PTH versus PTHrP – Petites différences, grandes implications

PTH versus PTHrP – Petites différences, grandes implications

Samantha Kass Newman, MD

Révision par les pairs

Un homme de 48 ans, fumeur dépressif avec un peu de problème d’alcool, se présente aux urgences avec une fatigue qui s’aggrave, des douleurs lombaires sévères, une constipation, des douleurs abdominales et 4 jours de vomissements au marc de café.

Cela pourrait être n’importe quoi. Une gastro-entérite virale ? Peut-être. Une intoxication alimentaire ? Probablement pas. Une hémorragie digestive haute ? Probable, vu sa consommation d’alcool. Vous envoyez les analyses de routine, puis on vous appelle pour une valeur critique : son calcium est de 13,8 mg/dL. L’albumine est normale. Ensuite, vous vérifiez le taux d’hormone parathyroïdienne (PTH) et il revient faible à 7 pg/mL (normal = 11-54 pg/mL).

Le calcium pénètre dans l’organisme par l’apport alimentaire. Quarante pour cent est absorbé dans l’intestin grêle via la membrane de la bordure en brosse, et le reste est excrété dans les selles. La vitamine D agit directement sur les cellules épithéliales intestinales pour lier le calcium, facilitant ainsi son absorption. Dans les états de faible teneur en calcium, la PTH est libérée des glandes parathyroïdes par exocytose. Elle agit alors directement sur l’os, se liant au récepteur PTH-1 des ostéoblastes pour s’opposer à l’inhibition de la voie de signalisation β-caténine/Wnt, stimulant ainsi la prolifération des ostéoclastes. Simultanément, la PTH agit directement sur le rein pour augmenter la réabsorption rénale du calcium en facilitant la conversion de la vitamine D en sa forme la plus active. La PTH a un effet à la fois anabolique et catabolique sur l’os, selon son mode d’administration ; la perfusion continue de PTH entraîne une hypercalcémie sévère et une diminution nette du volume osseux, tandis que le traitement quotidien intermittent à la PTH augmente la formation osseuse. Ce mécanisme est incomplètement compris, mais la recherche a impliqué le rôle de la protéine de signalisation WNT-4 dans la différenciation des cellules ostéoprogénitrices .

L’étiologie ambulatoire la plus courante de l’hypercalcémie est l’hyperparathyroïdie primaire due à un adénome parathyroïdien . Si l’adénome est unique et suffisamment grand, il peut être détecté par une scintigraphie au Sestamibi et traité par résection chirurgicale.

L’hyperparathyroïdie secondaire est souvent due à une maladie rénale chronique, dans laquelle un défaut de réabsorption du calcium au niveau du tubule distal entraîne de faibles taux de calcium sérique et le pic de PTH qui y répond . En outre, une diminution de la 1α-hydroxylation de la 25 vitamine D par le rein entraîne une baisse du taux de 1,25 vitamine D. Il s’agit de la forme la plus active de la vitamine D, qui facilite l’absorption intestinale du calcium. Une autre cause d’hyperparathyroïdie secondaire est la carence en vitamine D, qui peut résulter de causes alimentaires, d’une malabsorption ou (plus rarement) de raisons génétiques. Dans les deux cas d’hyperparathyroïdie secondaire, les taux de calcium sérique peuvent être légèrement élevés, mais sont rarement dramatiquement élevés.

Avec une PTH supprimée de 7, ce patient ne présente clairement pas d’hyperparathyroïdie primaire ou secondaire. Nos pensées se tournent vers d’autres causes d’hypercalcémie. Prend-il des diurétiques ? Non. Des antécédents de problèmes thyroïdiens ou des symptômes de thyrotoxicose ? Non. A-t-il récemment subi une immobilisation prolongée, peut-être à la suite d’une chirurgie orthopédique ? Négatif. A-t-il fait une overdose de produits laitiers, d’antiacides, ou pris de fortes doses de vitamines A ou D ? Pas qu’il s’en souvienne. Des antécédents de tuberculose ou autre maladie granulomateuse ? Non. Antécédents familiaux de taux élevé de calcium dans le sang ? Il n’en a aucune idée.

À ce stade, il faut envisager une hypercalcémie d’origine maligne. Elle est le plus souvent causée par la production tumorale de peptide lié à l’hormone parathyroïdienne, ou PTHrP. Bien qu’il soit typiquement produit par les cancers épidermoïdes (y compris les tumeurs malignes du poumon, de la tête, du cou, du sein, de la vessie et des ovaires), il peut également être observé dans les lymphomes et même chez les patients atteints de leucémie à cellules T .

Le PTHrP est en fait un produit génique normal exprimé dans de nombreux tissus neuroendocriniens primitifs et dans le placenta. Son rôle physiologique majeur se situe au niveau de la plaque de croissance, où elle régule le développement de l’os endochondral ; elle joue également un rôle de médiateur dans la réaction épithélio-mésenchymateuse pendant la formation de la glande mammaire. Bien qu’utile chez les fœtus et les enfants en développement, le rôle physiologique de la PTHrP chez l’adulte non enceinte n’est pas clair. Par conséquent, un taux élevé de PTHrP sérique chez un adulte est anormal et préoccupant. Ces dernières années, la recherche a élucidé le rôle de la PTHrP dans le développement et les états pathologiques tels que l’ostéoporose et l’ostéoarthrite.

