Syndromes myasthéniques congénitaux

Syndromes myasthéniques congénitaux

Histoire

Le premier cas d’un patient atteint de CMS a été signalé en 1977 par Engel et al . La première mutation associée au CMS a été signalée dans le gène CHRNE par Gomez et al. en 1995 . Le premier défaut génétique moléculaire entraînant un syndrome myasthénique congénital présynaptique a été signalé par Ohno en 2001. Les dates de détection des mutations dans l’un des 32 gènes de la SMC rapportées dans la littérature sont énumérées dans le tableau 1.

Classification

Les CMS peuvent être classées selon différents critères. Selon le mode d’hérédité, le CMS peut être classé comme autosomique dominant (AD), autosomique récessif (AR), comme de novo, ou comme AD ou AR . Les CMS peuvent également être classées en fonction de la protéine mutée (tableau 2). En suivant ce critère de classification, on peut actuellement différencier 32 types différents de CMS (tableau 2). Un troisième schéma différencie les CMS dus à une pathologie présynaptique, synaptique ou post-synaptique. Une quatrième catégorie fait référence aux CMS dues à des défauts de glycosylation. En outre, les CMS peuvent être classées en fonction de la fonction de la protéine mutée (par exemple, enzyme, protéine structurelle, protéine poreuse). Une autre possibilité de classer les CMS est le type de mutation, comme les mutations ponctuelles (faux sens ou tronquées (décalage de cadre, site d’épissage, non-sens)), les délétions, les duplications, les indels ou les insertions. Selon l’évolution à long terme, le CMS peut être classé comme progressif, fluctuant ou régressif .

Fréquence

Concernant la fréquence du CMS, seules des données limitées sont disponibles puisque la plupart des connaissances actuelles ont été obtenues par des rapports de cas isolés . Selon une revue récente, la prévalence du SMC est estimée à 1/10 de celle de la myasthénie grave, qui est de 25-125/1000000 . Dans une étude récente sur la fréquence de la myasthénie auto-immune et de la myasthénie génétique chez les patients de moins de 18 ans, la prévalence du CMS en Grande-Bretagne a été calculée comme étant de 9,2/1000000 mais varie considérablement entre les régions entre 2,8 et 14,8/1000000 . Dans l’état brésilien de Parana, la prévalence de la CMS a été estimée à 0,18/100000 . Il est fort probable que ces chiffres de prévalence soient sous-estimés car la CMS peut passer inaperçue si elle est mélangée à l’un des nombreux diagnostics différentiels ou si elle ne se manifeste que par des symptômes légers. Dans plusieurs régions du monde, des augmentations locales de certaines mutations ont été détectées. Dans la population rom du sud-est de l’Europe, une fréquence accrue de la variante c.1327delG du gène CHRNE a été signalée. De même, une prévalence accrue de la variante c.1353duplG du gène CHRNE a été signalée en Algérie et en Tunisie . En Espagne et au Portugal, la prévalence de la variante c.130dupC du gène CHRNE est élevée. La SMC liée au gène CHRNE est généralement considérée comme la plus courante des SMC. En Europe occidentale ou centrale, le variant RAPSN c.264C > A et le variant DOK7 c.1124_1172dupTGCC sont très répandus. En ce qui concerne la fréquence des 32 sous-types de CMS, les mutations dans le gène CHRNE sont les plus fréquentes, représentant 30 à 50 % des cas de CMS, un chiffre qui varie considérablement entre les différentes ethnies. Les mutations du gène CHRNE entraînent une déficience des récepteurs de l’acétylcholine ou une cinétique anormale des canaux. Le deuxième défaut le plus fréquent est celui du gène RAPSN, qui représente 15 à 20 % des cas de CMS. Les troisième et quatrième sous-types de CMS les plus fréquents sont les variants COLQ et DOK7, qui représentent 10 à 15 % des cas de CMS. Les mutations du gène CHAT représentent 4 à 5 % des cas de CMS. Les mutations du gène GFPT1 sont présentes dans 2 % des cas de CMS. Cependant, ces chiffres peuvent varier selon les pays et les régions étudiés. Dans une étude portant sur 34 familles CMS d’Israël, les gènes les plus fréquemment mutés étaient RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) et CHRNE (n = 7) . Toutes les autres protéines mutées peuvent contribuer à moins de 1% des cas de CMS au groupe général de CMS. Environ 75 % des cas de CMS sont dus à des mutations dans des gènes qui codent pour différentes sous-unités du récepteur de l’acétylcholine (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) ou des protéines importantes pour le maintien de la structure ou de la fonction du NMJ, telles que MUSK, RAPSN ou DOK7 . Les gènes responsables les plus fréquents sont CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 et GFPT1.

Protéines mutées

À l’heure actuelle, 32 protéines situées sur la partie présynaptique, synaptique ou post-synaptique de l’endoprothèse motrice/jonction neuromusculaire (NMJ) ou des protéines subissant une glycosylation anormale ont été signalées comme étant impliquées dans les différents types de CMS. Huit protéines sont associées à la SMC présynaptique, quatre à la SMC synaptique, quinze à la SMC post-synaptique et cinq à des défauts de glycosylation. Les protéines affectées par le CMS ont des fonctions différentes, telles que les canaux ioniques (AchR, SNC4A), les protéines structurelles (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), les molécules de signalisation (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), des enzymes catalytiques (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), des protéines capteurs (SYT2), ou des protéines de transport (SLC18A3) .

CMS présynaptique

La majorité des CMS est causée par des défauts des protéines post-synaptiques mais certains des CMS sont également causés par des défauts des protéines présynaptiques . Il s’agit notamment des protéines SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 et MUNC13-1 . Les défauts présynaptiques peuvent être encore catégorisés comme des troubles affectant le transport axonal, des troubles affectant la synthèse et le recyclage de l’acétylcholine, et des troubles affectant l’exocytose des vésicules synaptiques.

Troubles affectant le transport axonal

SLC5A7

Récemment, des mutations dans le transporteur-1 de choline présynaptique, Na-dépendant et de haute affinité (CHT) codé par le gène SLC5A7 ont été identifiées comme une cause rare de CMS . Les mutations de ce gène provoquent également des formes alléliques de neuropathie motrice distale. Les patients atteints de CMS liée à SLC5A7 présentent une faiblesse musculaire sévère, allant d’une arthrogrypose anténatale létale et d’une hypotonie sévère à une forme néonatale de CMS avec des apnées épisodiques. Le pronostic des apnées est plus favorable si les patients répondent à l’AchEI . Dans une autre famille, les patients présentaient un retard grave du développement neurologique avec atrophie cérébrale. La stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence (SNR-BF) montre généralement une diminution, mais parfois seulement après une SNR à haute fréquence (SNR-HF) pendant 10 secondes à 20 Hz. Tous les patients rapportés ont répondu favorablement à l’AchEI et un patient également au salbutamol .

Troubles affectant la synthèse et le recyclage de l’acétylcholine

Chat

Le gène CHAT code pour la choline acétyltransférase, qui favorise la resynthèse de l’acétylcholine . Cliniquement, les patients présentent un ptosis, une faiblesse musculaire des membres, une fatigabilité facile et des épisodes récurrents d’apnée potentiellement mortels . Les épisodes d’apnée ont un début brutal mais peuvent être déclenchés par un stress physique ou émotionnel ou une maladie aiguë. L’hypoxie/ischémie cérébrale pendant les épisodes d’apnée peut secondairement entraîner un retard de développement global avec un retard de myélinisation et des signes de lésion hypoxique-ischémique à l’imagerie cérébrale. L’apnée peut être présente dès la naissance ou commencer rarement pendant l’enfance ou le début de l’âge adulte. Les infections ou le stress peuvent entraîner une défaillance de la transmission neuromusculaire mettant en danger la vie du patient. L’IRM musculaire est généralement normale. Les examens ultrastructuraux de la NMJ peuvent être non informatifs. Les études de microélectrodes in vitro réalisées sur des muscles biopsiés peuvent montrer une réduction modérée de la libération quantique. L’IAC peut être bénéfique pour les symptômes légers mais ne peut pas empêcher la survenue d’épisodes apnéiques. Certains patients peuvent nécessiter une ventilation permanente. Malgré l’application de l’AchEI, une faiblesse musculaire proximale permanente peut se développer et entraîner une dépendance au fauteuil roulant .

SLC18A3

Le gène SLC18A3 code pour le transporteur vésiculaire d’acétylcholine VAchT . VAchT charge l’acétylcholine nouvellement synthétisée du cytoplasme neuronal dans les vésicules synaptiques . Les CMS liées à SLC18A3 n’ont été signalées que dans trois familles. Les cas index des deux premières familles présentaient un ptosis, une ophtalmoparésie, une fatigue, une faiblesse et des crises apnéiques. Il est intéressant de noter que les manifestations musculaires de ces patients se détérioraient dans l’eau froide (paramyotonie). L’un des patients présentait également des difficultés d’apprentissage et un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche. Les deux patients de la famille 3 présentaient depuis la naissance une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique. Les patients indexés des familles 1 et 3 présentaient un décrément important sur le LF-RNS suivi d’une période prolongée d’épuisement post-activation. Chez un patient, la réponse décrémentale ne pouvait être démasquée qu’après une contraction isométrique, une caractéristique bien connue de la maladie présynaptique. Les AchEI n’étaient que modérément efficaces.

