Sécurité des statines et événements indésirables

Sécurité des statines et événements indésirables

Note de la rédaction : Commentaire basé sur Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events : A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Récemment, l’American Heart Association a publié une déclaration scientifique complète concernant la sécurité et la tolérabilité du traitement par statine. Cet examen intervient à un moment important, alors que les directives sociétales continuent de recommander une utilisation plus large de la thérapie par statine. Les statines restent parmi les médicaments les plus prescrits par les cliniciens américains. Newman et al. ont procédé à un examen rigoureux de la sécurité et de la tolérabilité des statines en tant que classe, en soulignant les différences entre les agents, le cas échéant. S’appuyant sur des données issues d’essais contrôlés randomisés, complétées par des données d’observation, cet examen a porté à la fois sur la population adulte générale et sur des sous-groupes potentiellement vulnérables aux effets indésirables, notamment les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes et les Asiatiques de l’Est. Elle a également abordé le traitement des patients atteints de maladies rénales et hépatiques chroniques, du VIH et de ceux qui subissent une transplantation d’organe.

Ce commentaire a pour but de clarifier et de mettre en évidence les leçons saillantes de la pratique clinique dont nous pensons que les prestataires primaires et spécialisés devraient être conscients.

Symptômes liés aux muscles

Aux États-Unis, environ 10 % des patients à qui l’on prescrit une statine arrêtent leur traitement en raison de plaintes subjectives, le plus souvent en raison de symptômes musculaires sans augmentation de la créatine kinase. Cela contraste avec les essais cliniques randomisés dans lesquels l’incidence excédentaire des symptômes musculaires sans élévation enzymatique due aux statines est inférieure à 1%. Bien que peu de médicaments aient des effets indésirables sur les muscles squelettiques, toutes les statines ont été impliquées comme cause de myopathie. Ces symptômes sont typiquement bilatéraux et symétriques et toujours confinés au muscle squelettique.

Le spectre des symptômes indésirables affectant les muscles est défini à travers une gamme allant des symptômes musculaires associés aux statines (SAMS) (définis comme tout symptôme musculaire rapporté lors de l’utilisation d’un traitement par statine mais pas nécessairement causé par la statine), des myalgies, la myopathie (signifiant des douleurs ou faiblesses musculaires inexpliquées accompagnées d’élévations de la CK supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale) et très rarement la rhabdomyolyse (forme sévère de myopathie avec des élévations des enzymes sériques généralement supérieures à 40 fois la limite supérieure de la normale provoquant une myoglobinurie et parfois une insuffisance rénale aiguë).

De grands essais contrôlés randomisés à long terme montrent que l’excès de risque de myopathie par rapport au placebo est généralement de 0,1% maximum. Ceci avec toutes les statines actuellement commercialisées, jusqu’à leurs doses maximales recommandées. Bien que les essais individuels rapportent des différences absolues variées dans le taux de symptômes liés aux muscles, jusqu’à 1,4 % dans certaines données, une méta-analyse robuste montre actuellement que cette variation n’est pas significative. Ce faible risque de myopathie est le plus élevé au cours de la première année de traitement et après une augmentation de la dose ou l’ajout d’un médicament connu pour son interaction. Les facteurs de risque de myopathie et de rhabdomyolyse incluent l’hypothyroïdie, une maladie musculaire préexistante et une insuffisance rénale ; d’autres facteurs associés moins robustes incluent le sexe féminin, un diagnostic préexistant de diabète et l’ascendance est-asiatique.

Important, les auteurs abordent deux critiques souvent soulevées concernant les essais de statines. La première est l’utilisation d’une phase de rodage active, destinée à exclure les patients présentant un événement indésirable potentiel lié au médicament, et qui conduit théoriquement à une sous-estimation de ces événements puisque les patients sensibles peuvent ne pas être admis dans l’essai randomisé. La seconde est l’exclusion, dictée par le protocole ou par l’auto-exclusion de ces essais, des personnes qui rapportent des expériences antérieures de SAMS, une pratique qui peut fausser les populations étudiées par rapport à celles de la pratique clinique courante.

