Mise à jour de la stadification et des résultats pour les patients dans les néoplasmes mucineux appendiculaires de bas grade
Dans cette étude, les LAMN confinés à la paroi appendiculaire et à la surface séreuse sans propagation péritonéale au moment du diagnostic n’avaient aucun risque de progression de la maladie, tandis que ceux avec une maladie péritonéale constituée d’un épithélium néoplasique de bas grade avaient un risque significatif. De manière cruciale, les LAMN présentant une propagation péritonéale de la mucine acellulaire avaient un risque intermédiaire de progression de la maladie entre les deux, soutenant les récentes mises à jour de la stadification de ces néoplasmes.
Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que les patients atteints de LAMN confinés à l’appendice n’ont aucun risque de progression de la maladie ou de récidive. Cela inclut les LAMN avec extension dans la musculeuse (pTis) ainsi que ceux avec épithélium néoplasique ou mucine acellulaire dans les tissus mous sous-séreux (pT3), sans atteinte de la surface séreuse. En fait, si l’on inclut 82 cas de ce type dans l’étude actuelle, la littérature fait état de plus de 300 cas de LAMN sans atteinte de la surface séreuse, dont aucun n’a connu de récidive. Collectivement, ces résultats soutiennent les recommandations actuelles selon lesquelles les patients atteints de tels néoplasmes devraient être considérés comme traités de manière adéquate par une appendicectomie seule et suggéreraient en outre que la catégorie pT3 dans la stadification AJCC actuelle peut probablement être descendue, du groupe pronostique actuel IIA (si pM0) plus proche de la désignation pTis(LAMN) et du groupe de stade pronostique global 0.
Un dilemme clinique qui pourrait survenir dans ce contexte concerne le pronostic et les exigences de suivi ultérieur pour les tumeurs avec des marges de résection chirurgicales positives, qu’elles soient dues à la mucine acellulaire ou à l’épithélium néoplasique. Il n’y a pas eu de récidive ou de progression de la maladie parmi les 4 cas pTisM0 et les 2 cas pT4aM0 avec des marges de résection positives dans l’étude actuelle, et nous n’avons pas trouvé que l’état de la marge d’appendicectomie dans son ensemble est statistiquement associé à la progression de la maladie dans notre série. Ces données confirment les résultats d’études antérieures sur les marges chirurgicales dans les LAMN, et corroboreraient les recommandations antérieures pour une gestion conservatrice dans ces cas. Cependant, la détermination du statut des marges dans les résections de LAMN est intrinsèquement difficile en raison de la présence de mucine et de sa tendance à contaminer les coupes histologiques. Ainsi, si des cas incorrectement désignés avec des marges « positives » dues à l’extravasation de mucine ont été incorporés, les taux de récidive négligeables qui ont été rapportés dans ce contexte auraient été surévalués. En effet, les cas où la tumeur est contiguë à la marge devraient probablement bénéficier d’un examen clinique continu.
Nous avons également identifié 16 cas de LAMN avec une mucine acellulaire s’étendant à la surface séreuse de l’appendice ou du mésoappendice, mais sans preuve de propagation intrapéritonéale (pT4aM0). Dans un cas, la mucine était présente localement dans la zone péri-appendiculaire du quadrant inférieur droit (QID), mais a été incluse dans ce groupe (au lieu d’être classée comme pM1a), étant donné que les critères de l’AJCC pour la désignation pM1a décrivent des « dépôts mucineux péritonéaux disséminés ». Il s’agit peut-être de la sous-catégorie la moins bien définie et étudiée parmi les lésions LAMN, avec peu de cas rapportés dans l’ensemble et des détails spécifiques sur la composition cellulaire de la composante extra-appendiculaire de la maladie qui font généralement défaut. Une recherche documentaire a permis de découvrir ~118 cas de LAMN (y compris cette étude) avec une mucine acellulaire présente dans, mais localisée dans, la séreuse appendiculaire et/ou la zone péri-appendiculaire environnante (c’est-à-dire sans maladie péritonéale disséminée). Dans l’ensemble, parmi ces cas rapportés, seuls 3 (2,5 %) ont connu une récidive de la maladie au cours du suivi. Parmi les 12 patients atteints de LAMN pT4aM0 et suivis cliniquement dans notre étude, aucun n’a connu de récidive de la maladie sur une moyenne de ~3,5 ans (médiane 3 ans). Cependant, plus de la moitié de ces patients (58,3%) avaient reçu une HIPEC peropératoire et un patient avec de la mucine dans le RLQ avait également subi un CRS, des interventions qui auraient pu affecter leur issue favorable.