Troubles affectant l’exocytose des vésicules synaptiques

SNAP25

SNAP25 code pour une protéine « soluble N-ethyl-maleimide sensitive fusion (NSF) attachment » (SNARE) essentielle pour l’exocytose des vésicules synaptiques des terminaux nerveux et des vésicules à noyau dense des cellules endocrines . L’exocytose déclenchée par le Ca++ est initiée lorsque la synaptobrévine, attachée aux vésicules synaptiques (v-SNARE), s’assemble avec SNAP25B et la syntaxine, ancrées dans la membrane présynaptique (t-SNARE) en une bobine α-hélice, maintenue par des interactions hydrophobes. Les mutations du gène SNAP25 entraînent une inhibition de l’exocytose des vésicules synaptiques. La SMC liée à la SNAP25 n’a été signalée que chez une seule femme qui présentait une myasthénie, des contractures congénitales, une hyperexcitabilité corticale, une ataxie cérébelleuse et une déficience intellectuelle grave. Chez cette patiente, la transmission neuromusculaire était compromise en raison d’une libération réduite du quantum.

VAMP1

Le gène VAMP1 code pour une protéine présynaptique, qui est cruciale pour la fusion des vésicules à la membrane présynaptique . Jusqu’à présent, le CMS lié à VAMP1 a été signalé dans une famille koweïtienne et une famille israélienne. Les deux patients de la famille koweïtienne se sont présentés peu après la naissance avec une hypotonie, une faiblesse musculaire, des difficultés d’alimentation nécessitant une alimentation par gavage, un retard de développement moteur et une ophtalmoparésie. L’un des patients présentait des contractures articulaires. Les deux patients de la famille israélienne présentaient une hypotonie et une faiblesse musculaire congénitales sévères, des difficultés d’alimentation nécessitant l’implantation d’une entéro-gastrostomie percutanée (PEG) et un retard important dans le développement. L’un d’eux présentait en outre une laxité articulaire et une cyphoscoliose, l’autre des contractures du genou et une insuffisance respiratoire . Les deux patients étaient incapables de générer des postures ou des mouvements en antigravité. L’examen électrophysiologique a révélé des potentiels d’action musculaires composés (PAMC) très faibles et une atteinte présynaptique. Les deux patients israéliens ont profité de la pyridostigmine .

SYB1

SYB1 code pour la protéine SNARE synaptobrevin, qui est essentielle pour l’exocytose des vésicules synaptiques . Des mutations de SYB1 ont été signalées chez une seule patiente atteinte de CMS . La femelle présentait à la naissance une hypotonie marquée et des difficultés d’alimentation. À l’âge de 2 ans, une faiblesse musculaire sévère, une émaciation et une ophtalmoparésie légère se sont développées. Le SNR-FL a été suivi d’une réponse décrémentale, et une stimulation de 20 Hz pendant 5 s a multiplié par 9 l’amplitude de la CMAP. La pyridostigmine a eu un effet bénéfique modéré. Au fil des ans, la faiblesse musculaire s’est légèrement améliorée et elle a pu s’asseoir sans aide, mais les troubles de l’élocution et l’incapacité à avaler ont persisté. Elle est décédée d’une insuffisance respiratoire précipitée par une infection à l’âge de 14 ans .

SYT2

SYT2 code pour la protéine présynaptique synaptotagmin qui interagit avec SNAP25 et est impliquée dans la libération d’acétylcholine provoquée par le calcium. Le CMS lié à SYT2 a été signalé dans deux familles. Cliniquement, les patients présentaient une faiblesse musculaire importante des membres inférieurs et une aréflexie. La neuropathie motrice a été une autre caractéristique phénotypique. Plusieurs membres de la famille présentaient des déformations des pieds (pes cavus (pieds creux), orteils en marteau, pes planus, griffes), une hyperlaxité, une dysplasie de la hanche, une hypotonie, une faiblesse et une atrophie diffuses des membres et un léger ptosis . Le LF-RNS a provoqué une réponse décrémentale chez plusieurs membres de la famille. La contraction volontaire maximale pendant 10 secondes (facilitation) a entraîné une augmentation marquée de la CMAP. Le 3,4-DAP était plus efficace que la pyridostigmine .

MUNC13-1

MUNC13-1 agit comme un régulateur maître de la libération des neurotransmetteurs, médiant l’amarrage-amorçage des vésicules synaptiques et divers processus de plasticité présynaptique . MUNC13-1 établit un pont entre la vésicule et la membrane plasmique à partir de la périphérie de l’interface membrane-membrane. À l’état inactif, la MUNC13-1 verrouille la syntaxine, une autre protéine SNARE, dans un état replié. Lors de l’entrée de Ca2+ dans le terminal nerveux, MUNC13-1 débloque la syntaxine en déplaçant MUNC18, ce qui permet à la syntaxine d’interagir avec la synaptobrévine et SNAP25B et d’effectuer l’exocytose des vésicules. Des mutations de MUNC13-1 n’ont été signalées que chez un seul patient. Chez une fille de 2 ans présentant une hypotonie généralisée, des difficultés d’alimentation, une insuffisance respiratoire, une microcéphalie, une atrophie des callosités, une dysmorphie faciale, une ptose variable, une quadruparésie, une scoliose, des contractures en flexion et une activité EEG paroxystique, le séquençage de l’exome entier (WES) a révélé la mutation homozygote c.304C > T dans le gène MUNC13-1. Le CMAP était faible au repos, et le LF-RNS a révélé un décrément de 20-40% et le HF-RNS un incrément entre 0,8 et 4 mV . La pyridostigmine et le 3,4-DAP n’étaient que partiellement efficaces .

Synaptic CMS

Quatre des 32 sous-types de CMS sont dus à des mutations dans des gènes codant pour des protéines synaptiques. Il s’agit de COLQ, LAMB2, LAMA5 et COL13A1 .

COLQ

COLQ code pour une protéine fonctionnelle multidomaine de la NMJ, cruciale pour l’ancrage de l’AChE à la lame basale et l’accumulation de l’AChE à la NMJ . Les mutations liées à COLQ peuvent être dues non seulement à des mutations ponctuelles, à des délétions ou à des duplications, mais aussi à des mutations variant en fonction du nombre de copies (délétion ou duplication du gène entier) . Les mutations de COLQ entraînent une déficience en AchE. D’un point de vue clinique, la CMS liée au COLQ présente un large éventail de caractéristiques et de gravité, allant de manifestations musculaires légères, telles que des troubles de la marche avec une déambulation indépendante et une légère insuffisance respiratoire, à l’immobilisation en fauteuil roulant, voire à une mort précoce. En général, cependant, les manifestations cliniques sont graves. Les muscles axiaux, en particulier, peuvent être gravement touchés, tandis que les muscles oculaires sont généralement épargnés. Plusieurs patients présentant un phénotype semblable à celui de la dystrophie musculaire des ceintures (LGMD) ont été signalés. Certains patients peuvent connaître des rechutes à court ou à long terme, déclenchées par l’AchEI, les infections, la puberté ou la grossesse. Parfois, le phénotype comprend un ptosis, une ophtalmoparésie ou une diplégie faciale. La réponse pupillaire peut être ralentie. Certains patients peuvent présenter une insuffisance respiratoire à la naissance ou plus tard au cours de l’évolution. Certains patients peuvent présenter une scoliose sévère. Chez deux patients, on a signalé une paralysie isolée des cordes vocales comme manifestation initiale, qui n’a pas répondu à la pyridostigmine, légèrement au 3,4-DAP, mais favorablement à l’éphédrine. Dans de rares cas, une microcéphalie a été signalée. Il est intéressant de noter que les porteurs hétérozygotes peuvent présenter un ptosis congénital. Les stimuli nerveux simples peuvent provoquer des réponses doubles. L’IRM musculaire peut être normale. La biopsie musculaire peut montrer une légère variation de la taille des fibres et une prédominance marquée des fibres musculaires de type I. Certains patients peuvent présenter des caractéristiques dystrophiques et un déficit en dystrophine. Les examens biochimiques peuvent révéler une déficience en complexe I . La pyridostigmine est inefficace ou même nuisible. Cependant, plusieurs patients ont répondu favorablement à l’éphédrine et certains au salbutamol .

