Le rôle des bloqueurs des canaux calciques de type dihydropyridine dans le traitement de l’hypertension et des maladies cardiovasculaires – Une mise à jour
Des preuves récentes soutiennent le rôle central des bloqueurs des canaux calciques (BCC), et en particulier des agents de type dihydropyridine (DHP), dans le traitement de l’hypertension et des maladies cardiovasculaires (MCV). Nous passons en revue ici les résultats d’essais, d’examens systématiques et de méta-analyses récents qui réfutent ceux de la seule méta-analyse défavorable antérieure, pourtant largement diffusée.1 Dans ces derniers rapports, les inhibiteurs calciques apparaissent comme des agents antihypertenseurs efficaces et sûrs qui réduisent considérablement le risque d’événements cérébrovasculaires et cardiovasculaires et peuvent également avoir des effets bénéfiques sur les reins. Ainsi, étant donné que la plupart des patients hypertendus ont besoin de plus d’un agent pour atteindre les objectifs recommandés en matière de pression artérielle (PA),2,3 il existe de solides arguments pour inclure souvent un CCB dans l’association.
Efficacité antihypertensive
De nombreuses études comparatives ont démontré que les CCB sont généralement au moins aussi efficaces que les autres classes d’agents antihypertenseurs. Le système thérapeutique gastro-intestinal (SGT) de nifédipine, par exemple, a permis d’obtenir des réductions de la TA similaires à celles du co-amilozide dans l’essai INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) chez des patients hypertendus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire4. Dans l’essai ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), mené auprès d’une population de patients quelque peu similaire, l’amlodipine, le lisinopril et la chlorthalidone ont tous abaissé la PA dans une mesure similaire : bien que les niveaux de PA systolique à 5 ans aient été 0,8 mmHg plus élevés dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (p=0.03), la PA diastolique à 5 ans était significativement plus basse (0,8mmHg, p<0,001).5 Dans l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipine, ajout de périndopril selon les besoins versus aténolol, ajout de bendrofluméthiazide selon les besoins), les valeurs de PA étaient plus basses tout au long de l’essai chez les patients recevant le régime à base d’amlodipine plutôt que celui à base d’aténolol.6
Dans l’essai VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), chez les patients hypertendus à haut risque cardiovasculaire, le traitement à base d’amlodipine s’est avéré significativement plus efficace pour contrôler la PA que celui à base de valsartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine AII (ARA).7 Les schémas thérapeutiques à base d’amlodipine ont permis un meilleur contrôle de la TA dans le mois qui a suivi le début du traitement7 et, bien qu’une sous-étude sur la surveillance ambulatoire de la TA sur 24 heures (MAPA) ait montré des réductions similaires de la TA sur 24 heures après un an de traitement avec l’un ou l’autre schéma thérapeutique, la TA nocturne pendant les dernières heures de l’intervalle posologique avait tendance à être plus faible avec le CCB8. L’aperçu de 27 essais randomisés de la Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration a également démontré une efficacité antihypertensive comparable pour les CCB par rapport aux autres agents.9
Les patients ayant un apport élevé en sel répondent bien aux CCB, en raison de leurs propriétés diurétiques et natriurétiques, contrairement à ceux qui prennent des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA. La nifédipine, à une dose de 90 mg (sous forme de préparation GITS à libération prolongée), s’est avérée aussi efficace que 50 mg d’hydrochlorothiazide dans une étude croisée menée auprès d’un groupe de 10 hypertendus légers traités pendant huit semaines10. Probablement, la plupart des patients de VALUE ne limitaient pas leur consommation de sel, ce qui peut expliquer l’efficacité des traitements à base d’amlodipine par rapport aux traitements à base de valsartan dans cette étude.