En ce qui concerne le premier point, sur les 15 essais contrôlés par placebo les plus robustes, seuls deux ont utilisé des phases de run-in actives. Onze de ces essais ont utilisé des phases de run-in sous placebo, ce qui, en théorie, devrait augmenter l’observation des véritables effets indésirables. Les auteurs notent que les patients qui signalent des symptômes musculaires antérieurs et qui sont inclus dans les essais tolèrent généralement les statines dans des conditions de contrôle en double aveugle contre placebo. Cette constatation offre l’assurance que les risques d’effets indésirables sont nettement inférieurs à ce qui est généralement perçu par les patients.

Les symptômes musculaires doivent être pris au sérieux par le clinicien. La plupart des médicaments qui comportent des risques indésirables rares mais graves précipitent souvent des effets moins graves de même nature de manière beaucoup plus fréquente (les anticoagulants et les événements hémorragiques en sont un bon exemple) ; les statines et les symptômes musculaires ne font pas exception. Bien que des données importantes et solides portant sur un large éventail de types de patients montrent qu’il y a peu de différence entre les statines et le placebo en ce qui concerne les symptômes musculaires (tout au plus 1 %), les attentes des patients en matière de dommages peuvent être à l’origine de l’apparition des symptômes et de l’arrêt du traitement qui en résulte. Ces symptômes peuvent être graves malgré l’absence de base pharmacologique ou sérologique dans l’écrasante majorité des cas.

Les cliniciens doivent se sentir à l’aise pour exclure une myopathie sur la base de l’examen physique et des mesures de laboratoire. En l’absence d’une myopathie évidente (CK <10 limite supérieure de la normale), les cliniciens devraient également se sentir à l’aise pour recommencer le traitement avec la même statine à une dose plus faible, une fréquence d’administration plus faible comme un jour sur deux, ou avec une statine différente proche du niveau d’intensité précédent. Une telle pratique peut idéalement rétablir le traitement au moment où il est le plus nécessaire pour ceux de nos patients qui sont le plus à risque d’un événement ASCVD.

Diabète nouvellement diagnostiqué

La tendance au diabète nouvellement diagnostiqué ou au diabète d’apparition récente est un autre effet souvent cité de la thérapie par statine. Une relation causale potentielle entre le traitement par statine et le risque de développer un diabète a été notée pour la première fois dans une analyse post-hoc de l’essai WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), qui a révélé une association plus faible, à la limite de la signification, de nouveaux diagnostics sur 5 ans (HR 0,7, placebo). La première analyse prospective a eu lieu dans l’essai JUPITER (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events), qui avait un résultat préspécifié de diabète nouvellement diagnostiqué ; elle a montré une augmentation incidente de 0,6 % (augmentation relative de 24 %) sur 1,9 ans selon le rapport du médecin avec notamment aucune modification des niveaux de glucose à jeun pendant cette période.

Les grandes méta-analyses ultérieures dépendant des données au niveau de l’étude ont différé dans leurs conclusions, montrant des augmentations proportionnelles (OR) pour le nouveau diagnostic de diabète d’environ 10%. Toutes ces analyses sont limitées par la définition et le critère variés du diabète entre les essais, ainsi que par l’absence de diabète comme résultat pré-spécifié dans l’écrasante majorité des études.

Le risque diabétogène de la thérapie par statine semble largement confiné aux patients souffrant d’obésité, de syndrome métabolique et de prédiabète. Une interprétation est que le traitement par statine accélère l’apparition du diabète chez les personnes les plus à risque de résistance à l’insuline. Ce qui n’est pas clair, c’est si la durée du traitement par statine affecte ce risque éventuel ; la question de savoir si l’effet diabétogène des statines serait réversible est un domaine de recherche actif. En résumé, le traitement par statine semble augmenter modestement le risque de développer un diabète, bien que par des mécanismes mal compris, avec un dosage intensif sur 5 ans.