LAMB2

Le gène LAMB2 code pour la protéine laminine-beta-2, qui joue un rôle majeur dans le développement du NMJ. Le gène est exprimé de manière ubiquitaire mais se manifeste principalement au niveau de la NMJ. Le CMS lié à LAMB2 n’a été signalé jusqu’à présent que chez une seule femme de 22 ans. La patiente s’est présentée cliniquement avec des épisodes de détresse respiratoire, des retards de développement moteur, des pupilles constamment contractées et un syndrome néphrotique (syndrome de Pierson), nécessitant une transplantation rénale. Plus tard dans l’évolution, le patient a développé une ptose, une ophtalmoparésie et une scoliose. Le SNF-R était décrémentiel et s’accentuait à la stimulation de 10 Hz. Les enregistrements de microélectrodes ont révélé une profonde réduction du contenu quantique des potentiels de la plaque terminale. L’AchEI a entraîné une détérioration, à tel point que le patient a eu besoin d’une assistance respiratoire. Au contraire, le patient a répondu favorablement à l’éphédrine .

LAMA5

Le gène LAMA5 code pour la protéine laminine-A5 impliquée dans le maintien et la fonction de la matrice extracellulaire . La laminine-A5 est un composant majeur de la membrane basale et coopère avec les facteurs de croissance et les récepteurs dépendants de la matrice dans la prolifération et la différenciation cellulaire . Le CMS lié à la LAMA5 n’a été signalé que chez un seul patient. La femme s’est présentée à l’âge de 24 ans avec une faiblesse musculaire, une myopie et des tics faciaux. L’IRM cérébrale a montré une légère perte de volume et des hyperintensités T2 périventriculaires. Le RNS-FL a provoqué un décrément de 55% mais une augmentation de 250% après 10s de contraction maximale. Les études sur les plaques terminales ont identifié une réduction profonde du contenu quantique potentiel des plaques terminales et des plaques terminales avec un pliage post-synaptique normal qui étaient dénervées ou innervées par de petits terminaux nerveux .

COL13A1

Le gène COL13A1 code pour la chaîne α d’un collagène non fibrillaire atypique avec un seul domaine transmembranaire . COL13A1 est localisé au NMJ, où il est responsable du regroupement de l’AchR pendant la différenciation des myotubes . Les mutations de ce gène se manifestent cliniquement par la CMS, qui a été rapportée chez trois patients (2 femmes, 1 homme) de deux familles. Deux de ces patients présentaient une insuffisance respiratoire congénitale, une faiblesse bulbaire ou une faiblesse faciale. Les trois patients présentaient des difficultés d’alimentation, un ptosis, une faiblesse des membres et un dysmorphisme. Deux patients présentaient chacun une raideur de la colonne vertébrale ou une laxité des articulations distales, et un patient une ophtalmoparésie et des troubles cognitifs. Deux d’entre eux ont présenté une réponse décrémentielle au RNS et deux autres une gigue accrue . Deux ont eu besoin d’une ventilation à pression positive non invasive (NIPPV). Chez deux patients, la pyridostigmine s’est révélée inefficace. Le salbutamol respectivement le 3,4-DAP était bénéfique .

Troubles post-synaptiques

Quinze des sous-types de CMS sont dus à des mutations dans des gènes codant pour des protéines post-synaptiques. Il s’agit notamment de CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC et SLC25A1. Ainsi, les CMS post-synaptiques représentent la grande majorité des sous-types de CMS. Les CMS post-synaptiques sont subdivisés en déficience primaire de l’AchR, en anomalies cinétiques de l’AChR et en défauts au sein de la voie de regroupement de l’AchR.

Déficience primaire de l’AchR

CHRNA1

Le gène CHRNA1 code pour la sous-unité α de l’AchR nicotinergique, post-synaptique. L’ARNm CHRNA1 subit un épissage alternatif et deux variantes d’épissage (P3A- et P3A+) sont produites. Les mutations de CHRNA1 entraînent un déséquilibre entre les deux variantes d’épissage avec une augmentation de P3A+. Les mutations de CHRNA1 réduisent le nombre d’AchR au niveau de la membrane post-synaptique. Le schéma d’hérédité est AD si les mutations CHRNA1 provoquent un CMS à canal lent (SCCMS) ou AR en cas de déficience primaire en AchR . Les premiers CMS liés à CHRNA1 ont été signalés en 2008 (tableau 1). Les patients présentaient déjà en période prénatale un retard de croissance, des mouvements réduits, des œdèmes, des contractures, et en période postnatale un dysmorphisme, une fonte musculaire, une scoliose, des contractures et une ptérygie. En ce qui concerne la fréquence des mutations de CHRNA1, elles n’ont été trouvées que dans une seule des 18 familles brésiliennes atteintes de CMS. La CMS liée à CHRNA1 semble répondre favorablement à l’AchEI. Il a été démontré que les oligonucléotides antisens (AON) rétablissent l’équilibre entre les deux variantes d’épissage et devraient donc être bénéfiques chez les patients porteurs de telles mutations.

CHRNB1

Le gène CHRNB1 code pour la sous-unité β de l’AchR nicotinergique, post-synaptique. Les premières mutations dans CHRNB1 causant le CMS ont été rapportées dans une étude brésilienne en 2008 (Tableau 1). Le premier patient publié était un homme de 28 ans qui présentait depuis la naissance un ptosis, une ophtalmoparésie, une dysphagie, une faiblesse musculaire des membres proximaux, un aileron scapulaire, une faiblesse des muscles axiaux, une émaciation et une scoliose. Il a montré une réponse décrémentale à la RNS, avait des décharges doubles et un EMG myopathique. L’évolution a été progressive mais il a bénéficié de la fluoxétine. Le deuxième patient porteur d’une mutation CHRNB1 était un homme de 32 ans qui présentait un ptosis, une faiblesse faciale, une hypotonie sévère et une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation assistée. La réponse au LF-RNS était décrémentale. L’AchEI s’est avéré inefficace et il a été mis sous quinidine mais a été perdu de vue. Dans une étude espagnole d’une cohorte CMS, un troisième patient avec une mutation CHRNB1 a été identifié mais aucun détail clinique n’a été fourni .

CHRND

Le gène CHRND code pour la sous-unité δ de l’AchR nicotinergique, post-synaptique. La première mutation du gène CHRND causant un CMS a été signalée chez un patient allemand présentant un CMS à début précoce se manifestant par des difficultés d’alimentation, une faiblesse modérée et généralisée, et des épisodes récurrents d’insuffisance respiratoire provoqués par des infections. Le second patient était une femme de 20 ans présentant des manifestations myasthéniques modérées à sévères depuis la naissance. Elle présentait une réponse décroissante marquée au LF-RNS. Elle répondait mal à l’AchEI mais clairement au 3,4-DAP. L’un de ses frères et sœurs présentant un tableau similaire est décédé à l’âge de 11 mois. Deux autres patients ont été signalés dans une étude de patients CMS d’Israël mais aucun détail clinique n’a été fourni .

CHRNE

Le gène CHRNE code pour la sous-unité ε de l’AchR. La première mutation du gène CHRNE causant un CMS a été signalée dès 2000 (tableau 1) . Depuis lors, différents types de mutations ont été signalés et on estime que jusqu’à la moitié des patients atteints de SMC sont porteurs d’une mutation du gène CHRNE, qui représente donc le gène le plus fréquemment muté dans la SMC. Dans une étude portant sur 64 patients espagnols atteints de CMS, des mutations CHRNE ont été détectées chez 27 % des patients. Dans une étude portant sur 45 patients issus de 35 familles israéliennes atteintes de la maladie, des mutations CHRNE ont été détectées dans 7 familles. Dans une étude portant sur 23 familles de CMS originaires du Maghreb, la mutation fondatrice c.1293insG a été trouvée chez 60 % de ces patients. Le type et la gravité des manifestations cliniques des mutations CHRNE peuvent varier considérablement entre les familles touchées. Certains patients peuvent ne présenter qu’un ptosis, tandis que d’autres peuvent présenter une myasthénie généralisée sévère. La plupart des patients se présentent à la naissance avec une faiblesse bulbaire, respiratoire ou généralisée des membres, légèrement progressive, accompagnée d’un ptosis ou d’une ophtalmoplégie. Certains patients peuvent mourir prématurément dans leur enfance d’une insuffisance respiratoire. Certains patients peuvent présenter des symptômes myasthéniques depuis la naissance et se déplacer tardivement ou pas du tout. Les patients isolés présentent une évolution fluctuante. Certains patients développent une scoliose sévère. Le RNS peut être décrémentiel ou normal. L’EMG mono-fibre (SF-EMG) peut révéler une gigue accrue. Certains patients peuvent présenter des CMAPs répétitifs. La plupart des patients répondent favorablement à l’AchEI. Cependant, chez certains patients, la pyridostigmine et le 3,4-DAP peuvent être inefficaces ou aggraver le phénotype. L’albutérol peut être très efficace chez certains patients. D’autres patients peuvent bénéficier de manière significative du salbutamol. La fluoxétine seule peut être inefficace mais en association avec le salbutamol, une amélioration significative peut être obtenue .