Seulement quelques-unes de ces études antérieures ont évalué en plus les cas où de tels dépôts extra-appendicaux localisés contenaient des cellules néoplasiques et ensemble, elles ont trouvé qu’un total de 8 sur 22 (36,4%) de ces patients ont développé des ascites mucineuses pendant le suivi, y compris deux qui sont finalement morts de la maladie . La différence d’un ordre de grandeur dans le taux de progression de la maladie entre les LAMN avec dépôts acellulaires localisés et les dépôts cellulaires de mucine péri-appendiceaux suggère qu’ils ne peuvent pas être regroupés dans le même groupe de stade IIB de l’AJCC. Ainsi, alors que le fait de ne pas faire de distinction entre la mucine acellulaire et l’épithélium néoplasique lors de la classification des LAMN peut être applicable pour les catégories pTis et pT3, pT4a peut nécessiter une modification afin de séparer les cas qui sont associés à un pronostic plus mauvais documenté. Il est certain qu’ils semblent appartenir à un niveau de stade pronostique global plus élevé que les tumeurs pT3M0, qui sont actuellement désignées IIA.
Comme pour le statut de la marge de résection, un certain nombre de considérations pourraient influencer la désignation correcte du stade pT4a dans ces cas. De la mucine acellulaire, ou même de l’épithélium néoplasique, peut apparaître sur la surface séreuse de l’appendice en raison d’une contamination peropératoire ou d’une manipulation incorrecte lors de la coupe macroscopique, ce qui conduit à un surclassement inapproprié de la tumeur. Étant donné que le taux de progression de la maladie dans les LAMN pT4aM0 n’est pas négligeable, notamment dans les cas dus à la présence d’un épithélium néoplasique, il faut veiller à exclure toute maladie résiduelle dans la zone environnante du péritoine (RLQ). Dans de nombreuses institutions, dont la nôtre, l’évaluation chirurgicale du péritoine (les 4 quadrants) est systématique lors de la laparoscopie diagnostique dans ces cas, tout comme la surveillance radiologique tous les 6 mois pendant 5 ans . Dans un domaine connexe, un certain nombre d’études ont trouvé une coexistence significative de la maladie diverticulaire appendiculaire avec la présence de LAMN, suggérant que les diverticules peuvent se former en raison de l’augmentation de la pression intraluminale dans le cadre de LAMN ou peuvent préexister et être secondairement impliqués par le néoplasme mucineux lui-même . En fait, qu’ils soient rompus ou non, les diverticules appendiculaires peuvent simuler les caractéristiques de la LAMN et entraîner un surdiagnostic erroné.
Dans notre étude, la perforation macroscopique de l’appendice était la seule variable significativement associée à un stade pathologique LAMN plus élevé dans l’analyse multivariée. Comme dans le cas des diverticules, la perforation macroscopique peut constituer un moyen d’évacuation de l’épithélium néoplasique ou de la mucine acellulaire à travers la paroi appendiculaire, ce qui augmente le stade de la tumeur. De plus, la perforation peut être secondaire à une appendicite aiguë, une hernie muqueuse ou une véritable extension tumorale. Même si les LAMN ne sont pas, par définition, des tumeurs invasives à croissance destructrice, leur croissance poussante ou la dissection de la mucine peuvent provoquer une perforation appendiculaire ou, à l’inverse, une perforation due à la pression luminale et/ou à une inflammation (appendicite) peut permettre à la tumeur de s’échapper. Ce dernier cas peut être considéré comme une situation où la tumeur est incorrectement surclassée, particulièrement depuis que les critères de classification de l’AJCC considèrent les cellules tumorales ou la mucine acellulaire continue avec la surface séreuse par l’inflammation comme pT4a. Indépendamment de ce qui est arrivé en premier ou des questions de sémantique, une perforation grossière de l’appendice conduirait presque certainement à la découverte d’une tumeur à l’extérieur de l’appendice et à un stade attribué plus élevé. Cependant, en soi, ce n’est pas nécessairement un signe d’agressivité de la tumeur. A l’appui de cette affirmation, la perforation grossière n’était pas associée à la progression de la maladie dans notre étude et il n’y avait pas de progression parmi les cas pT4aM0. La perforation peut permettre à la mucine et/ou aux cellules tumorales de s’échapper vers la surface séreuse et la zone péri-appendicielle environnante, mais elle ne conduit probablement pas à la propagation de la maladie péritonéale, sauf si la tumeur a la capacité biologique de le faire.
