Syndrome de Turner en mosaïque se présentant avec un caryotype 46,XY
À l’examen, elle mesurait 160 cm et pesait 55 kg avec un IMC de 23. Ses signes vitaux étaient normaux et elle présentait des caractéristiques sexuelles secondaires féminines normales avec un développement mammaire de stade V de Tanner, une croissance des poils pubiens de stade V de Tanner, un vagin et un col de l’utérus normaux, et pas d’hirsutisme ou de clitoromégalie. Elle ne présentait pas de petite taille, de scoliose, de palais haut, de perte auditive, de cou court ou palmée, de poitrine en bouclier, de cubitus valgus, de quatrième métacarpien ou métatarsien raccourci, de genu valgum ou varum, ou de déformation de Madelung de l’avant-bras et du poignet.
Les examens de laboratoire ont montré une insuffisance ovarienne prématurée avec un taux d’hormone folliculo-stimulante de 104,9 mIU/mL, un taux d’hormone lutéinisante de 35,5 mIU/mL, un taux d’estradiol de < 5 pg/mL et un taux de testostérone totale de <12 ng/dL. La fonction hépatique et les tests de la fonction thyroïdienne étaient dans les limites normales. Une analyse du caryotype du sang périphérique de 5 cellules à une résolution de 400-550 bandes a montré un caryotype masculin normal 46,XY (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Bien que ce caryotype soit compatible avec une dysgénésie gonadique complète (syndrome de Swyer), les antécédents cliniques de la patiente en matière de développement mammaire et de menstruations ne correspondaient pas à ce diagnostic. Une analyse FISH a été réalisée sur 50 cellules pour évaluer le SRY et le centromère X afin d’évaluer la possibilité d’un syndrome de Swyer ou d’un mosaïcisme de faible niveau. Cela a montré 41 cellules avec 46,XY et 9 cellules avec 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics), ce qui a été cliniquement corrélé à un diagnostic de syndrome de Turner en mosaïque.
L’examen sonographique a révélé un petit utérus mesurant 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, un ovaire droit mesurant 1,4 × 1,2 × 0,9 cm avec deux kystes simples mesurant 8 mm et 9 mm, un ovaire gauche mesurant 1,3 × 0,9 × 0,8 cm et un complexe écho endométrial de 6 mm. Un scanner de l’abdomen et du pelvis a montré des reins normaux. Une échocardiographie a été réalisée et n’a montré aucune anomalie anatomique cardiaque. Une absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) a montré une ostéoporose lombaire avec un score T de -3,5.
En raison du risque accru de gonadoblastome, la patiente s’est vue proposer et a accepté une gonadectomie bilatérale par laparoscopie et une salpingectomie gauche (sa trompe de Fallope droite était absente chirurgicalement) avec lavages pelviens. L’examen pathologique a révélé que les gonades bilatérales possédaient un tissu ovarien hypoplasique (Figure 1) avec deux petits kystes séreux ovariens droits (Figure 2) et aucun signe de malignité. Pour son ostéoporose, on lui a prescrit des suppléments de calcium et de vitamine D et elle a préféré prendre des contraceptifs oraux combinés cycliques plutôt qu’un traitement hormonal substitutif standard. On lui a expliqué que la fécondation in vitro avec des ovules d’une donneuse était une possibilité de grossesse et qu’elle avait l’intention d’y recourir lorsqu’elle serait prête à fonder une famille. On lui a conseillé que les bisphosphonates ne sont pas recommandés chez les femmes envisageant une future grossesse et on l’a orientée vers l’endocrinologie médicale pour le traitement de l’ostéoporose avec d’autres médicaments non-bisphosphonates.
La pathologie des ovaires droit et gauche montre un tissu ovarien hypoplasique avec un stroma fibrotique et une absence de follicules.
La pathologie de l’ovaire droit montre des kystes séreux bénins.
3. Discussion
Le syndrome de Turner est associé à de multiples anomalies chromosomiques, notamment 45,X et 45,X/46,XX et 45,X/47,XXX et 45,X/46,XY. Le génotype 45,X/46,XY représente environ 10 à 12 % des cas de syndrome de Turner. Dans un rapport sur 76 cas de mosaïcisme 45,X/46,XY diagnostiqués avant la naissance, 75 avaient des organes génitaux externes d’apparence masculine et un seul avait des organes génitaux féminins. Dans une série de 27 cas de mosaïcisme 45,X/46,XY diagnostiqués après la naissance, 18 étaient de sexe masculin (11 avec une dysgénésie gonadique mixte) et 9 présentaient le syndrome de Turner. Le syndrome de Turner avec mosaïcisme de faible niveau 45,X/46,XY peut ne pas être détecté sur un caryotype standard et l’analyse FISH d’un plus grand nombre de cellules peut être utile pour le diagnostic.