CHRNG

Le gène CHRNG code pour la sous-unité γ fœtale de l’AchR. Les mutations du gène CHRNG provoquent le CMS avec ptyérygie multiple (syndrome de ptérygie multiple létale (LMPS) ou la variante Escobar du syndrome de ptérygie multiple (EVMPS)) . Dans une étude portant sur sept familles atteintes du syndrome d’Escobar (contractions, ptérygies multiples, détresse respiratoire), des mutations du gène CHRNG ont été détectées chez 12 membres de la famille . Le rapport femmes/hommes était de 7:5. Certains patients présentaient une diminution des mouvements fœtaux, une faiblesse faciale, une détresse respiratoire, une arthrogrypose, une petite taille, une cyphose/scoliose, une dysmorphie, une voûte palatine, une fente palatine, une arachnodactylie ou un cryptorchisme. Aucun n’a présenté de manifestations myasthéniques postnatales. Les mutations de CHRNG peuvent également être responsables de la maladie allélique de la séquence de déformation de l’akinésie fœtale (FADS) . Dans une étude portant sur 46 patients espagnols atteints de FADS, cinq d’entre eux étaient porteurs d’une mutation du gène CHRNG . Ils présentaient tous une arthrogrypose et un retard moteur, et certains d’entre eux une mauvaise succion. Il est intéressant de noter qu’aucun d’entre eux n’a reçu de médicaments habituellement administrés pour la CMS. Dans une étude portant sur trois patients iraniens atteints de CMS liée au gène CHRNG, aucun traitement médicamenteux n’a été appliqué. L’un des patients présentait un cou court, une légère ptérygie axillaire, des contractures articulaires au niveau des coudes et des genoux, des mains crispées avec les pouces en travers de la paume et des pieds bots (varus). Le patient avait des pieds à bascule, avec presque aucun mouvement dans les chevilles. Le dysmorphisme facial comprenait un hémangiome au-dessus du front et du nez, un strabisme, une arête nasale plate et des coins de la bouche tournés vers le bas .

Anomalies cinétiques de l’AChR

Selon la cinétique de l’AChR, deux types de CMS fonctionnellement distincts sont différenciés, le CMS à canal rapide (FCCMS) et le SCCMS.

FCCMS

Le FCCMS est caractérisé par un temps d’ouverture seulement court de l’AchR. Le FCCNS est dû à des mutations de perte de fonction dans les sous-unités de l’AchR. Ces mutations provoquent des ouvertures anormalement brèves du canal AChR en augmentant la vitesse de fermeture du canal ou en freinant la vitesse d’ouverture du canal. . Une diminution de l’affinité de l’AChR pour l’acétylcholine ou une altération de la fidélité des ouvertures du canal peuvent également entraîner des ouvertures de canal plus courtes . La marge de sécurité de la transmission neuromusculaire est compromise par la diminution de la probabilité d’ouverture des canaux et par l’accélération de la décroissance de la réponse synaptique. Le FCCMS se présente généralement dans la petite enfance avec un phénotype infantile. Le FCCMS répond au 3,4-DAP en combinaison avec la pyridostigmine .

SCCMS

Le SCCMS, au contraire, est caractérisé par un temps d’ouverture prolongé de l’AchR. Les SCCMS sont généralement dus à des mutations à gain de fonction dans les gènes de la sous-unité AchR. Chez la plupart des patients, le SCCMS suit un trait d’hérédité de la MA. Au contraire, la plupart des syndromes de déficience primaire de l’AchR sont hérités de la maladie d’Alzheimer. Les mutations de l’une des quatre sous-unités adultes de l’AChR peuvent modifier la fonction de canal ionique de l’AchR. Les sous-types de SCCMS se manifestent généralement après l’adolescence avec des phénotypes initialement légers. Seuls de rares cas se présentent au début de la vie et deviennent gravement handicapés au cours de la première décennie. Chez la plupart des patients, on observe une atteinte sélective et sévère des muscles cervicaux et des muscles extenseurs du poignet et des doigts. Les examens électrophysiologiques du SCCMS révèlent fréquemment des décharges répétitives (un seul stimulus nerveux évoque des potentiels d’action musculaires composés répétitifs) . La prise d’AchEI détériore généralement les manifestations cliniques. Les SCCMS ne répondent pas à l’édrophonium.

Défauts au sein de la voie de regroupement AchR

DOK7

Le gène DOK7 (downstream-of-kinase) code pour la protéine DOK7, qui est impliquée dans la signalisation en aval des phosphotyrosine kinases réceptrices et non-réceptrices . DOK7 active MUSK par dimérisation. Diverses mutations ont été signalées dans le gène DOK7. Des délétions ont été particulièrement signalées. Elles peuvent survenir lors de la réplication de l’ADN puisqu’il existe une microhomologie du point de rupture et une répétition inversée. En ce qui concerne la fréquence du CMS lié à DOK7, il s’agissait du deuxième sous-type le plus fréquent dans une cohorte brésilienne. L’apparition clinique se caractérise par des troubles de la marche dus à une faiblesse musculaire après des étapes motrices normales. Les muscles des membres proximaux sont plus fortement touchés que ceux des membres distaux (schéma similaire à celui du LGMD). La SMC congénitale liée à la DOK7 peut se manifester par un stridor dû à une paralysie des cordes vocales, nécessitant parfois une intubation et une ventilation artificielle. Parfois, les patients présentent un ptosis, mais rarement une ophtalmoparésie. La fatigabilité est souvent absente, mais des périodes prolongées de faiblesse peuvent survenir. Les difficultés d’alimentation peuvent nécessiter l’utilisation d’une sonde nasogastrique ou même l’implantation d’un PEG. La biopsie musculaire peut montrer une lipidose et un défaut de ramification des axones terminaux, ce qui se traduit par un axone terminal unique entrant en contact avec des coupelles post-synaptiques en passant. Les ACEI sont généralement inefficaces et peuvent même aggraver les manifestations cliniques . L’éphédrine (initialement 25 mg/j et augmentée à 75-100 mg/j) semble être une alternative efficace. Le salbutamol peut également être efficace dans les CMS liés à la DOK7. Les patients isolés profitent de l’albutérol, qui peut prévenir la progression de la faiblesse musculaire dans le CMS lié au LGMD de type DOK7 .

Musk

MUSK code pour une protéine qui est impliquée dans la maturation de la plaque terminale, le maintien des fonctions de la plaque terminale, le bon fonctionnement de la rapsyn et le fonctionnement de l’AchR . MUSK forme un corécepteur pour l’agrine avec LRP4 et induit le regroupement des AchR . La CMS due à des mutations de MUSK est rare et se manifeste par une insuffisance respiratoire, un ptosis néonatal, une faiblesse musculaire des membres proximaux et une faiblesse des muscles bulbaires, faciaux ou oculaires. Un homme chinois de 30 ans atteint du type LGMD de la mutation MUSK a développé une légère atrophie des muscles des jambes. Le LF-RNS était décrémentiel. La pyridostigmine a détérioré les manifestations cliniques. Un autre enfant de sexe masculin a présenté une insuffisance respiratoire congénitale nécessitant une ventilation mécanique, une faiblesse axiale avec chute de la tête, une faiblesse faciale, une faiblesse des membres proximaux et une ophtalmoparésie. Le salbutamol était efficace, mais le 3,4-DAP n’avait qu’un léger effet, et l’AchEI aggravait le phénotype. Chez une femme atteinte d’hypotonie congénitale et de détresse respiratoire nécessitant une ventilation mécanique pendant 8 mois, la détresse respiratoire et l’apnée nocturne avec paralysie des cordes vocales ont réapparu à l’âge de 8 ans. Le 3,4-DAP a été efficace. Chez deux frères turcs, les mutations MUSK se sont manifestées par un CMS de type LGMD. La CMS liée à la mutation MUSK peut également se manifester par une ptose congénitale et, plus tard dans la vie, par une fatigabilité. Chez un autre patient présentant un CMS lié à MUSK et une insuffisance respiratoire congénitale, l’albutérol était modérément efficace, mais l’AchEI, le 3,4-DAP et l’éphédrine étaient inefficaces .