Effets sur les accidents vasculaires cérébraux
Depuis que l’étude Syst-Eur a montré une réduction spectaculaire de 42% du taux d’accidents vasculaires cérébraux par rapport au placebo,11 les CCB ont été identifiés comme des agents antihypertenseurs efficaces chez les patients atteints de maladies cérébrovasculaires. Par rapport au placebo, les inhibiteurs calciques réduisent le risque relatif d’accident vasculaire cérébral de 38 à 39 %.9,12 Cette réduction est considérablement plus importante que celle de 19 % obtenue avec les bêta-bloquants, qui est la moitié de celle attendue d’après les essais antérieurs sur l’hypertension.13 En outre, bien que l’incidence d’AVC dans le groupe témoin varie considérablement d’un essai à l’autre, une tendance à la réduction avec le traitement par inhibiteurs calciques a été observée dans la plupart d’entre eux, bien qu’elle n’ait atteint le seuil de signification que dans un seul, l’étude NORDIL (Nordic diltiazem), avec le diltiazem contre un diurétique/bêta-bloquant.14 Cependant, tous les agents DHP étudiés ont réduit de façon constante le risque d’AVC. Dans l’étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo ACTION (A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS), dans laquelle la nifédipine GITS a été comparée au placebo, on a observé des réductions significatives de 28 % et de 27 % de l’incidence de tout accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT) dans la population totale et dans le sous-groupe des hypertendus, respectivement15 . De plus, chez les patients hypertendus, la nifédipine GITS a réduit significativement de 33 % par rapport au placebo l’incidence des accidents vasculaires cérébraux débilitants (voir tableau 1).16 Par contre, le vérapamil, tant dans l’étude CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints)17 que dans l’étude VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study)18, a été associé à une incidence accrue d’AVC par rapport au comparateur actif (aténolol/hydrochlorothiazide et chlorthalidone, respectivement). Il convient toutefois de noter que CONVINCE et VHAS n’avaient pas une puissance suffisante et que les résultats de l’étude INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (voir ci-dessous) ont démontré une réduction du risque d’accident vasculaire cérébral avec un traitement à base de vérapamil par rapport à un traitement à base de bêta-bloquant.
Une méta-analyse d’un certain nombre d’études, y compris celles dans lesquelles les BCC étaient comparés à un traitement conventionnel (diurétiques ou bêtabloquants)20,21 a également montré que les BCC offraient une meilleure protection contre les accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels que les agents plus anciens. Le rapport précédent20 prenait en compte neuf essais sur les inhibiteurs calciques pour lesquels, une fois combinés, l’odds ratio (OR) pour l’AVC était de 0,92 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,84-1,01, p=0,07). En effet, après avoir exclu le seul essai (CONVINCE) sur les neuf à utiliser un CCB sans DHP, l’OR pour l’AVC était de 0,9 et devenait significatif (IC à 95 % : 0,82-0,98, p=0,02). La publication ultérieure21 a ajouté l’essai Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) et INVEST. SHELL a montré que la lacidipine et la chlorthalidone étaient d’une efficacité similaire22 tandis que, dans INVEST, la réduction des accidents vasculaires cérébraux favorisait la stratégie basée sur les CCB par rapport à celle basée sur les bêta-bloquants.19 Il n’est donc pas surprenant que Staessen et ses collègues, en 2005, aient trouvé un effet protecteur encore plus important pour les CCB, augmentant le bénéfice par rapport aux agents plus anciens de 7,6 % à 8 % (p=0,03).21 Cependant, même cette analyse récente n’incluait pas l’étude ASCOT dans laquelle le traitement basé sur les CCB réduisait significativement de 25 % la proportion de patients ayant un premier accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal.6
L’aperçu de la Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration a révélé que les CCB étaient non seulement supérieurs aux diurétiques/bêta-bloquants dans la prévention des AVC, mais aussi au moins aussi efficaces que les inhibiteurs de l’ECA.9,12 De plus, les aperçus 2003 et 2005 des TrialistsÔÇÖ n’incluaient ni ASCOT, ni INVEST, ni VALUE. VALUE (amlodipine versus valsartan) a montré une tendance à une réduction avec le traitement à base de CCB de 15% (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) de la proportion de patients souffrant d’un premier AVC fatal ou non fatal.7
Ainsi, les publications de 2005 de Staessen21 et de la Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 pourraient avoir sous-estimé l’effet protecteur supérieur contre les AVC des CCB par rapport non seulement aux bêtabloquants/diurétiques mais aussi aux ARA.
Effets sur les événements cardiovasculaires
La méta-analyse de 2003 de Staessen et ses collègues n’a trouvé aucune différence significative dans les OR regroupés entre les groupes de traitement par les CCB et les groupes de traitement conventionnel pour la mortalité, les décès cardiovasculaires, tous les événements cardiovasculaires et les infarctus du myocarde20. Cependant, cette méta-analyse n’incluait ni VALUE7 et ASCOT6, comme mentionné précédemment, ni ACTION15 et CAMELOT23. La mise à jour de 200521 a reconnu que, dans ces essais plus récents, l’utilisation d’un CCB DHP était associée à une réduction du risque d’infarctus du myocarde (IM) par rapport à un placebo (comme dans CAMELOT) ou à un ARA (comme dans VALUE).
