Prévention et traitement de l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients diabétiques | Revista Española de Cardiología
INTRODUCTION
Les maladies cardiovasculaires sont la complication la plus importante, de loin, du diabète sucré. De nos jours, les complications cardiovasculaires sont le principal facteur de risque de morbidité et de mortalité chez les patients diabétiques.1 Il est bien connu que la maladie cardiaque la plus fréquente chez les diabétiques est la coronaropathie, y compris les principales artères épicardiques et la microcirculation. La mortalité due à un infarctus aigu du myocarde est plus élevée chez les patients diabétiques à court et à long terme.2 De même, une hyperglycémie mal contrôlée est associée à une plus grande mortalité dans la phase aiguë d’un infarctus aigu du myocarde.3 Cependant, il n’y a pas si longtemps, on disposait de moins d’informations sur l’association entre le diabète sucré et l’autre complication cardiovasculaire majeure, l’insuffisance cardiaque. L’intérêt pour l’insuffisance cardiaque s’est considérablement accru au cours de la dernière décennie pour plusieurs raisons : a) prévalence croissante ; b) mauvais pronostic (similaire à celui des types courants de cancer) ; c) taux accru d’admissions à l’hôpital ; d) incidence très élevée (en particulier chez les personnes âgées), et e) coût économique élevé. De même, le développement de nouveaux médicaments capables d’améliorer le pronostic et la qualité de vie des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive a également contribué à susciter l’intérêt.
Bien que l’hypertension artérielle et la maladie coronarienne soient les causes fondamentales de l’insuffisance cardiaque congestive dans notre zone géographique, le diabète sucré est également associé à un plus grand risque de développer une insuffisance cardiaque, ainsi qu’à un plus mauvais pronostic. On ne sait pas avec certitude si cette incidence accrue d’insuffisance cardiaque dans le diabète est due aux conséquences de la coronaropathie associée au diabète ou s’il s’agit d’une conséquence directe du diabète indépendante de l’ischémie myocardique, appelée « cardiomyopathie diabétique ». Bien que certains auteurs pensent qu’il existe suffisamment de preuves pathogéniques et épidémiologiques pour soutenir la présence d’une atteinte directe du myocarde dans le diabète,4 il est probablement plus proche de la vérité de supposer que la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque dans le diabète est multifactorielle et que l’ischémie myocardique et l’hypertension artérielle jouent un rôle important dans cette affection. Cependant, certains résultats soutiennent l’idée que le diabète produit des dommages directs au myocarde.
PATHOGÉNÈSE DE LA CARDIOMYOPATHIE DIABÉTIQUE
C’est un fait établi que les patients atteints de diabète sucré développent une maladie coronarienne plus tôt, ont une plus grande incidence de maladie multivasculaire et ont tendance à souffrir d’une maladie plus sévère et plus diffuse.5 Les modifications microangiopathiques des petits vaisseaux peuvent également contribuer à la cardiomyopathie diabétique.6 De même, on sait qu’un pourcentage élevé de diabétiques, allant de 28 % à 68 %, présente une hypertension artérielle associée. Cela peut expliquer en partie l’augmentation de la masse du ventricule gauche (hypertrophie ventriculaire) observée chez les patients diabétiques. Néanmoins, il existe des preuves expérimentales et cliniques que de nombreuses perturbations fonctionnelles et morphologiques associées au cœur chez les patients diabétiques peuvent être indépendantes des deux facteurs mentionnés ci-dessus.