MYO9A

Le gène MYO9A code pour une myosine non conventionnelle . Des mutations dans le gène MYO9A causant le CMS ont été rapportées chez 3 patients de 2 familles non apparentées . Le patient 1 s’est présenté en tant que nouveau-né avec une dysphagie nécessitant une alimentation par PEG, une faiblesse musculaire des membres, des apnées épisodiques, une insuffisance respiratoire et un ptosis. L’EMG-SF a montré une gigue accrue dans le muscle orbicularis oculi. Le patient a répondu favorablement à une combinaison de pyridostigmine et de 3,4-DAP . Les patients 2 et 3 étaient deux frères et sœurs kurdes, tous deux présentant un début prénatal avec des mouvements fœtaux réduits. À la naissance, la patiente 2 présentait un ptosis bilatéral et, deux mois plus tard, une hypotonie généralisée, une dysphagie et des difficultés de mastication. Elle présentait un retard dans l’acquisition des repères moteurs, un nystagmus symétrique et multivectoriel, une déviation du regard vers le haut de l’œil gauche et une ophtalmoplégie. Les crises respiratoires pouvaient être déclenchées par le 3.4-DAP, la fluoxétine et les infections respiratoires. Le patient 3 a présenté un ptosis bilatéral dans la première semaine après la naissance, une ophtalmoplégie, un nystagmus et une apraxie oculomotrice, et a développé une hypotonie généralisée, une absence de contrôle de la tête et du tronc, et des difficultés à avaler et à mâcher. Il est parvenu à s’asseoir à 12 m, à contrôler sa tête à 18 m et à marcher sans aide à 30 m. Le RNS était décroissant. La RNS était décrémentale. Les deux patients ont répondu favorablement à la pyridostigmine. Les parents non affectés étaient consanguins et avaient précédemment perdu quatre enfants au cours de la première année de vie, tous présentant une insuffisance respiratoire, des difficultés d’alimentation et une hypotonie.

AGRN

Le gène AGRN code pour un protéoglycane, qui est sécrété par le nerf terminal dans la fente synaptique. Au niveau de la membrane post-synaptique, l’agrine se lie au récepteur LRP4 pour phosphoryler et activer MUSK . Ainsi, l’agrine joue un rôle essentiel dans le développement et le maintien de la NMJ. Les mutations du gène AGRN se manifestent phénotypiquement sous forme de CMS à développement précoce ou tardif. Le type à déclenchement infantile se caractérise par une faiblesse et une atrophie des membres inférieurs avec un remplacement graisseux des myocytes dans le compartiment postérieur. Le type à développement tardif se caractérise par un ptosis, une ophtalmoparésie et une légère faiblesse faciale et bulbaire. Dans de rares cas, des mutations du gène AGRN peuvent être associées au syndrome de la tête tombante. Dans une étude portant sur 5 patients issus de 3 familles porteuses de mutations AGRN, tous présentaient une faiblesse et une atrophie musculaires distales permanentes en plus de la myasthénie. Les deux types de CMS liés à l’AGRN répondent favorablement à l’éphédrine. La pyridostigmine et l’amifampridine étaient inefficaces .

LRP4

Le gène LRP4 code pour une protéine, qui fonctionne comme un récepteur de l’agrine . LRP4 forme un complexe avec MUSK et sert de médiateur à l’activation de MUSK par l’agrine . L’activation de MUSK et de DOK7 stimule la concentration et l’ancrage de l’AchR par rapsyn à la membrane post-synaptique et interagit avec d’autres protéines impliquées dans l’assemblage et le maintien de la NMJ. LRP4 est donc essentielle à la spécialisation pré- et post-synaptique de la NMJ. La première mutation du gène LRP4 causant la SMC a été signalée en 2014 (tableau 1) . Une femelle nouveau-née a présenté un arrêt respiratoire et des difficultés d’alimentation, et a nécessité une alimentation et une assistance ventilatoire jusqu’à l’âge de 6 m . Les étapes de la motricité ont été retardées et elle a développé une fatigabilité facile avec une dépendance temporaire au fauteuil roulant . À 9 et 14 ans, elle présentait un ptosis, une ophtalmoparésie et une faiblesse des membres. La RNS a provoqué une réponse décrémentale, qui s’est améliorée avec l’application d’édrophonium. L’AchEI a aggravé les manifestations cliniques . Une deuxième parenté portant des mutations LRP4 a été signalée en 2015 . Les deux sœurs, âgées de 34 et 20 ans, présentaient un retard dans les étapes motrices, de légères difficultés de mastication et de déglutition, et ont ensuite développé une faiblesse des membres . L’albutérol était très efficace .

PREPL

PREPL code pour une propyl-endopeptidase omniprésente, avec des niveaux plus élevés dans le cerveau, les reins et les muscles . PREPL agit comme un effecteur de la protéine adaptatrice-1 (AP-1) associée à la clathrine en se liant à sa sous-unité m1A pour libérer AP-1 des membranes cibles. Puisque le trafic du transporteur vésiculaire de l’acétylcholine entre la membrane de la vésicule synaptique et le cytosol dépend de l’AP-1, l’absence de PREPL pourrait expliquer le remplissage réduit des vésicules synaptiques avec l’acétylcholine . Des mutations dans le gène PREPL provoquent une déficience isolée en PREPL . Jusqu’à présent, un seul patient présentant une déficience isolée en PREPL a été signalé. Cette femme présentait une hypotonie congénitale, des difficultés d’alimentation, un ptosis et une faiblesse musculaire proximale. Elle a ensuite développé une démarche dandinante et a utilisé un déambulateur. Le LF-RNS n’a pas provoqué de décrément. La patiente a répondu favorablement à l’édrophonium et à la pyridostigmine.

SCN4A

SCN4A code pour un canal sodique post-synaptique responsable de la génération de potentiels d’action membranaires. Phénotypiquement, les mutations de ce gène se manifestent dans la petite enfance par une hypotonie globale, des troubles de la succion, une dysphagie, un retard du développement postural et moteur et plus tard dans la vie par une faiblesse musculaire épisodique et fluctuante comme dans la paralysie périodique, une paralysie faciale bilatérale, un ptosis et une ophtalmoparésie . Les épisodes de faiblesse périodique ne peuvent pas être déclenchés par l’exercice, le repos, la charge en potassium ou la nourriture, comme dans la paralysie périodique. Chez les patients plus âgés, la SMC liée au SCN4A peut se manifester exclusivement par une fatigabilité facile. Chez une femme de 20 ans, normokaliémique, la SMC liée au SCN4A s’est manifestée par des attaques soudaines de paralysie respiratoire et bulbaire depuis la naissance, durant 3-30 minutes et se répétant une à trois fois par mois, un retard de développement moteur, une fatigabilité facile, un ptosis, une ophtalmoparésie, et plus tard par une faiblesse persistante du visage, du tronc ou des membres. Certains patients présentent un dysmorphisme, tel qu’une voûte palatine, une déformation en adduction des genoux ou des chevilles et une lordose lombaire accrue. Certains patients présentent un retard mental avec une atrophie cérébrale à l’IRM. Le RNS peut être normal mais une fréquence de stimulus plus élevée peut déclencher une réponse décrémentale. L’AchEI n’est que marginalement efficace. L’acétazolamide associé au potassium était inefficace .

RAPSN

RAPSN code pour rapsyn, une protéine membranaire post-synaptique qui ancre l’AchR nicotinique à la plaque terminale motrice et se lie également au β-dystroglycane . La rapsyn est essentielle au regroupement de l’AchR au niveau de la membrane post-synaptique et nécessaire à la phosphorylation de CHRNB1. Les mutations de RAPSN sont une cause fréquente de CMS post-synaptique . La mutation RAPSN la plus courante est N88G, mais des mutations hétéroalléliques autres que N88K peuvent également se produire. Parfois, les mutations du RAPSN ne deviennent pathogènes que si des mutations du gène AK9 sont simultanément présentes. Cliniquement, les patients présentent un ptosis fluctuant, parfois des symptômes bulbaires, une faiblesse des muscles du cou et une légère faiblesse des muscles des membres proximaux. Les infections peuvent précipiter l’exacerbation des manifestations cliniques. Chez certains patients, une hyperlordose importante peut se produire. Habituellement, la réponse à l’AchEI est favorable mais peut être améliorée par l’ajout de 3,4 DAP. La fluoxétine peut aggraver la réponse décrémentale chez certains patients. Chez certains patients, l’anesthésie générale peut exacerber la faiblesse musculaire. L’évolution globale est stable avec des aggravations intermittentes .

PLEC1

PLEC1 code pour la plectine, qui réticule les filaments intermédiaires à leurs cibles dans différents tissus. Le gène est exprimé de manière ubiquitaire mais se manifeste principalement dans la peau, le tractus gastro-intestinal et le NMJ. Le premier patient atteint de la SMC due à une mutation de PLEC1 présentait une dystrophie musculaire à début précoce et des manifestations tardives d’un syndrome myasthénique (tableau 1). Le RNS a provoqué une réponse décrémentale importante. L’AchEI (pyridostigmine) a entraîné une nette amélioration des manifestations musculaires. Un deuxième patient atteint d’épidermiolysis bullosa et de CMS portait non seulement une mutation PLEC1 mais aussi une mutation CHRNE homozygote ; il était donc difficile de décider dans quelle mesure la mutation PLEC1 contribuait au phénotype CMS . Un troisième patient afro-américain atteint d’épidermolyse bulleuse (EDB) a développé des symptômes myasthéniques à l’âge de 39 ans. Le RNS a induit une réponse décrémentale dès l’âge de 15 ans. Histologiquement, les NMJs ont montré une destruction des plis de jonction et un remodelage. Le patient est décédé sans bouger à l’âge de 42 ans .