Dans l’essai VALUE, le schéma thérapeutique à base d’amlodipine s’est révélé significativement plus efficace que celui à base de valsartan pour réduire l’incidence des infarctus du myocarde fatals et non fatals (voir figure 1).7 Ce bénéfice était probablement lié au meilleur effet antihypertenseur de la stratégie à base d’amlodipine, notamment au cours des premiers mois de traitement. De plus, pour un même niveau de contrôle de la pression artérielle, il n’y a pas eu de différence significative entre les traitements en ce qui concerne le critère composite primaire de morbidité et de mortalité cardiaques, ou la mortalité toutes causes confondues, bien que l’incidence des admissions à l’hôpital pour insuffisance cardiaque et des nouveaux cas de diabète ait été significativement plus faible dans le groupe sous valsartan.24 Les résultats n’ont donc pas permis de confirmer l’hypothèse principale de VALUE, à savoir que, pour un même niveau de contrôle de la pression artérielle, le valsartan serait plus efficace que l’amlodipine pour réduire la morbidité et la mortalité cardiaques. Les deux stratégies de traitement ont été bien tolérées ; l’œdème et l’hypokaliémie ont été significativement plus fréquents dans le groupe amlodipine et les vertiges, les maux de tête et la diarrhée ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe valsartan. L’angine était également plus fréquente avec la stratégie basée sur les ARA.
L’essai ACTION a assigné les patients souffrant d’angine stable traitée à la nifédipine GITS (60mg une fois par jour) ou au placebo.15 Le suivi était complet à 97,3%. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes dans la fréquence du critère d’efficacité primaire (la combinaison de décès, d’infarctus aigu, d’angine réfractaire, de nouvelle insuffisance cardiaque manifeste, d’accident vasculaire cérébral débilitant et de revascularisation périphérique. En outre, il n’y a pas eu de différence entre les groupes en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire de l’innocuité (décès, infarctus et accident vasculaire cérébral), ce qui souligne l’innocuité de la nifédipine GITS. On a également observé, dans le groupe ACTION, une réduction de 11 % du taux combiné de décès, d’événements cardiovasculaires majeurs, de revascularisation et de coronarographie (un critère d’évaluation secondaire prédéfini ; p=0,001) (voir figure 3), ainsi qu’une réduction significative de 29 % de la fréquence des nouvelles insuffisances cardiaques manifestes (p=0,02). ACTION démontre donc que, chez les patients présentant une angine symptomatique et une coronaropathie stable, la nifédipine GITS est sûre et réduit le besoin d’interventions coronariennes et l’incidence de l’insuffisance cardiaque.
L’étude CAMELOT23 a comparé les effets de l’amlodipine ou de l’énalapril par rapport au placebo sur les événements cardiovasculaires chez des patients présentant une coronaropathie documentée par angiographie et une PA normale. Les deux traitements actifs ont abaissé la PA dans la même mesure. Néanmoins, le délai avant un événement cardiovasculaire majeur était significativement plus long avec l’amlodipine qu’avec l’énalapril ou le placebo et, par rapport au placebo, l’amlodipine a réduit les événements cardiovasculaires indésirables de 31 %, la revascularisation coronaire de 27 % et l’hospitalisation pour angine de 42 %.
Bien que la méta-analyse plus récente de Staessen et al.21 semble suggérer que la nifédipine GITS ne partage pas l’effet protecteur de l’amlodipine contre l’infarctus du myocarde, il convient de souligner que dans l’étude VALUE,7 les patients étaient traités en fonction d’une tension artérielle cible alors que ceux de l’étude CAMELOT étaient normotendus;23 l’étude ACTION a été conçue pour résoudre la question de savoir si la nifédipine GITS affecte favorablement le résultat clinique à long terme des patients souffrant d’angine stable, et un niveau de tension artérielle cible n’a pas été défini15. Cela expliquerait la supériorité apparente de l’amlodipine par rapport à la nifédipine GITS si, comme l’ont noté Staessen et al,20,21 la réduction de la pression artérielle suffit à elle seule à expliquer tous les avantages cardiovasculaires observés des agents antihypertenseurs.
La mise à jour 200521 du groupe Staessen n’a pas inclus l’étude ASCOT,6 vraisemblablement parce qu’elle a été publiée trop tard pour être prise en compte. Les principaux objectifs du volet hypotenseur (BPLA) de cet essai prospectif multicentrique étaient de comparer l’effet sur l’infarctus du myocarde non fatal et la coronaropathie fatale du régime antihypertenseur standard (bêtabloquant (aténolol) associé à un diurétique (bendrofluméthiazide) selon les besoins) à un régime plus contemporain (un inhibiteur calcique (amlodipine) associé à un inhibiteur de l’ECA (périndopril) selon les besoins).6 Les patients éligibles présentaient une hypertension et au moins trois autres facteurs de risque cardiovasculaire. L’étude a été interrompue prématurément après 5,5 ans de suivi médian parce que, par rapport au régime à base d’aténolol, l’inhibiteur CCB/ACE a entraîné moins d’infarctus du myocarde non mortels et de coronaropathies mortelles (10 %, non significatif) ; une mortalité plus faible, toutes causes confondues (15 %, pÔëñ0,005) (voir figure 2) ; moins d’événements coronariens (15 %, pÔëñ0,005), d’événements et d’interventions cardiovasculaires (15 %, pÔëñ0.001), de la mortalité cardiovasculaire (24 %, pÔëñ0,005) et des nouveaux cas de diabète (30 %, pÔëñ0,001) ; et la réduction déjà mentionnée des accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels (25 %, pÔëñ0,001).6 Ces résultats démontrent que le traitement à base d’amlodipine a conféré un avantage sur celui à base d’aténolol pour tous les principaux paramètres cardiovasculaires, la mortalité toutes causes confondues et les nouveaux cas de diabète. En effet, ASCOT est le seul essai d’intervention sur l’hypertension dans lequel une différence significative de la mortalité totale a été montrée entre les traitements actifs, dans ce cas en faveur du régime à base de CCB.