L’augmentation absolue de l’hémoglobine A1c moyenne est faible et d’une signification clinique discutable, en particulier à la lumière des preuves cliniques qui suggèrent que l’A1c et le contrôle de la glycémie seuls sont des mesures grossières pour les résultats cardiovasculaires et macrovasculaires dans le diabète. Le risque accru de diabète semble plus élevé dans une population présentant un risque similaire de MCV (obésité préexistante, syndrome métabolique). Puisqu’il est bien établi que les statines réduisent considérablement les événements cardiovasculaires chez les personnes diabétiques et non diabétiques, il n’y a aucune raison d’arrêter le traitement. Les soins cliniques devraient se concentrer sur des efforts accrus vers la modification du mode de vie, le dépistage périodique du diabète et l’initiation et la persistance des statines.

Fonctionnement hépatique

Les statines agissent dans le foie pour inhiber l’HMG-CoA réductase qui épuise temporairement le cholestérol intracellulaire et induit à son tour la production de récepteurs LDL. Les statines ont des effets sur le foie qui vont d’une légère élévation des transaminases à une hépatotoxicité très rare avec des lésions hépatiques graves. Chez environ 1 % des patients, les statines provoquent une élévation asymptomatique et liée à la dose des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, bien que cela n’indique ni lésion hépatocellulaire ni dysfonctionnement synthétique du foie. De telles augmentations démontrent presque toujours une ALT supérieure à l’AST, ce qui est important pour distinguer les sources de cette dernière liées au foie de celles liées aux muscles.

Bien qu’aucun mécanisme clair n’ait été élucidé quant à la raison pour laquelle une faible élévation des transaminases se produit chez certains et pas chez d’autres, aucune séquelle clinique n’a été notée à ce jour. L’hépatotoxicité cliniquement significative des statines est un événement extrêmement rare, survenant chez environ 0,001 % des patients. Aucun schéma clair d’élévation antérieure des transaminases n’a été trouvé chez ces patients, et il n’est plus recommandé de surveiller systématiquement les taux de transaminases sous traitement par statine. Certains experts suggèrent que le clinicien devrait obtenir des études de base de la fonction hépatique avant d’initier un traitement par statine, soit pour une comparaison future, soit pour identifier les personnes présentant un dysfonctionnement préexistant et qui pourraient présenter un risque théorique de lésions liées au médicament. Il n’est actuellement pas possible de prédire quels patients développeront une hépatotoxicité, et les prestataires doivent être attentifs aux symptômes et aux signes de cette complication rare.

Effets neurologiques

Certaines études épidémiologiques ont trouvé une relation inverse entre les taux de cholestérol et le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique. Les données globales disponibles ne montrent pas une telle augmentation du risque dans une population de prévention primaire. Les risques de chute peuvent être accrus dans le cadre de la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux, bien que le risque absolu semble assez faible par rapport au bénéfice de la réduction du taux global d’accidents vasculaires cérébraux et d’événements vasculaires. Les rapports de pertes de mémoire réversibles sans gravité et d’autres formes de déficience cognitive légère souvent décrites dans le rapport ne sont pas rares chez les personnes âgées. Les données disponibles indiquent que les statines n’augmentent pas le risque de tels troubles. Enfin, une association entre le développement d’une neuropathie périphérique, un problème clinique courant, et l’utilisation de statines est notée dans les études d’observation. Actuellement, les grandes études épidémiologiques sont incohérentes et les essais contrôlés randomisés ne soutiennent aucune relation de cause à effet.

Fonction des hormones stéroïdes

En tant qu’inhibiteurs de la biosynthèse des stéroïdes, l’effet théorique d’une statine sur la production et la fonction des hormones stéroïdes a été étudié. Les statines n’ont qu’un effet minime, voire aucun effet cliniquement pertinent, sur la stéroïdogenèse. Les niveaux et les rythmes d’ACTH, de cortisol, de LH et de FSH ne semblent pas affectés.

Seulement deux études contrôlées ont examiné la fonction gonadique masculine, l’une ne montrant qu’une réduction significative de la testostérone biodisponible (10%) avec 80mg de simvastatine sur 12 semaines (la testostérone libre et totale n’a pas été affectée). Il n’y a pas d’association claire avec la masse musculaire, la fonction sexuelle ou le bien-être, et aucun lien avec les troubles de l’érection. Avec un large éventail de niveaux de testostérone plasmatique cliniquement normaux chez les hommes, l’impact de ce résultat n’est pas clair, en particulier dans le cadre de l’absence de symptômes cliniques.