SLC25A1

SLC25A1 code pour le transporteur mitochondrial de citrate à travers la membrane mitochondriale interne et serait un acteur clé dans la biosynthèse des acides gras et des stérols, dans l’intégrité des chromosomes et dans la régulation de l’autophagie . Les mutations manquantes du gène SLC25A1 entraînent une anomalie de la fonction de transporteur, une acidurie hydroxyl-glutarique et un SGC. Jusqu’à présent, la CMS due à des mutations du gène SLC25A1 a été signalée chez trois frères et sœurs anglais. Deux d’entre eux présentaient une fatigabilité facile et une faiblesse permanente depuis la petite enfance. L’un d’eux présentait une déficience intellectuelle modérée . Un autre a développé des tendances obsessionnelles convulsives et avait un pes cavus . Le troisième patient avait un phénotype plus sévère avec une mauvaise succion, une hypotonie, des apnées, une atrophie optique, un retard psychomoteur, un dysfonctionnement bulbaire, une épilepsie, une agénésie du corps calleux, une perte auditive et des acides organiques urinaires élevés . Le RNS était normal mais l’EMG-SF a révélé une gigue accrue. Un seul des trois patients a répondu favorablement au 3,4-DAP. La pyridostigmine a été inefficace dans un cas.

Troubles de la glycosylation

Le SMIC peut être dû non seulement à des mutations dans des gènes impliqués dans la structure et la fonction de la plaque terminale motrice, mais aussi dans des gènes impliqués dans la glycosylation des protéines, des lipides ou des aglykones. En particulier, la glycosylation de l’AchR est altérée dans la SMC en raison d’un défaut de glycosylation. La glycosilation est essentielle au bon fonctionnement de la NMJ et a lieu dans le réticulum endoplasmique (RE) . On connaît actuellement des mutations dans cinq gènes qui interviennent dans la glycosylation des protéines et qui peuvent être associées à la SMC. Ces gènes sont ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 et GMPPB. Bien qu’ils soient exprimés de manière ubiquitaire, ils se manifestent principalement au niveau du NMJ. En raison des résultats cliniques et histologiques, le terme « syndrome myasthénique des ceintures avec agrégats tubulaires » a été inventé.

GFPT1

GFPT1 code pour la glutamine-fructose-6-phosphate transaminase-1, qui est une enzyme clé limitant la vitesse qui contrôle le flux de glucose dans la voie de biosynthèse de l’hexosamine, fournissant des blocs de construction pour la glycosylation des protéines et des lipides . La GFPT1 est exprimée de manière ubiquitaire, mais il n’est pas évident de comprendre pourquoi les mutations de ce gène provoquent des symptômes limités à la NMJ. Les mutations du gène GFPT1 peuvent entraîner une liaison illégitime des micro-ARN, ce qui réduit l’expression des protéines. Les patients se manifestent cliniquement par une faiblesse précoce et importante de type LGMD, une fatigabilité facile et des symptômes cranio-bulbaires minimes. L’IRM musculaire peut révéler des hyperintensités en T1. Le maintien des NMJ est fortement altéré avec une perte des plis de jonction post-synaptiques et des signes de processus de dénervation-réinnervation affectant les trois principaux composants des NMJ. Il peut y avoir une légère réduction de la taille des terminaisons axonales et une simplification des plis post-synaptiques. La plupart des patients répondent de manière bénéfique à l’IAEA. Chez certains patients, l’effet bénéfique peut être spectaculaire .

GMPPB

GMPPB code l’enzyme catalytique GMPPB, qui convertit le mannose-1-phosphate et le GTP en GDP-mannose. Le GDP-mannose sert de donneur de sucre . La quantité de protéines peut être à peine réduite. Les mutations de la GMPPB se manifestent par un CMS léger et tardif. Comme pour les autres défauts de glycosylation, les muscles oculaires et faciaux sont largement épargnés et les muscles des membres sont principalement affectés. La faiblesse musculaire peut être fluctuante et associée à des myalgies et à une hypertrophie des mollets. La créatine-kinase (CK) est fréquemment élevée. Le RNS peut être décrémentiel, l’EMG-SF indique un défaut de transmission et l’EMG peut être myogène. La faiblesse musculaire chez les patients porteurs de mutations GMPPB est non proportionnellement importante par rapport à des anomalies seulement légères sur l’EMG ou l’IRM musculaire . Au contraire, la biopsie musculaire montre des caractéristiques dystrophiques marquées. Dans une étude portant sur cinq patients porteurs de mutations GMPPB, quatre d’entre eux présentaient des caractéristiques dystrophiques avec un marquage réduit de l’alpha-dystroglycane. L’IRM musculaire peut montrer une dégénérescence graisseuse des muscles paraspinaux, des muscles adducteurs de la cuisse et des muscles du mollet, ou un œdème dans le muscle soléaire ou une implication sélective des mollets dans certains cas. Les manifestations cliniques peuvent apparaître à partir de 992 ans. Les patients répondent généralement favorablement à l’AchRI seul ou en association avec le 3,4-DAP et/ou le salbutamol .

ALG2

ALG2 code pour l’α-1,3-mannosyl-transférase qui catalyse les premières étapes de la voie de glycosylation liée à l’asparagine . Les mutations d’ALG2 entraînent une expression fortement réduite d’ALG2 dans le muscle. Sur le plan phénotypique, les mutations de l’ALG2 se manifestent par une faiblesse musculaire proximale d’apparition infantile, une hypotonie, un retard dans l’acquisition de la motricité et des contractures. Certains patients ne parviendront jamais à se déplacer, d’autres développeront des symptômes bulbaires. La sévérité et la progression de l’affection musculaire de type LGMD peuvent être très variables, même au sein d’une même famille. Le RNS peut être décrémentiel. La biopsie musculaire peut révéler une prédominance de fibres musculaires de type I ou une variation accrue de la taille des fibres. La biopsie musculaire peut montrer des caractéristiques myopathiques, des fibres rouges déchiquetées et une accumulation sub-sarcolemmale de mitochondries anormalement structurées .

ALG14

ALG14 code une protéine qui formerait un complexe multi-glycosyl-transférase avec ALG13 et DPAGT1 pour catalyser la première des deux étapes engagées de la glycosylation des protéines liées à l’asparagine . D’un point de vue clinique, on peut distinguer une forme à évolution rapide et précoce et une forme bénigne à évolution tardive avec une présentation clinique variable. Les deux premiers patients signalés comme porteurs de mutations de l’ALG14 présentaient une faiblesse musculaire à l’âge adulte. Les patients atteints de la maladie à début précoce peuvent présenter un phénotype légèrement différent de celui des patients atteints de la maladie à début tardif. Dans une étude récente portant sur cinq patients à début précoce, tous présentaient une hypotonie musculaire sévère, une atrophie cérébrale progressive et une épilepsie réfractaire au traitement. Trois patients présentaient des contractures congénitales. Chez 2 patients, la RNS était décrémentale. Le traitement par AchEI n’a entraîné qu’une amélioration temporaire. Tous les patients sont morts au cours de leur première année de vie .

DPAGT1

DPAGT1 code pour une enzyme essentielle résidant dans le RE et catalysant la première étape engagée de la glycosylation des protéines N-liées . La DPAGT1 est nécessaire à la glycosylation efficace des sous-unités AchR et à l’exportation efficace des AchR vers la surface cellulaire. En conséquence, le nombre d’AchRs est réduit. Cliniquement, les patients présentent une faiblesse importante de type LGMD et des symptômes cranio-bulbaires minimes. Un déficit isolé en PREPL peut s’accompagner d’un déficit en hormone de croissance et de cystinurie. Certains patients présentent une déficience intellectuelle et des traits autistiques. Les patients isolés peuvent présenter une abduction oculaire limitée et des contractions des fléchisseurs des doigts longs. Le LF-RNS évoque un décrément typique . L’IRM musculaire peut révéler des hyperintensités en T1. La biopsie musculaire à un stade avancé montre des agrégats tubulaires, des plaques terminales hypoplastiques, une dysproportion des fibres et une dégénérescence des organelles des fibres musculaires entraînant une autophagocytose. En général, l’AchEI et le 3,4-DAP sont efficaces. La néostigmine réduit le décrément mais la pyridostigmine n’a aucun effet. La 3,4DAP a amélioré la force du patient.