Dans des modèles expérimentaux de diabète induit par l’haloxane ou la streptozotocine chez le porc ou le rat,7,8 diverses perturbations myocardiques ont été mises en évidence, telles qu’une réduction du volume systolique (malgré des pressions de remplissage ventriculaire normales), une augmentation de la rigidité ventriculaire, une augmentation de la masse ventriculaire gauche, un allongement des phases de contraction et de relaxation, une extension du temps de relaxation isovolumétrique, une élévation des pressions end-diastoliques et une diminution de la vitesse de raccourcissement. Ces perturbations fonctionnelles et morphologiques pourraient avoir une origine biochimique. Chez les rats diabétiques, des perturbations des isoenzymes de l’ATPase et de la myosine, une altération du transport du calcium, des modifications de la fonction des récepteurs membranaires et des anomalies du métabolisme des glucides, des lipides et des nucléotides d’adénine ont été décrites.7,8 De même, il existe un dysfonctionnement endothélial dans le diabète qui pourrait être important pour le développement de l’insuffisance cardiaque. L’association de l’hypertension artérielle et du diabète sucré chez le rat entraîne une plus grande mortalité, avec un effet synergique, comme cela se produit également dans la pratique clinique humaine.
L’hypertrophie ventriculaire gauche habituellement présente chez les patients diabétiques pourrait être due en partie à la prévalence élevée de l’hypertension artérielle ou de l’ischémie myocardique, comme cela a été noté. Cependant, certaines données suggèrent qu’il peut s’agir d’un phénomène indépendant, comme dans les modèles expérimentaux. Plusieurs études ont montré que les diabétiques, en particulier les femmes, ont une masse ventriculaire gauche plus importante en raison de l’augmentation de l’épaisseur de la paroi et des diamètres ventriculaires.9 Le diabète semble être un facteur indépendant de cette hypertrophie.9 Parmi les autres anomalies constatées dans les cœurs humains diabétiques, on trouve une fibrose interstitielle, un œdème interstitiel et une microcirculation limitée en l’absence d’hypertension ou de maladie coronarienne épicardique.6 Comme cela s’est produit chez les animaux de laboratoire, l’association de l’hypertension au diabète augmente considérablement les dommages morphologiques, créant un substrat puissant pour le développement de l’insuffisance cardiaque.
ÉVIDENCE ÉPIDÉMIOLOGIQUE
Depuis la description initiale par Rutler et al10 de la cardiomyopathie diabétique il y a presque 30 ans, basée sur l’étude post-mortem de 4 cas, de nombreuses preuves ont été accumulées sur l’association entre le diabète sucré et l’insuffisance cardiaque à partir d’études cliniques et épidémiologiques. Les données de l’étude de Framingham indiquent que les patients diabétiques ont un risque plus élevé de développer une insuffisance cardiaque que les non-diabétiques.11,12 Ce risque est 2 et 5 fois plus élevé chez les hommes et les femmes, respectivement. L’excès de risque d’insuffisance cardiaque persiste après ajustement des cas en fonction de l’âge, de la présence d’une hypertension artérielle, d’une obésité, d’une hypercholestérolémie et d’une maladie coronarienne.11 Le diabète est également un facteur de risque de mort subite. Des études plus récentes ont démontré que l’existence d’une cardiopathie ischémique, en particulier chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde, est associée à une plus grande incidence d’insuffisance cardiaque chez les diabétiques que chez les non-diabétiques.13 On ne connaît pas la fréquence et la vitesse de l’évolution des anomalies fonctionnelles et morphologiques précliniques vers une dysfonction ventriculaire symptomatique, ni le rôle que le contrôle métabolique de l’hyperglycémie peut jouer dans la prévention de cette évolution. On ne sait pas si un contrôle métabolique correct peut faire disparaître les anomalies myocardiques. Des données récentes indiquent que ces perturbations peuvent se produire dans le diabète sucré de type 1 et de type 2.14
PROGNOSTIC DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE CHEZ LES PATIENTS DIABÉTIQUES
Les taux de mortalité et de complications de l’insuffisance cardiaque sont plus élevés chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques. Dans une méta-analyse récente incluant près de 13 000 patients présentant une dysfonction ventriculaire symptomatique ou asymptomatique après un infarctus du myocarde, provenant des études SAVE, AIR, TRQCE et SOLVD, la mortalité était de 36,4 % et 24,7 % chez les diabétiques et les non-diabétiques, respectivement15, bien que les rôles relatifs des autres facteurs concomitants n’aient pas été bien définis. Les sous-études d’autres essais cliniques plus récents démontrent également une plus grande mortalité chez les patients diabétiques. Ainsi, dans l’étude MOCHA avec le carvédilol (l’un des essais du Program USA du carvédilol), la mortalité chez les patients affectés au groupe placebo était de 30 % chez les diabétiques et de 9 % chez les non-diabétiques.16 Dans l’étude ATLAS, ces taux étaient de 49 % et 42 %, respectivement,17 comme cela s’est également produit dans l’essai MERIT-HF avec le métoprolol.18 Une publication récente des données de l’étude TRACE (trandolapril post-infarctus du myocarde) a montré que l’impact négatif du diabète sur le pronostic des patients présentant une dysfonction ventriculaire post-infarctus est inconstant, mais augmente progressivement avec le temps19.