Formation de cataracte

Quelques études animales ont suggéré la formation d’opacités du cristallin sous-scapulaire lorsque les statines sont administrées à des doses bien supérieures aux doses maximales chez l’homme. Des études observationnelles et épidémiologiques ont montré à la fois une augmentation et une diminution de l’effet de la petite taille. Cependant, les essais contrôlés randomisés ne montrent pas d’augmentation constante des cataractes avec l’utilisation clinique des statines.

Fonction rénale

Les effets rénaux indésirables des statines s’étendent de la protéinurie asymptomatique à l’IRA sévère associée à la rhabdomyolyse. La rosuvastatine peut provoquer une protéinurie positive à la bandelette et une hématurie microscopique à la dose maximale de 40 mg/jour, un effet qui est généralement transitoire et non associé à une réduction de la fonction rénale. Des méta-analyses et des essais prospectifs (JUPITER) n’ont pas montré d’augmentation des lésions rénales ni de déclin de la fonction rénale lors de l’utilisation à long terme de la rosuvastatine (bien que sur 20mg).

Il a été démontré que toutes les statines provoquent une IRA, mais via le mécanisme de lésion diffuse des muscles squelettiques, de rhabdomyolyse et de myoglobinurie ultérieure. De tels événements sont plus probables avec des doses plus élevées de statines et chez les patients ayant des interactions médicamenteuses connues. Cependant, chez les individus sans rhabdomyolyse rare, les statines ne provoquent pas de lésion rénale aiguë ou n’aggravent pas la protéinurie à long terme.

Lésion du tendon

De rares rapports de cas de tendinite spontanée et de rupture du tendon chez les utilisateurs de statines ont été rapportés depuis le début des années 1990. La ténosynovite d’Achille peut survenir chez les personnes atteintes de FH, et le traitement initial par statine chez ces personnes peut être associé à un risque accru. Le risque possible de ténosynovite d’Achille chez les personnes atteintes d’HF pourrait être dû à une réduction rapide du cholestérol plasmatique plutôt qu’à l’effet des statines, et les cliniciens doivent être conscients de ce phénomène peu courant. Toutes les études sur les statines qui font état de tendinites et de ruptures de tendons ne sont que des études d’observation et ne montrent aucune différence cohérente entre les utilisateurs et les non-utilisateurs. Il n’y a pas de bonnes preuves pour suggérer que l’utilisation de statines augmente le risque de tendinite ou de rupture de tendon.

Risque oncologique

Il n’existe actuellement aucun lien entre les statines et le cancer chez l’homme. En appréciant les contraintes de temps de nos essais contrôlés randomisés les plus grands et les plus robustes (actuellement 5 à 7 ans), il n’y a aucune preuve actuelle que les statines provoquent une augmentation du cancer. La quantité et la qualité des données sur les incidents de cancer disponibles pour les statines dépassent probablement celles de toute autre classe de médicaments disponibles.

Interactions médicamenteuses

Toutes les statines subissent un métabolisme de premier passage hépatique, ce qui explique leur faible biodisponibilité (aussi faible que 5 %), bien que notamment la pitavastatine ait la biodisponibilité la plus élevée de la classe à 50 %. La simvastatine et la lovastatine sont les deux seuls de la classe à être administrés sous forme de promédicaments plutôt que de métabolites oralement actifs, ce qui augmente l’étendue de leur métabolisme hépatique. Les médicaments qui subissent un important métabolisme hépatique de premier passage sont souvent vulnérables aux interactions médicamenteuses médiées par les isoenzymes CYP450, et l’effet des statines dans l’organisme est presque universellement affecté par le métabolisme simultané d’autres agents pharmacologiques qui induisent ou inhibent le CYP450 ; les statines affectent rarement le métabolisme d’un autre médicament. La seule exception connue à cette règle est l’effet de certaines statines sur les antagonistes de la vitamine K ; la warfarine nécessitera souvent une réduction de la dose lorsqu’elle est administrée en même temps que les statines.