La molécule de PTHrP elle-même présente une homologie significative avec la PTH, se liant même au même récepteur PTH-1 dans les ostéoblastes . Elle active également les mêmes voies de résorption osseuse, de résorption tubulaire distale du calcium et d’inhibition du transport du phosphate par le tubule proximal que la PTH . Mais il est clair que la PTHrP et la PTH ne sont pas entièrement identiques dans leurs fonctions. En particulier, la PTHrP ne parvient pas à stimuler la conversion rénale enzymatique de la vitamine D en son métabolite le plus actif, et n’augmente donc pas l’absorption intestinale du calcium. De plus, il est rare que les cellules cancéreuses produisent ectopiquement de la PTH endogène.

On ne sait pas pourquoi certaines cellules cancéreuses produisent de la PTHrP ectopique. Cependant, il semble que les cellules cancéreuses en prolifération capitalisent sur les mêmes mécanismes qui se produisent au niveau de la plaque de croissance en développement, en utilisant la voie Hedgehog développementale normalement dormante pour augmenter l’expression de la PTHrP . Celle-ci, à son tour, induit l’expression de RANKL et la résorption osseuse qui s’ensuit, et forme un foyer de métastases osseuses, libérant du TGF-β dans le processus. Cela devient un cercle vicieux, car le TGF-β lui-même stimule la production et la libération de PTHrP par les cellules tumorales. En ce sens, la PTHrP favorise le développement des métastases osseuses, et la dégradation des os entraîne une nouvelle libération de PTHrP. Notamment, la PTHrP peut également stimuler les métastases indépendamment de la voie Hedgehog, en utilisant le facteur de transcription Gli2 .

Par conséquent, l’excès de PTHrP entraîne souvent une hypercalcémie plus importante que l’hyperparathyroïdie étant donné qu’il provoque un découplage de la résorption et de la formation osseuses. Ainsi, les patients présentant un taux élevé de PTHrP ont tendance à présenter une hypercalcémie sévère, souvent supérieure à 12 mg/dL. Les patients présentant une hypercalcémie médiée par la PTHrP ont aussi généralement des taux de PTH supprimés, et le patient ci-dessus ne fait pas exception. Cela s’explique par le fait que le calcium sérique est élevé à partir d’une source autonome, de sorte qu’il rétroagit négativement sur les glandes parathyroïdes normales pour diminuer la production de PTH endogène .

Puisque la PTHrP semble jouer un rôle dans la fonction ostéoblastique normale, il pourrait être possible de tirer parti de cette molécule dans d’autres modèles de maladie. Bien que la PTHrP entraîne une perte osseuse disproportionnée dans les maladies osseuses métastatiques, des analogues de la PTHrP sont actuellement en cours de développement en tant qu’agents anabolisants potentiels dans le traitement de l’ostéoporose. La plupart des traitements de l’ostéoporose actuellement disponibles visent à prévenir la résorption osseuse. Actuellement, le seul traitement qui induit la formation osseuse est le tériparatide (ou rhPTH 1-34), mais d’autres médicaments sont à l’étude qui utilisent également la voie WNT dans les ostéoblastes. La théorie qui sous-tend cette utilisation potentielle est que, comme la rhPTH, l’administration intermittente de PTHrP pourrait encourager l’ostéoblastogenèse et favoriser la survie des ostéoblastes.

Non surprenant, le traitement de l’hypercalcémie induite par la PTHrP implique de traiter la source sous-jacente de la production de PTHrP par chirurgie ou chimiothérapie. Utilisé comme biomarqueur, le taux de PTHrP peut mesurer la réponse au traitement anti-néoplasique. Il n’existe actuellement aucun agent disponible qui cible spécifiquement la PTHrP, bien que des analogues de la vitamine D non calciques tels que le 22-oxacalcitriol aient été étudiés et semblent réduire la libération de PTHrP dans des modèles animaux in vitro .

Le patient décrit ci-dessus a subi une endoscopie supérieure, qui a révélé de multiples ulcères gastriques et duodénaux. La pathologie de cette procédure était négative pour Helicobacter pylori et la malignité. Il a subi une radiographie de la colonne vertébrale pour évaluer sa douleur lombaire, qui s’est révélée négative pour les lésions osseuses lytiques et a montré une légère maladie articulaire dégénérative. Enfin, il a subi un scanner du thorax, de l’abdomen et du bassin, qui a révélé un nodule de 3 cm dans le lobe supérieur droit. La biopsie a confirmé un cancer du poumon non à petites cellules, de type squameux. Deux semaines plus tard, son taux sérique de PTHrP est revenu élevé (47 pmol/L ; normal <6). Ses scanners ont révélé une maladie localisée, et le patient a subi une intervention chirurgicale pour retirer la tumeur, puis a été traité par chimiothérapie.

Ce cas démontre l’importance d’exclure une malignité chez les patients présentant une hypercalcémie et une PTH supprimée. Il est crucial de comprendre les différences subtiles mais importantes entre la PTH et la PTHrP, car elles ont d’énormes implications pour le diagnostic, le traitement et les résultats des patients.

Dr. Samantha Kass Newman est une résidente de 2e année au NYU Langone Medical Center

Révision par Loren Greene, MD, endocrinologue, NYU Langone Medical Center

Image avec l’aimable autorisation de Wikimedia Commons

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