Hétérogénéité phénotypique et variants alléliques

Il existe plusieurs protéines dans lesquelles les mêmes mutations peuvent aller de pair avec une hétérogénéité phénotypique (variants alléliques) . Par exemple, les mutations de GMPPB peuvent imiter la LGMD ou la dystrophie musculaire congénitale dans les cas où les caractéristiques dystrophiques sont plus importantes que les caractéristiques de la CMS . Chez ces patients, le NMJ peut être morphologiquement normal. Les mutations de la GMPPB ne se manifestent pas seulement par une CMS mais aussi par une dystroglycanopathie. Les mutations de PLEC peuvent non seulement provoquer la CMS mais aussi la LGMD2Q, l’atrésie du pylore ou l’épidermolyse bulleuse. Les mutations de SLC25A7 ne provoquent pas seulement la CMS mais aussi des formes AD de neuropathie motrice distale. Les mutations du DPAGT1 sont également à l’origine d’une anomalie congénitale de la glycosylation I et de la LGMD . En outre, il existe une hétérogénéité phénotypique intra et interfamiliale malgré le même génotype et un possible effet de genre. Il est également important de mentionner que les myopathies primaires peuvent s’accompagner d’une maladie de transmission secondaire, qui ne représente pas la CMS, comme chez les patients atteints de myopathie congénitale due à des mutations de TPM2, ou chez les patients porteurs de mutations de KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 ou RYR1. Il est important de noter que la maladie de transmission secondaire répond fréquemment de manière bénéfique à l’AchEI.

Diagnostic

Le diagnostic de la SMC repose sur un bilan complet au moyen de l’anamnèse, de l’examen clinique, des analyses sanguines, des investigations électrophysiologiques, des tests de la fonction pulmonaire, de la polysomnographie, du test de tensilon, éventuellement d’une biopsie musculaire, et de la confirmation d’une variante pathogène hétérocygote ou bialélique dans l’un des 32 gènes de la SMC. Un CMS doit être généralement suspecté si 1. il y a une fatigabilité facile ou une faiblesse permanente, le plus souvent dans les muscles oculaires, faciaux, bulbaires, axiaux, respiratoires ou des membres, avec une apparition de la naissance à l’enfance ; 2. l’histoire familiale est positive pour les manifestations cliniques du CMS ; 3. l’histoire et l’examen clinique suggèrent une myasthénie grave mais où les tests d’anticorps AchR-, MUSK- et LRP4 sont négatifs ; 4. le LF-RNS évoque un décrément de l’activité musculaire ; 5. l’histoire et l’examen clinique suggèrent une myasthénie grave. LF-RNS évoque un décrément de > 10% ou si SF-EMG montre une gigue ou des blocages accrus ; 5. les manifestations cliniques répondent à l’AchEI ; 6. il y a une absence d’amélioration sous traitement immunosuppresseur ; 7. les antécédents familiaux suggèrent une maladie transmise par AD/AR ; 8. il y a absence de pathologie majeure sur la biopsie musculaire ; et si 9. un syndrome spécifique (par exemple le syndrome d’Escobar, le syndrome de Pierson (maladie oculaire et néphropathie)) est présent . En mélangeant le phénotype et l’âge d’apparition, trois phénotypes peuvent être différenciés, qui sont le type à début infantile, le type à début infantile et le type LGMD .

Histoire

Dans le cas où l’anamnèse peut être réalisée, les patients peuvent signaler une fatigabilité facile, une faiblesse fluctuante ou permanente des muscles oculaires, bulbaires, faciaux, axiaux ou des membres, une vision double, un ptosis, une dysarthrie, une dysphagie, une hypoacousie, une chute de tête ou une insuffisance respiratoire. Les patients peuvent également reconnaître un dysmorphisme, ils peuvent signaler des douleurs neuropathiques, des crises d’épilepsie, une ptérygie, des contractures, une hyperlaxité des articulations, un discours anormal, des troubles cognitifs, une insuffisance respiratoire ou des déformations squelettiques.

Examen clinique

L’examen neurologique peut être normal ou anormal.

Particules musculaires

Les anomalies musculaires comprennent un ptosis, une ophtalmoparésie, une faiblesse faciale, une faiblesse bulbaire (dysarthrie, dysphagie), une faiblesse axiale (chute de la tête, camptocormie), une dyspnée, une faiblesse des membres, une hypotonie ou une réduction des réflexes tendineux. Dans de rares cas, les patients peuvent présenter une fonte musculaire, en particulier des muscles des membres. L’atrophie des muscles squelettiques est particulièrement rapportée dans les CMS liés au MUSK .

Signes non-musculaires

Dysmorphisme facial

Il existe un certain nombre de caractéristiques dysmorphiques qui se produisent dans des sous-types spécifiques de CMS . Il s’agit notamment du visage long (SYB1), de l’hypertélorisme (SYB1), de la mâchoire étroite (RAPSN), du nez en forme de selle (SYB1) et du palais haut arqué (SCN4A). Chez une femme saoudienne porteuse d’une mutation COLQ, une microcéphalie a été signalée (tableau 3). Une microcéphalie a également été signalée dans les CMS liés à MUNC13-1.

Anomalies squelettiques

Une hyperlordose ou une hyperkyphose ont été signalées chez les patients porteurs de mutations SCN4A , RAPSN , ou SYB1. La scoliose peut se produire dans les CMS liés à CHRNE mais aussi dans les CMS liés à COLQ . Les déformations des pieds comprennent le pes cavus (pied creux), le pes planus ou les orteils en marteau (CMS lié à SYT2, SLC25A1). Des pieds bots ont été observés chez les CMS liés à RAPSN et les CMS liés à COLQ. Chez les CMS liés à SCN4A, des déformations en adduction des genoux et des chevilles ont été signalées. Des cas de cubitus valgus ont été signalés dans les CMS associés à PLEC1 . L’hyperlaxité des articulations et la dysplasie de la hanche peuvent se produire dans les CMS associés à SYT2 . Une laxité articulaire et une cyphoscoliose ont été rapportées en association avec les variants VAMP1 et COL13A1.

Déficience cognitive/retard du développement neurologique

Le dysfonctionnement cognitif n’est que rarement une manifestation d’un phénotype CMS. Des troubles cognitifs légers à sévères ont été rapportés chez des patients porteurs de mutations dans le gène SLC5A7, le gène DPAGT1, le gène SNAP25, le gène COL13A1, le gène MYO9A, le gène MUNC13-1, et dans les CMS liés à SCN4A. Dans une étude portant sur six familles, la moitié des probands porteurs d’une mutation du gène SLC25A7 présentaient une déficience cognitive légère. Récemment, il a été démontré que les mutations du gène SLC18A3 se manifestent par un retard de développement neurologique avec atrophie cérébrale. Les mutations de ce gène peuvent également être associées à la létalité infantile. Une atrophie cérébrale légère a été signalée dans les CMS liés à SCN4A et dans les CMS liés à ALG14 .

Neuropathie

Les mutations dans les gènes CMS, comme dans SYT2, ne se manifestent pas seulement dans les muscles squelettiques mais aussi dans les nerfs périphériques sous forme de polyneuropathie . De même, les mutations de SLC5A7 peuvent se manifester par une neuropathie distale .

Epilepsie

Il existe un certain nombre de patients diagnostiqués avec la CMS qui présentaient également une épilepsie. L’épilepsie a été rapportée chez les patients atteints de CMS due à des mutations SLC25A1 , due à des mutations MUNC13-1 ou due à des mutations ALG14 .

Autres

Des cloques cutanées du derme ou de la muqueuse peuvent être trouvées dans les CMS liés à PLEC1 . Une agénésie du corps calleux et une perte auditive ont été signalées dans les cas de CMS liés à MUNC13-1 et à SLC25A1. Deux patients atteints de la SMC liée à COLQ ont présenté une paralysie des cordes vocales. Les patients isolés atteints d’un CMS lié à l’AchR peuvent développer une ptérygie. Un dysfonctionnement systolique a été signalé dans le cas de la SMC liée à SLC18A3. Chez une femme présentant une variante LAMA5, une myopie et des tics faciaux ont été décrits.

Les tests sanguins

CK peuvent être normaux ou légèrement élevés (au maximum 10 fois la limite supérieure) , à l’exception du CMS lié au GMPPB. Les anticorps contre l’AchR, le MUSK ou le RLP4 sont généralement absents, ce qui constitue l’un des critères diagnostiques de la SMC.

