Francis Collins, M.D., Ph.D.
Le laboratoire du Dr Collins cherche à identifier et à comprendre la fonction des gènes impliqués dans une gamme de maladies humaines, à la fois rares et communes, dans le but ultime d’identifier de nouvelles opportunités thérapeutiques.
L’un des projets importants du laboratoire se concentre sur le syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), une maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement prématuré. Les patients atteints de ce syndrome meurent généralement de complications cardiovasculaires à l’adolescence. Le groupe du Dr Collins a découvert qu’une mutation ponctuelle dans le gène de la lamine A (LMNA) active un donneur d’épissage cryptique, entraînant un raccourcissement de la version normale de la protéine codée de 50 acides aminés près de l’extrémité C-terminale – cette protéine a été baptisée « progérine ». Ils ont également découvert que le syndrome de HGPS est associé à des changements significatifs de la forme du noyau, que ces défauts structurels s’aggravent lorsque les cellules de HGPS vieillissent en culture, et que l’introduction de la progérine dans des cellules normales induit les mêmes changements. L’analyse biologique cellulaire implique la progérine dans la perturbation du processus normal de mitose. L’étude des fibroblastes humains normaux a démontré que de petites quantités de progérine sont présentes dans les populations de cellules normales, et qu’elles augmentent en quantité lorsque les cellules approchent de la sénescence. Le changement du modèle d’épissage de l’ARNm pour produire la progérine est apparemment déclenché par le raccourcissement des télomères. Ainsi, l’étude de cette maladie rare donne potentiellement des indications précieuses sur le processus de vieillissement normal.
La protéine lamine A est normalement farnésylée à son extrémité C-terminale, ce qui aide apparemment à cibler la prélamine sur la surface interne de la membrane nucléaire. Un clivage protéasique ultérieur libère ce fragment C-terminal, permettant à la lamine A de rejoindre d’autres protéines dans l’échafaudage qui se trouve juste sous la membrane nucléaire. La progérine est correctement farnésylée, mais ne peut pas être clivée, ce qui la rend définitivement ancrée dans la membrane nucléaire, séquestrant d’autres protéines et fonctionnant comme un négatif dominant. Ces observations ont conduit à l’hypothèse que les inhibiteurs de la farnesyltransférase (FTI) pourraient être bénéfiques dans le traitement de la progéria, et les expériences de culture cellulaire ont montré que les FTI pouvaient améliorer de manière significative les anomalies de la forme nucléaire observées dans les cellules HGPS.
Parce que la plupart des patients atteints de progéria sont dans une santé extrêmement fragile, il y a peu d’occasions de mener des essais humains de thérapies potentielles. Le groupe du Dr Collins a développé un modèle animal de la progéria en remodelant l’ADNm humain pour qu’il porte la mutation HGPS, et en l’insérant dans la lignée germinale d’une souris. La souris présente une maladie cardiovasculaire progressive qui ressemble beaucoup à la maladie observée chez les patients atteints de HGPS. Plus précisément, ces souris présentent une perte progressive de cellules musculaires lisses vasculaires dans la média de leurs grandes artères. En utilisant le modèle de souris comme ressource pour le dépistage de thérapies potentielles, le laboratoire Collins a démontré que le traitement par FTI a non seulement empêché l’apparition de la maladie cardiovasculaire chez les jeunes souris mais a également réduit la progression des défauts cardiovasculaires lors du traitement des souris plus âgées. Cette recherche a complété d’autres données à l’appui d’un essai clinique administrant des FTI à des patients atteints de HGPS, dont il a été récemment démontré qu’ils présentaient une amélioration de l’état cardiovasculaire.
Des travaux plus récents sur le projet HGPS comprennent la découverte que la rapamycine peut être bénéfique en stimulant l’élimination autophagique des complexes de progérine. Le laboratoire est également engagé dans un effort à long terme pour générer une souris qui ne peut pas produire de progérine du tout, afin de déterminer si cette absence entraîne une longévité accrue.
L’autre grand projet du laboratoire Collins concerne la condition complexe, commune et non mendélienne connue sous le nom de diabète de type 2 (T2D). Dans le cadre d’une coopération à long terme avec des chercheurs de l’Institut national finlandais de la santé publique, de l’Université du Michigan, de l’Université de Californie du Sud et de l’Université de Caroline du Nord, connue sous le nom de projet FUSION, le Dr Collins et ses collaborateurs étudient plus de 30 000 personnes afin d’identifier les facteurs de susceptibilité au DT2. Le projet FUSION a commencé par des études de liaison de paires de frères et sœurs atteints, avant de passer à des études d’association pangénomique (GWAS), puis de faire partie intégrante de plusieurs consortiums GWAS mondiaux étudiant le T2D et les traits quantitatifs. À ce jour, ces consortiums ont identifié plus de 80 loci de susceptibilité au DT2 et des centaines de loci affectant les traits quantitatifs du glucose, de l’IMC et des lipides.
Nombre de ces variantes sont associées à une altération de la sécrétion ou du traitement de l’insuline, et la grande majorité se trouve dans des portions non codantes du génome. Ces données suggèrent que l’altération de la fonction régulatrice dans l’îlot pancréatique pourrait jouer un rôle important dans la physiopathologie du DT2. À l’aide de la technologie ChIP-seq, le laboratoire Collins a défini les principales caractéristiques de l’épigénome des îlots de Langerhans humains, identifiant les éléments régulateurs nécessaires à la fonction normale des îlots. Fait très intéressant, les allèles de susceptibilité au T2D identifiés par GWAS se trouvent préférentiellement dans les exhausteurs spécifiques des îlots, en particulier dans les exhausteurs multi-kilobases spécifiques des tissus que le laboratoire a nommés « exhausteurs d’étirement ».
Un nouveau projet majeur de l’étude FUSION consiste à analyser les génotypes (par séquençage du génome entier), la méthylation de l’ADN (par séquençage au bisulfite), l’expression des gènes (par RNA-seq) et les phénotypes sur plus de 300 individus présentant un éventail d’états métaboliques, sur lesquels des biopsies musculaires et adipeuses ont été obtenues. La caractérisation de l’ensemble du répertoire des éléments génomiques fonctionnels humains dans les îlots de Langerhans, les muscles et les tissus adipeux devrait fournir des informations essentielles sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la susceptibilité au diabète.