Dans la plupart des cas, les médicaments en interaction augmentent les concentrations plasmatiques des statines et de leurs métabolites actifs, ce qui accroît le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. En tant que promédicaments subissant un métabolisme hépatique plus important, la simvastatine et la lovastatine présentent le nombre le plus important et le plus significatif d’interactions médicamenteuses. Pour ces deux agents, il est important dans la pratique clinique d’éviter les antibiotiques macrolides, les azoles antifongiques et la ciclosporine, un immunosuppresseur. Les cliniciens doivent également être conscients des réductions de dose nécessaires des inhibiteurs calciques non dihydropyridines.

Age et groupes ethniques

De grands essais contrôlés randomisés ont inclus des individus de plus de 65 ans ainsi que des septuagénaires et octogénaires pour des périodes de traitement allant jusqu’à 5 ans. Bien que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse soit environ deux fois plus élevé que chez les personnes plus jeunes, le risque absolu reste faible. Les cliniciens doivent tenir compte du fait que des comorbidités plus fréquentes et des listes de médicaments plus longues dans ce groupe d’âge augmentent les risques d’événements indésirables, notamment en raison des interactions médicamenteuses.

Les statines sont moins fréquemment utilisées chez les enfants et les adolescents, le plus souvent chez ceux qui présentent un FH hétérozygote. Les maladies chroniques, qui peuvent augmenter le risque d’athérosclérose, peuvent également inciter à envisager un traitement par statines à long terme chez les jeunes individus, et comprennent l’IRC, la maladie de Kawasaki avec anévrismes coronaires associés, la polyarthrite rhumatoïde juvénile et le lupus. L’American Heart Association et l’American Academy of Pediatrics ont toutes deux recommandé et approuvé un traitement par statine pour les enfants présentant un risque élevé d’anomalies lipidiques dès l’âge de 8 ans.

À l’heure actuelle, il n’existe aucune preuve que les statines augmentent les effets musculo-squelettiques, hépatiques, rénaux ou d’interaction médicamenteuse dans ce groupe d’âge plus que leurs homologues adultes. Fait important, il ne semble y avoir aucun effet sur la vitesse de croissance ou la maturation sexuelle chez les enfants. Les statines commencées au début de la vie sont cependant susceptibles d’être poursuivies pendant de longues durées et la collecte continue de données de sécurité à long terme est une priorité absolue.

Pour les femmes en âge de procréer, la pratique actuelle impose un seuil élevé pour initier un traitement par statine. Avec la rareté des données actuelles, les statines restent un médicament de catégorie X (contre-indiqué) pendant la grossesse par la FDA et devraient être arrêtées 3 mois avant de tenter de concevoir. Les données disponibles sur les femmes exposées aux statines en début de grossesse ne montrent pas d’augmentation du risque d’anomalies fœtales, et les femmes exposées peuvent être rassurées sur le fait qu’un dépistage prénatal soigneux et standard des anomalies congénitales peut déterminer la sécurité et/ou l’opportunité de mener une grossesse à terme. Les statines restent également contre-indiquées pour les mères qui allaitent.

Enfin, les Asiatiques de l’Est sont depuis longtemps considérés comme une population distincte et unique en ce qui concerne la tolérance et la posologie des statines. Depuis l’introduction des statines il y a trois décennies, les populations d’Asie de l’Est se sont généralement vu prescrire des doses plus faibles en raison de la croyance selon laquelle elles sont soit plus sensibles à ces médicaments, soit ont une réponse thérapeutique accrue par rapport aux populations occidentales ; les informations de prescription actuelles pour la rosuvastatine et la simvastatine suggèrent des doses plus faibles dans ces populations. Les études pharmacocinétiques suggèrent des concentrations plasmatiques plus élevées de certaines statines et de leurs métabolites actifs dans cette population. Les cliniciens doivent rester conscients de cette possible plus grande sensibilité des Asiatiques de l’Est aux statines en général.

Préoccupations spécifiques à la maladie

Les statines se révèlent, avec des données robustes, sûres chez les patients atteints d’IRC de stades 2 à 4, ainsi que chez les patients sous dialyse. Notamment, il n’existe aucune preuve d’un bénéfice cardiovasculaire ou d’une réduction des MCV chez les patients sous dialyse, probablement en raison du mauvais pronostic et des risques concurrents dans ce groupe.