L’un des principaux changements dans la plus récente classification AJCC des néoplasmes appendiculaires concerne la définition de l’implication péritonéale par la mucine acellulaire comme maladie métastatique, désignée comme pM1a, même si elle est comprise comme ayant le pronostic le plus favorable parmi les phénotypes histologiques associés à la PMP . Des études antérieures ont donné des résultats mitigés chez les patients atteints de ces tumeurs, la moitié environ des séries ne faisant état d’aucune progression de la maladie, tandis que les autres ne décrivaient qu’un seul cas de récidive sur des totaux de cas différents et après des durées de suivi variables . Si l’on prend les résultats de ces études dans leur ensemble, le taux global de récidive dans ce groupe semble être de ~4-5%, bien que certaines de ces séries avec un plus petit nombre de cas aient rapporté des taux aussi élevés que 10-25%. Nous rapportons ici que 22,2 % des cas présentant une mucine péritonéale acellulaire à la présentation ont vu leur maladie progresser par la suite, malgré le fait que tous les cas qui ont progressé avaient reçu une HIPEC et avaient subi un SRC, et qu’ils avaient reçu une chimiothérapie systémique adjuvante dans un cas. Il pourrait y avoir de nombreuses raisons pour lesquelles nos cas avec de la mucine acellulaire dans le péritoine (pM1a) avaient un taux de progression plus élevé par rapport à la moyenne de ce qui est rapporté dans la littérature. Les études peuvent contenir des différences importantes dans la population étudiée (notre institution est un centre de référence pour le traitement des LAMN), la durée du suivi (notre étude avait une médiane de 3 ans), la méthode de surveillance (nous avons inclus la progression déterminée par les études d’imagerie) et le nombre de cas dans ce sous-groupe de stade (notre étude avait un nombre assez important de ces cas : 27).
L’analyse statistique (telle que la survie Kaplan-Meier) au sein de la même population d’étude est la plus adaptée pour comparer les taux de récidive entre les groupes de stade et nous avons constaté que les patients atteints de LAMN pM1a avaient un taux de progression significativement plus élevé par rapport aux cas pM0 et significativement plus faible par rapport aux patients pM1b, des différences qui ont persisté lorsque l’analyse a été limitée aux patients ayant subi une cytoréduction réussie. Cependant, la présence de mucine péritonéale acellulaire n’était pas associée à une augmentation de la mortalité spécifique à la maladie, qui était significativement inférieure à celle observée avec les tumeurs pM1b. Une grande série prospective récente a confirmé que la maladie péritonéale classée comme mucine acellulaire selon le récent consensus PSOGI (équivalent à pM1a dans le système de stadification AJCC/TNM) a un pronostic favorable et une survie à 10 ans significativement plus élevée par rapport aux PMP de bas grade . Ainsi, bien que nos données soutiennent la récente désignation de la mucine péritonéale acellulaire comme pM1a, nous pensons qu’elle n’appartient pas nécessairement au même groupe pronostique global que pM1b (c’est-à-dire, La distinction entre maladie péritonéale cellulaire et acellulaire peut être en partie artificielle, puisque même dans les cas de dépôts acellulaires, des cellules néoplasiques auraient dû être présentes à un moment donné pour produire la mucine. A l’appui de cette hypothèse, les études qui se sont penchées sur les considérations d’échantillonnage adéquat ont trouvé que des blocs de tissus supplémentaires peuvent aider à identifier les cellules néoplasiques dans ~17% des cas, ce qui permet de reclasser ces cas en pM1b . Il est important de noter que sur les 6 cas pM1a qui ont réapparu dans notre étude, 4 (66,7%) l’ont fait avec un épithélium néoplasique de bas grade, ce qui soulève la question de savoir si c’était le cas, et le stade approprié, depuis le début. Néanmoins, les différences significatives dans les taux de progression de la maladie et de DSS parmi ces groupes de stade suggèrent qu’il existe des distinctions réelles et biologiquement importantes entre eux. Peut-être est-ce une question de nombre et/ou de densité de cellules néoplasiques présentes dans les bassins péritonéaux de mucine qui déterminent à la fois le comportement de la maladie à long terme et la vitesse à laquelle elles sont détectées.