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE CHEZ LES PATIENTS DIABÉTIQUES
Le traitement pharmacologique de l’insuffisance cardiaque est essentiellement similaire chez les patients diabétiques et non diabétiques, et il est basé sur l’administration de diurétiques, d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et de bêta-bloquants, ainsi que de digitaline, de spironolactone et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) dans les cas appropriés. Il convient de noter que toutes les informations disponibles sur l’utilité de ces médicaments chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque proviennent d’essais cliniques réalisés chez des patients présentant une fraction d’éjection déprimée (traditionnellement appelée « insuffisance cardiaque systolique »). À ce jour, il n’existe aucune information sur l’effet pronostique de ces médicaments chez les patients souffrant d' »insuffisance cardiaque diastolique » (ou, comme on l’appelle plus correctement, d' »insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée »). Des études sont en cours, fondamentalement avec ARA II, qui devraient fournir des informations précieuses sur le traitement de ce problème, qui représente un pourcentage croissant de tous les cas d’insuffisance cardiaque, en particulier chez les patients âgés.20
Les informations disponibles sur les résultats des médicaments mentionnés précédemment chez les patients diabétiques souffrant d’insuffisance cardiaque et d’une fonction systolique déprimée n’ont pas été tirées d’études spécifiquement conçues pour les diabétiques, mais d’essais cliniques généraux sur l’insuffisance cardiaque, dans lesquels des analyses post hoc ont été effectuées dans les sous-groupes de patients diabétiques. En outre, dans tous les cas, le diagnostic de diabète a été défini par l’histoire clinique, sans faire de distinction entre le diabète de type 1 et celui de type 2, qui est beaucoup plus fréquent. Les diurétiques sont les médicaments qui améliorent le plus rapidement et le plus efficacement les symptômes congestifs chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, bien qu’aucun essai clinique n’ait étudié leur effet sur le pronostic et la mortalité. Étant donné que les diurétiques peuvent augmenter les valeurs de glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2, en particulier à des doses élevées, une titration prudente de la dose est nécessaire chez ces patients, afin de déterminer la dose minimale efficace.
Les IEC sont les médicaments qui ont démontré pour la première fois une amélioration de la survie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’une fraction d’éjection déprimée, ainsi que des cas de dysfonction ventriculaire asymptomatique. Ces résultats sont également applicables aux patients diabétiques, comme le montre une sous-analyse de l’étude SOLVD, où l’on a constaté que les IEC étaient aussi efficaces chez les diabétiques que chez les non-diabétiques pour réduire la mortalité et le taux de réadmission.21 Dans la méta-analyse mentionnée précédemment,15 le bénéfice absolu était plus important pour les patients diabétiques (36 vies sauvées pour 1000 patients traités par IEC chez les non-diabétiques contre 48 pour 1000 chez les diabétiques). En ce qui concerne la dose la plus efficace d’IEC, qu’elle soit élevée ou faible, les données de l’étude ATLAS, qui a comparé le lisinopril à des doses de 35 mg par rapport à 5 mg, ont démontré une plus grande réduction du risque relatif de mortalité avec la dose élevée par rapport à la dose faible chez 611 patients diabétiques (sur un total de 3164 inclus dans l’essai) que chez les non-diabétiques (14% et 6%, respectivement). La tolérance de la dose élevée de lisinopril était bonne et similaire chez les patients diabétiques et non diabétiques.17 Bien que les résultats n’aient pas atteint le niveau de signification statistique conventionnel, la dose maximale tolérée d’IEC semble être l’option la plus appropriée chez les patients diabétiques.17
En quelques années seulement, les bêta-bloquants sont passés du statut de contre-indication dans l’insuffisance cardiaque à celui de médicaments de choix en raison de leur effet pronostique très favorable chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et de dysfonctionnement systolique. Traditionnellement, le diabète était considéré comme une contre-indication relative à leur utilisation, mais les bêta-bloquants ont actuellement un effet favorable chez les patients diabétiques souffrant d’hypertension artérielle ou de cardiopathie ischémique, ainsi que d’insuffisance cardiaque. Dans l’étude MOCHA16, la plus grande réduction de la mortalité a eu lieu dans le sous-groupe de patients diabétiques traités par carvédilol ; la mortalité à 6 mois était de 6 % chez ces patients, contre 30 % dans le groupe témoin. En revanche, dans l’étude MERIT-HF, un effet bénéfique légèrement moindre du métoprolol a été observé chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques.