L’American College of Medical Genetics (ACMG) fournit des directives pour la procédure de caryotypage spécifique au syndrome de Turner. Le Collège recommande de caryotyper un minimum de 30 cellules en raison de l’incidence élevée du mosaïcisme, à moins que le mosaïcisme ne soit rencontré dans les 20 premières cellules. Lorsqu’il existe une forte suspicion clinique de syndrome de Turner chez un patient présentant un caryotype 46,XX, il est conseillé de procéder à une étude cytogénétique d’un second type de tissu (comme une biopsie de la peau pour une culture cellulaire ou un frottis buccal pour une FISH). De plus, étant donné le risque de gonadoblastome en cas de mosaïcisme occulte du chromosome Y, l’ACMG recommande une analyse FISH sur 200 cellules pour sonder les centromères X et Y lorsque le caryotype sur 30 cellules donne un caryotype 45,X non mosaïque.
Les femmes atteintes du syndrome de Turner qui possèdent du matériel chromosomique Y ont un risque accru de tumeurs germinales telles que le gonadoblastome et le dysgerminome. Une étude de cohorte nationale qui a inclus 211 de ces patientes a estimé que, à l’âge de 25 ans, le risque cumulatif de gonadoblastome est de 7,9 % (IC 95 % 3,1-19,0) . Bien que les taux de gonadoblastome chez les patientes atteintes du syndrome de Turner et porteuses d’un chromosome Y varient selon les études de 4 % à 60 %, les données actuelles suggèrent que le taux est d’environ 10 %. La gonadectomie prophylactique est recommandée au moment du diagnostic pour les patientes atteintes du syndrome de Turner et présentant un matériel chromosomique Y tel qu’une mosaïque 45,X/46,XY .
Les patientes atteintes du syndrome de Turner, quel que soit leur génotype, doivent subir les tests et traitements standard pour les anomalies cardiovasculaires, rénales, métaboliques, endocriniennes, de la vision, de l’audition et de la densité minérale osseuse . Si une insuffisance ovarienne prématurée est diagnostiquée, un traitement hormonal substitutif est indiqué jusqu’à l’âge typique de la ménopause pour induire la puberté et les caractéristiques sexuelles secondaires, stimuler la croissance utérine et prévenir la perte osseuse. Il est généralement recommandé de commencer le traitement par de faibles doses d’E2 (3-7μg/jour d’E2 transdermique ou 0,25mg d’E2 oral par jour) à l’âge de 11 ou 12 ans et d’augmenter progressivement la dose jusqu’aux doses adultes (50-150μg/jour d’E2 transdermique ou 2-4mg d’E2 oral par jour) sur 2 à 3 ans. L’estradiol transdermique est préféré, suivi de l’estradiol oral ou intramusculaire. L’éthinylestradiol oral n’est pas recommandé, sauf si d’autres options ne sont pas disponibles ou pour des questions liées à la préférence ou à l’observance du patient, comme c’était le cas pour la patiente présentée ici. Un progestatif est ajouté dès l’apparition d’une hémorragie ou 2 ans après le début de l’E2 pour diminuer le risque d’hyperplasie endométriale. Le progestatif peut être administré par voie orale de façon cyclique avec l’E2, par voie orale de façon continue avec l’E2, ou sous la forme d’un dispositif intra-utérin contenant un progestatif .
La fertilité future est une considération importante pour les patientes atteintes du syndrome de Turner. Un diagnostic précis et précoce du mosaïcisme 45,X/46,XY peut permettre un conseil sur le potentiel reproductif et la poursuite d’une grossesse par fécondation in vitro avec ovule de donneur et/ou gestation pour autrui. Des grossesses ont été menées à bien chez des patientes présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY ainsi qu’une dysgénésie gonadique 46,XY à la suite d’un don d’ovocytes et d’une fécondation in vitro, bien que la plupart des cas rapportés aient été accouchés par césarienne. Bien que l’utérus de cette patiente ne mesurait que 4,4 × 2,3 × 1,2 cm à l’échographie, il n’y a pas de contre-indication à la grossesse en raison de la taille de l’utérus. La taille de l’utérus est probablement le résultat d’un faible statut œstrogénique plutôt qu’une indication que l’utérus est inapte à porter une grossesse à terme.
En résumé, ce cas démontre que le syndrome de Turner avec un mosaïcisme de faible niveau peut être manqué par le caryotype conventionnel. Certaines femmes diagnostiquées avec le syndrome de Swyer peuvent en fait avoir un syndrome de Turner avec un mosaïcisme de faible niveau. Environ 70 à 80 % des patients diagnostiqués avec le syndrome de Swyer ne présentent pas de mutations SRY, et le syndrome de Turner avec mosaïcisme de bas niveau peut être la cause réelle de la dysgénésie gonadique chez certains de ces patients. Dans les cas où les résultats du caryotype conventionnel ne correspondent pas étroitement à la présentation clinique, l’analyse FISH pour le mosaïcisme de faible niveau peut être informative.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.