Comme prévu, nous avons observé une augmentation de l’utilisation du traitement avec un stade LAMN plus élevé. Cependant, comme il ne s’agissait pas d’une relation indépendante, nous avons tenté d’intégrer une mesure de la réponse au traitement dans l’analyse des paramètres influençant la progression de la maladie en évaluant le succès de la cytoréduction par SCC. La réussite de la SCC était significativement associée à des taux plus faibles de progression de la maladie dans l’analyse multivariée : 52,3 % des patients avec une SCC 0-1 ont évité la progression de la maladie pendant le suivi clinique. En outre, la progression de la maladie était significativement associée au groupe de stade AJCC/TNM, même chez les patients ayant bénéficié d’une procédure de SRC très complète, ce qui suggère que le stade LAMN reste le prédicteur le plus important des résultats pour les patients. Deux patients dont la maladie était confinée à l’appendice (1 pTis et 1 pT3) ont reçu une HIPEC, mais tous deux présentaient des signes de perforation macroscopique de l’appendice. En outre, 7 (58,3 %) patients présentant une mucine acellulaire péri-appendiculaire (pT4aM0) ont reçu une HIPEC, dont trois cas avec une perforation grossière et un avec une marge de résection positive. L’absence de directives établies concernant les recommandations de traitement dans ce contexte et la confusion concernant la terminologie, la classification et le pronostic, contribuent probablement à la surutilisation du traitement, qui n’est pas sans effets secondaires indésirables. Des efforts concertés de la part des pathologistes pour atteindre et faire respecter un consensus dans la nomenclature, la classification et la stadification permettraient d’obtenir des approches de gestion plus cohérentes.
Il est intéressant de noter que 4,7% des patients de notre étude avaient un diagnostic concomitant de MII. Bien que ce chiffre soit presque quatre fois plus élevé que la prévalence des MII dans la population générale des États-Unis, notre centre médical est un centre de référence majeur pour le diagnostic, le traitement et la surveillance des patients atteints de MII, ce qui expliquerait le taux accru dans cette cohorte de patients. La plupart de ces patients (7 sur 9, 77,8 %) avaient des LAMN de stade pTisM0, ce qui suggère que la surveillance accrue de ces patients, y compris avec des modalités telles que la coloscopie et la tomodensitométrie, peut avoir conduit à une détection accrue des LAMN incidentes de stade précoce. De plus, ces patients étaient répartis uniformément entre les sous-types de MII (cinq colites ulcéreuses et quatre maladies de Crohn), ce qui permet de penser que l’inflammation de la muqueuse colique n’est pas un facteur prédisposant ou contribuant à la pathogenèse des LAMN. En outre, même si un diagnostic concomitant de MII était significativement corrélé à l’absence de récidive de la maladie dans l’analyse univariée, l’association disparaissait une fois que le groupe de stade était incorporé dans l’analyse multivariée. Enfin, une vaste étude cas-témoins n’a pas trouvé de différences dans la prévalence globale des cystadénomes mucineux appendiculaires entre les patients atteints de MICI et les témoins non atteints de MICI.
Cette étude rétrospective comporte certaines limites, comme la possibilité d’un biais de sélection et d’orientation, étant donné que notre centre médical traite une grande population de patients atteints de ces néoplasmes. Nous avons essayé de limiter cet effet en établissant des critères d’inclusion et d’exclusion strictement définis et complets et en examinant tous les cas consécutifs identifiés par notre recherche. Un biais d’échantillonnage dû à des différences dans la manipulation des spécimens de pathologie brute ou dans l’évaluation de la maladie péritonéale pendant la chirurgie pourrait avoir influencé les taux de détection de l’épithélium néoplasique dans nos cas. Néanmoins, étant donné qu’il s’agit d’une série provenant d’une seule institution, le nombre limité de chirurgiens opérant ces patients et une procédure de grossissement uniforme établie pour le traitement de ces cas, devraient minimiser cet effet. Notre étude a bénéficié d’un suivi important, en particulier pour les patients sans progression de la maladie (48,7 mois en moyenne), minimisant ainsi le biais de transfert et nous permettant d’interpréter les résultats avec une certaine confiance.
En conclusion, nous rapportons que la progression de la maladie dans les LAMN est significativement associée aux groupes de stade pronostique AJCC/TNM, en particulier en ce qui concerne l’étendue et le type de maladie péritonéale au moment du diagnostic. Les patients atteints de LAMN ne présentant aucune atteinte péritonéale (pM0) n’ont connu aucune progression de la maladie au cours du suivi, tandis que ceux présentant des dépôts péritonéaux contenant des cellules néoplasiques (pM1b) ont présenté des résultats significativement plus mauvais et ceux présentant uniquement de la mucine acellulaire intrapéritonéale (pM1a) ont présenté un risque intermédiaire de progression de la maladie. Ainsi, alors que les récents changements dans la classification AJCC/TNM sont soutenus par nos données, des modifications supplémentaires spécifiques aux LAMN, telles que la réduction de la classification pT3, la distinction entre la mucine cellulaire et la mucine acellulaire dans la catégorie pT4a, et la séparation entre pM1a et pM1b dans le groupe de stade pronostique IVA, pourraient être justifiées, surtout si elles sont confirmées dans des études futures.