En ce qui concerne l’ARA II, des études avec l’irbésartan indiquent que ces médicaments peuvent augmenter la fraction d’éjection chez les patients diabétiques atteints d’insuffisance cardiaque22. Dans l’étude ELITE 1, la mortalité dans le sous-groupe des patients diabétiques de plus de 65 ans était moindre avec le losartan qu’avec le captopril (4,6 % vs 13,6 %).23 Récemment, les résultats de l’étude Val-HeFT, qui a comparé l’association du valsartan et du captopril au captopril seul chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque modérée, ont été connus. L’ajout du valsartan aux IEC a entraîné une diminution des réadmissions et une plus grande amélioration symptomatique, sans toutefois réduire la mortalité. Nous ne disposons toujours pas d’une analyse du sous-groupe de patients diabétiques dans cette étude. D’autres études en cours avec l’ARA II, comme CHARM avec le candésartan, ou d’autres avec le losartan ou l’irbesartan, permettront de mieux connaître le rôle de ces médicaments dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec une fonction systolique à la fois conservée et déprimée.
Prévention de l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques
La prévention du développement de l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques nécessite, en premier lieu, la prévention de la maladie coronarienne et, en second lieu, un contrôle adéquat de l’hypertension artérielle (les chiffres recommandés de la tension artérielle doivent être inférieurs à 130/85 mm Hg). Comme cela a été commenté précédemment, on ne sait toujours pas si le contrôle métabolique du diabète peut prévenir ou faire disparaître les perturbations du myocarde et de la microcirculation coronaire. Néanmoins, d’importants essais cliniques ont apporté des données sur l’utilité de certains médicaments (IEC et ARA II) dans la prévention primaire de l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques. Depuis la publication de l’étude HOPE, on sait que le traitement avec un IEC, le ramipril, réduit significativement l’apparition d’événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque sans maladie cardiaque connue.24 Cet effet bénéfique a également été observé dans le sous-groupe de patients diabétiques (Micro-HOPE).25 Néanmoins, et bien que le ramipril ait montré un effet bénéfique par rapport aux symptômes de l’insuffisance cardiaque, il n’a pas réduit significativement le nombre d’admissions. Au contraire, dans l’étude RENAAL, qui comparait le losartan à un placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie, le losartan a entraîné une réduction du risque de première admission pour insuffisance cardiaque de 32 % (P=.005).26 Une sous-analyse de l’étude HOPE chez des patients atteints d’insuffisance rénale n’a montré aucune différence entre le ramipril et le placebo en ce qui concerne les admissions pour insuffisance cardiaque.27 Il semble donc que l’ARA II puisse avoir un effet protecteur contre le développement de l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques atteints de néphropathie, et que cet effet n’a pas été constaté avec les IEC. Des études futures devraient confirmer ces résultats et déterminer si cet effet favorable se produit également chez les patients diabétiques sans insuffisance rénale.