Il peut y avoir une petite augmentation du risque absolu d’hémorragie intracrânienne lorsque les statines sont utilisées pour la prévention secondaire de l’AVC chez les personnes ayant des antécédents d’hémorragie intracrânienne. Dans l’essai SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), le bénéfice global de l’atorvastatine dans la réduction des AVC récurrents a été quelque peu compensé par le risque d’hémorragie cérébrale. Cependant, les bénéfices de la réduction de l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux et des autres événements vasculaires l’emportent généralement sur le petit risque absolu possible d’hémorragie dans les populations de prévention secondaire.

Les statines ne provoquent pas de progression du dysfonctionnement hépatique chez les personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique ou d’hépatite virale chronique C. Il n’est pas nécessaire d’éviter le traitement par statine chez les patients atteints de maladie hépatique chronique stable ou de taux de transaminases normaux modestement élevés jusqu’à trois fois la limite supérieure de la normale. Il n’existe actuellement aucune donnée fiable montrant que les statines sont sûres en cas de maladie hépatique avancée ou décompensée.

Pour les patients ayant reçu une transplantation d’organe solide ou de moelle osseuse, l’immunosuppresseur ciclosporine est bien connu pour interagir avec toutes les statines. La pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine sont actuellement recommandées par la FDA pour une utilisation sûre chez les patients traités par la ciclosporine, chacune à des doses réduites ; les autres agents immunosuppresseurs de transplantation n’ont pas d’interactions évidentes avec les statines.

Enfin, avec le développement de régimes antirétroviraux robustes et tolérables pour le VIH, les hommes et les femmes vivant avec cette maladie vivent maintenant plus longtemps et souffrent des complications des maladies cardiovasculaires dues au moins en partie à la prévalence élevée de la dyslipidémie. Les statines sont souvent soumises aux effets sur le métabolisme des médicaments antirétroviraux, et nombre de ces agents augmentent les concentrations plasmatiques des statines. Les patients recevant des inhibiteurs de protéase ou un régime antirétroviral renforcé sur le plan pharmacocinétique doivent éviter la simvastatine et la lovastatine, les deux formulations pro-drogues des statines. La pitavastatine, l’atorvastatine, la rosuvastatine et la pravastatine peuvent être considérées comme sûres, bien que des modifications de la posologie puissent être nécessaires en fonction du régime antirétroviral. Le clinicien devrait s’efforcer de choisir une formulation et une dose appropriées de statine, plutôt que de modifier le régime antirétroviral du patient.

Visions finales et preuves

L’énoncé scientifique de Newman et al. est un examen complet et digne de confiance. Les preuves sur lesquelles ils s’appuient sont actuelles et les questions de tolérance et de sécurité sont opportunes à une époque où les maladies vasculaires sont répandues et nécessitent une bonne intervention médicale. Leur travail caractérise de manière appropriée les degrés d’événements indésirables liés aux statines comme étant souvent exagérés et fournit aux cliniciens une assurance fondée que les avantages de cette classe généralement bien tolérée dépassent de loin leurs risques peu fréquents. Les spécialistes et les fournisseurs de soins primaires devraient se tourner vers ce travail pour soutenir nos efforts combinés visant à utiliser une thérapie dirigée vers la prévention cardiovasculaire.

Tableau 1 : Estimation du nombre de patients qui éprouvent des avantages ou des inconvénients si la statinothérapie est utilisée chez 10 000 personnes pendant 5 ans et permet d’obtenir une réduction de 77 mg/dL du taux de LDL-C.

Bénéfice	Nombre estimé de patients
Prévention d’un premier événement vasculaire majeur (prévention primaire)
Prévention d’un événement vasculaire majeur récurrent (prévention secondaire). récidive (prévention secondaire)
Maladie
Nouveau diagnostic de diabète sucré
Symptômes musculaires associés à la statine (sans élévation significative de la CK) élévation significative de la CK)	<100
Myopathie (avec élévation de la CK >10x ULN)
Rhabdomyolyse
Autoimmune myopathie	<1
Accident cérébral hémorragique #
Maladie hépatique grave	<1

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4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Sécurité des statines et événements indésirables associés : une déclaration scientifique de l’American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

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