) et de Rett (312750), mais ont conclu que la gestalt faciale du PTHS combinée à des caractéristiques supplémentaires peut conduire à un diagnostic clinique correct.

Lehalle et al. (2011) ont rapporté 4 patients non apparentés avec un PTHS génétiquement confirmé qui avaient des coussinets fœtaux sur les doigts et les orteils. Ils ont suggéré que la présence de coussinets fœtaux peut être une caractéristique utile dans le diagnostic du syndrome de Pitt-Hopkins.

Variabilité clinique

Zweier et al. (2007) n’ont pas réussi à trouver une mutation dans le gène TCF4 chez 2 fratries décrites par Orrico et al. (2001), ou chez le patient rapporté par Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) ont rapporté une fille présentant une translocation de novo hétérozygote équilibrée t(18;20)(q21.1;q11.2) qui perturbait le gène TCF4 et le gène CHD6 sur le chromosome 20. Elle présentait un retard mental léger à modéré et des anomalies faciales mineures, notamment un visage large et carré, un hypertélorisme, une arête nasale plate, des oreilles proéminentes et un cou court. Elle présentait également une légère perte auditive. Cependant, elle ne présentait pas les caractéristiques du phénotype classique de Pitt-Hopkins, comme des problèmes respiratoires, une hyperventilation ou une épilepsie. L’analyse PCR a montré que les points de rupture dans TCF4 et CHD6 se trouvaient dans l’intron 3 et l’intron 1, respectivement. Des transcrits de fusion ont été produits, l’exon 1 de CHD6 étant épissé à l’exon 4 de TCF4. Les résultats indiquent que toutes les mutations de TCF4 ne provoquent pas le phénotype sévère de la PTHS.

Whalen et al. (2012) ont évalué les caractéristiques cliniques de 112 patients atteints de PTHS, dont 79 avaient déjà été signalés, afin de mieux définir le phénotype et de permettre un diagnostic clinique plus précis. La caractéristique la plus reconnaissable était la gestalt faciale, notamment les yeux enfoncés, le strabisme, la myopie, la racine nasale marquée, l’arête nasale large et/ou en bec, la grande bouche, la lèvre inférieure éversée, la lèvre supérieure tentée et/ou l’arc de Cupidon proéminent, et les oreilles avec une hélice épaisse et surpliée. Parmi les 33 nouveaux patients, 63 % avaient un seul pli palmaire, 65 % avaient des doigts longs et fins, et 57 % avaient des pieds plats. La déficience intellectuelle était sévère dans tous les cas, et le langage était toujours absent ou limité à quelques mots seulement. Tous avaient un retard de la marche, la plupart avaient une hypotonie (73 %) et la plupart avaient une démarche ataxique ou instable. L’hyperventilation était présente chez plus de la moitié des patients, survenant spontanément ou déclenchée par des situations émotionnelles. La plupart (94 %) avaient également des mouvements stéréotypés, en particulier des bras, des poignets et des doigts. La plupart (89 %) avaient une apparence souriante, ainsi que de l’anxiété (81 %). Les caractéristiques variables comprenaient la constipation (77 %) et la cryptorchidie (33 %). Les caractéristiques moins fréquentes comprenaient la microcéphalie (7 %), les crises d’épilepsie (20 %) et les anomalies à l’imagerie cérébrale (environ 50 %). Whalen et al. (2012) ont proposé et décrit un score de diagnostic clinique pour le PTHS. Le spectre mutationnel du TCF4 comprenait 40% de mutations ponctuelles, 30% de petites délétions/insertions et 30% de délétions. La plupart d’entre elles étaient des mutations privées et généraient des codons stop prématurés. Presque tous les cas sont survenus de novo ; un cas résultait d’un mosaïcisme somatique chez la mère, et il y avait une paire de jumeaux monozygotes. Les mutations faux-sens étaient localisées dans le domaine bHLH, qui est un point chaud de mutation. Il n’y avait aucune corrélation apparente entre le génotype et le phénotype. Les résultats ont confirmé que l’haploinsuffisance de TCF4 est le mécanisme moléculaire qui sous-tend le PTHS.

Dans tous les patients PTHS présentant une mutation hétérozygote dans le gène TCF4 dont les parents étaient disponibles pour l’analyse, il a été démontré que la mutation se produisait de novo (Amiel et al., 2007 ; Zweier et al., 2007).

Par hybridation génomique comparative sur réseau chez un patient atteint de PTHS, Amiel et al. (2007) ont démontré une mutation de 1.8-Mb de novo sur 18q21.1 ; par caryotypage moléculaire avec des réseaux SNP, Zweier et al. (2007) ont détecté une délétion de 1,2-Mb sur 18q21.2 chez un autre patient atteint de ce syndrome. Dans les études de patients présentant des caractéristiques phénotypiques compatibles avec le syndrome de Pitt-Hopkins, Amiel et al. (2007) et Zweier et al. (2007) ont tous deux démontré des mutations hétérozygotes de novo dans le gène TCF4 (voir 602272.0001-602272.0004), qui est situé dans la région de la délétion.

Brockschmidt et al. (2007) ont identifié une microdélétion de novo de 0,5 Mb de 18q21.2 englobant le gène TCF4 chez une fille atteinte de PTHS. Une analyse par RT-PCR a montré que la délétion entraînait une haplo-insuffisance fonctionnelle de TCF4. La délétion s’est produite sur le chromosome paternel.

Zweier et al. (2008) ont identifié 16 mutations différentes de TCF4 (voir, par exemple, 602272.0005-602272.0006) chez 16 (14%) des 117 patients présentant un phénotype similaire au PTHS. Treize de ces mutations étaient des mutations de décalage de cadre, de non-sens ou de site d’épissage, ce qui est cohérent avec l’haplo-insuffisance comme mécanisme causal de la maladie.

De Pontual et al. (2009) ont identifié 12 mutations différentes dans le gène TCF4 chez 13 patients atteints du syndrome de Pitt-Hopkins. Un regroupement de mutations dans le domaine de base de la protéine E a indiqué un point chaud de mutation. Des études in vitro ont démontré que le TCF4 de type sauvage n’activait la construction rapporteur que lorsqu’il était co-transfecté avec ASCL1 (100790) et que les hétérodimères mutants ASCL1/TCF4 avaient une activité transcriptionnelle réduite par rapport aux hétérodimères de type sauvage ASCL1/TCF4, ce qui est cohérent avec une perte de la fonction TCF4. Toutes les mutations sont survenues de novo, sauf une, héritée d’une mère qui souffrait de dépression chronique et d’épilepsie depuis l’âge de 20 ans et qui présentait une mosaïque somatique pour la mutation. Outre un retard mental sévère et des traits faciaux caractéristiques, tous les patients présentaient de faibles taux d’IgM, mais aucun ne présentait de caractéristiques d’immunodéficience. De Pontual et al. (2009) ont noté que les patients avaient été diagnostiqués sur une période de 12 mois, ce qui suggère que le trouble pourrait être plus fréquent qu’on ne le pensait initialement.