Les avantages cardiovasculaires des CCB DHP peuvent être au moins partiellement attribuables à des améliorations de la fonction endothéliale, comme le démontre l’essai ENCORE (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function).25 Dans cette étude, chez 343 patients subissant des interventions coronariennes percutanées, un traitement de six mois par la nifédipine a amélioré la fonction endothéliale coronaire dans le segment le plus rétréci. L’effet était particulièrement marqué chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de l’ECA.
Effets sur le rein
Dans l’étude ALLHAT, le taux de déclin de la fonction rénale (mesuré par les pentes de la réciproque de la créatinine sérique au cours du temps) était significativement inférieur dans le groupe recevant l’amlodipine que dans le groupe recevant le traitement à base de chlorthalidone (p<0,001), bien que l’incidence de l’insuffisance rénale terminale ait été similaire.5 L’étude ASCOT a démontré que le traitement à base d’amlodipine permettait une réduction significative de l’apparition d’une insuffisance rénale après 2 ans ; la différence entre les groupes de traitement a continué à augmenter pendant le reste de l’étude.6 Ce bénéfice continu et croissant dans le temps suggère un rôle pour les mécanismes de protection qui ne sont pas directement liés à la réduction de la PA. Il existe en outre des preuves que les CCB de type dihydropyridine ont des effets bénéfiques sur la fonction endothéliale et la fibrose dans le rein, s’étendant peut-être aux tubules, à la microcirculation et aux podocytes mésangiaux.25
CCBs in Combination Therapy
Les CCBs sont des agents antihypertenseurs très efficaces. Cependant, utilisés en monothérapie et comme l’ont démontré les études VALUE7 et INSIGHT4, les CCB sont insuffisants pour atteindre la PA cible chez 50 à 70 % des patients, d’où la nécessité d’un traitement combiné.
L’ajout d’un diurétique thiazidique à un traitement en cours à base de CCB DHP s’est avéré efficace et sûr dans les études VALUE7 et ALLHAT5. Une grande minorité de patients de VALUE a également été traitée avec succès par l’amlodipine associée à un bêta-bloquant.6 De plus, les résultats de l’étude Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)27 soutiennent l’utilisation d’une association CCB/ARB. Dans l’étude NICE Combi, il a été démontré que l’association à faible dose de nifédipine et de candésartan à libération contrôlée permettait un meilleur contrôle de la PA et une meilleure protection rénale que la monothérapie de candésartan à dose élevée. Les inhibiteurs calciques ont également été utilisés comme traitement d’appoint dans la plupart des études de référence sur les ARA dans la néphropathie diabétique.28 Les associations d’inhibiteurs calciques et d’inhibiteurs de l’ECA tirent parti des avantages des deux agents tout en réduisant l’incidence des effets secondaires spécifiques à la classe, en particulier l’œdème, et sont soutenues par les données de INVEST,19 ASCOT6 et ENCORE I.25 Ainsi, bien que de nombreux cliniciens choisissent actuellement un IEC ou un ARA en premier lieu et ajoutent ensuite un diurétique ou un CCB (ou vice versa), il existe un argument tout aussi valable pour commencer le traitement par une association CCB/inhibiteur de l’IEC ou CCB/ARA.
Conclusion
Un certain nombre d’études et de méta-analyses récentes ont régulièrement démontré que les CCB sont des agents antihypertenseurs efficaces et sûrs qui réduisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Les inhibiteurs calciques de la pompe à protons réduisent significativement le risque d’accident vasculaire cérébral et, chez les patients souffrant d’angine de poitrine, ils réduisent le risque d’insuffisance cardiaque et la nécessité d’une coronarographie. Ces résultats dissipent donc les préoccupations antérieures concernant l’utilisation de ces agents comme traitement de première intention de l’hypertension. En effet, l’efficacité et l’innocuité des inhibiteurs calciques à base de DHP plaident en faveur de leur inclusion dans toute thérapie combinée utilisée pour traiter les patients hypertendus. Ôûá