Évaluation électrophysiologique

Les examens électrophysiologiques les plus importants pour soutenir le diagnostic de la SMC sont le LF-RNS et le HF-RNS. Le LF-RNS montre généralement un décrément et seulement rarement une augmentation. Si le RNS est normal dans deux muscles des membres, le RNS des muscles faciaux doit être essayé. Le RNS-HF montre généralement une augmentation et rarement une diminution. Chez les patients porteurs de variantes du SCN4A, le SNR-FL peut être normal mais peut présenter une réponse décrémentale à des taux de stimulation plus élevés. Le CMS pré-synaptique peut être détecté non seulement par une diminution importante du SNR-FL, mais aussi par une période prolongée d’épuisement post-activation (diminution de la transmission neuromusculaire sur le SNR après une contraction musculaire intense). Chez les patients atteints de CMS liée au RAPSN, le HF-RNS était suivi d’un décrément au lieu de l’augmentation attendue . Si le RNS est normal, des contractions musculaires ou des exercices doivent être effectués avant le test. Au lieu de contractions musculaires volontaires, une stimulation de 10 Hz pendant 5 à 10 minutes avant le RNS-FL peut aider à démasquer un décrément ou un accroissement anormal. Chez les patients porteurs de mutations SYT1, les amplitudes de la CMAP peuvent être initialement faibles mais augmenter de façon marquée après un exercice forcé, comme dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton . Si le RNS est toujours normal, mais que l’on soupçonne toujours un CMS, un EMG monofibre est indiqué, qui peut montrer une gigue accrue ou un nombre accru de blocages malgré un RNS normal . Un autre test pour démasquer un défaut du NMJ est l’application d’un stimulus unique, qui peut être suivi d’un second stimulus spontané (double réponse). Le phénomène de double réponse peut être typiquement observé dans les CMS liés au COLQ et dans les SCCMS. Chez certains patients, l’électroencéphalogramme à aiguille peut être myopathique. Contrairement aux patients atteints de paralysie périodique, la myotonie peut être absente sur l’EMG dans les CMS liés au SCN4A .

Fonction pulmonaire, polysomnographie

Les examens essentiels pour évaluer les fonctions respiratoires et identifier les patients souffrant d’hypoventilation nocturne comprennent les tests de fonction pulmonaire, l’analyse des gaz du sang artériel et la polysomnographie. La polysomnographie est importante pour détecter les troubles du sommeil dus à l’apnée/hypopnée nocturne, récemment signalés dans les CMS liés au COLQ et au RAPSN. Les symptômes révélateurs d’une hypoventilation nocturne sont les suivants : maux de tête diurnes, sommeil agité, troubles de la concentration, ronflement, infections respiratoires récurrentes ou perte de poids . L’applicabilité des tests de fonction pulmonaire est limitée aux patients coopératifs. Les patients non coopératifs peuvent être examinés uniquement par des analyses de gaz du sang et une polysomnographie.

Test de Tensilon

Bien que le test à l’édrophonium soit fréquemment proposé, il n’y a guère de rapports sur les détails chez les patients atteints de CMS. En général, le test doit être effectué uniquement dans une unité de soins intermédiaires (USI). Initialement, 2 mg doivent être appliqués, suivis de 2 à 5 mg supplémentaires chez les patients > 30 kg . La dose peut être inférieure chez les nouveau-nés et les nourrissons. L’effet le plus fort sera obtenu après 30s. Avant le test, il est important de définir un critère d’évaluation, tel que le ptosis, l’ophtalmoparésie ou la faiblesse des muscles des membres. En remplacement de l’édrophonium, la pyridostigmine peut être appliquée par voie orale. Certains patients présentant des mutations CHRNE peuvent présenter une réponse frappante au test de la poche de glace .

Biopsie musculaire

La biopsie musculaire est normale dans la majorité des cas. Cependant, dans les troubles de la glycosylation dus à des mutations du gène GFPT1, on peut trouver des agrégats tubulaires avec synaptopathie et perte dramatique des plis fonctionnels post-synaptiques et des preuves de processus de dénervations/réinnervations affectant les trois principaux composants de la NMJ . Chez les patients porteurs de mutations MUSK, une variabilité accrue de la taille des fibres a été signalée. Les patients atteints de la CMS liée à COLQ ou GMPPB peuvent présenter des caractéristiques dystrophiques à la biopsie musculaire. Les patients atteints de CMS liés à COLQ et ALG2 peuvent présenter une prédominance de fibres de type I .

Tests génétiques

Les examens les plus importants pour le diagnostic de la CMS sont les tests génétiques. Différentes approches pour les tests génétiques peuvent être appliquées, y compris le test de gène unique, le test de panel de gènes multiples ou le test génétique complet (WES, séquençage du génome entier (WGS)) . Les tests monogéniques sont indiqués si un seul gène est responsable d’une grande partie du phénotype ou si le phénotype et l’ascendance suggèrent qu’une mutation dans un gène particulier est la plus probable. Le séquençage du gène en question est effectué en premier lieu, suivi d’une analyse de délétion ou de duplication ciblée sur le gène. Des caractéristiques phénotypiques particulières (apnée, non-réponse à l’AchEI, double réponse, augmentation sur RNS, dysmorphisme, déformations du pied, neuropathie, épilepsie, contractures, trait AD/AR, ou l’origine ethnique (Maghreb, Rom, Espagne/Portugal, Europe centrale/occidentale) peuvent guider le clinicien à suspecter un sous-type CMS particulier. Par exemple, la transmission de la DA indique les sous-types SYT1-, SLC5A7-, SNAP25- et SCCMS, qui se présentent généralement après l’adolescence avec des phénotypes légers. Seuls de rares cas se présentent au début de la vie et deviennent gravement handicapés au cours de la première décennie. Au contraire, les FCCMS se présentent généralement dans la petite enfance avec un phénotype infantile.

En raison de l’hétérogénéité phénotypique, cependant, les panels multigéniques émergent comme outil de diagnostic de première ligne. Si les tests monogéniques en série ou les panels multigéniques ne parviennent pas à établir le diagnostic, il convient d’envisager un WES.

Diagnostics différentiels

Les diagnostics différentiels qui doivent être exclus avant de diagnostiquer la SMC chez l’adulte comprennent la myasthénie grave, les maladies du motoneurone, y compris la maladie de Kennedy, la dystrophie musculaire des ceintures, la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, les troubles mitochondriaux et les neuropathies héréditaires (tableau 4). La myasthénie se manifeste généralement à l’âge adulte. Cependant, lorsque les patients atteints de myasthénie sont jeunes et séro-négatifs, la différenciation avec la SMC peut être difficile. Les diagnostics différentiels qui doivent être exclus avant de diagnostiquer la SMC chez les nourrissons ou les enfants comprennent la myasthénie néonatale transitoire, l’amyotrophie spinale, la dystrophie musculaire congénitale, la dystrophie myotonique congénitale-1, les troubles mitochondriaux à début précoce, la myopathie congénitale, les lésions du tronc cérébral, le syndrome de Moebius et le botulisme (tableau 4). Les phénotypes cliniques du CMS partagent un chevauchement significatif dans leurs présentations cliniques avec les troubles mitochondriaux, ce qui conduit à des défis dans l’établissement du diagnostic correct .

Therapie

La thérapie du CMS n’est pas standardisée en raison du faible nombre de patients et donc du manque d’études de traitement suffisamment puissantes. De plus, l’hétérogénéité génotypique et phénotypique rend difficile le recrutement de groupes homogènes nécessaires aux études de traitement. En raison de la rareté de la CMS, les essais thérapeutiques ne répondront aux exigences d’une étude de traitement conçue de manière appropriée que lorsqu’ils appliqueront une conception internationale et multicentrique. En général, le traitement peut être classé comme symptomatique ou causal, invasif ou non invasif, ou comme établi ou expérimental. Étant donné qu’il n’existe pas de traitement causal pour la CMS, seules des mesures symptomatiques peuvent être proposées à ces patients. Parmi les mesures symptomatiques non invasives, on peut distinguer les traitements médicamenteux et les traitements non médicamenteux. L’inconvénient de la plupart des rapports est que les dosages des agents appliqués, le type d’association et la durée de la thérapie médicamenteuse ne sont souvent pas ou insuffisamment rapportés. Il y a également peu de rapports disponibles sur les effets secondaires des différents agents appliqués.

Traitement symptomatique non invasif

Médicaments

Il existe plusieurs médicaments disponibles, qui sont appliqués aux patients CMS mais comme certains d’entre eux peuvent présenter des effets secondaires graves, ces médicaments doivent être appliqués avec prudence jusqu’à ce qu’il y ait des preuves claires qu’un patient particulier bénéficie de ces composés. Ce n’est qu’en cas d’urgence chez un CMS présumé que des médicaments peuvent être essayés sans confirmation génétique préalable du diagnostic.

Les inhibiteurs d’AchE

Les AchEI sont les médicaments les plus fréquemment administrés aux patients CMS (tableau 5) mais peuvent ne pas être efficaces chez chacun d’entre eux (tableau 5) . L’AchEI peut même détériorer les manifestations cliniques dans certains sous-types de CMS, comme dans les CMS liés à COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK-, ou LRP4. En cas d’infection, l’application prophylactique d’AchEI peut être recommandée. L’AchEI prophylactique associé à des antibiotiques peut prévenir la survenue d’apnées épisodiques et d’insuffisance respiratoire.

4-Diaminopyridine

Le médicament alternatif à l’AchEI le plus fréquemment appliqué ou le plus fréquemment administré en association avec l’AchEI est le 3,4-DAP. Le 3,4-DAP augmente la quantité d’acétylcholine libérée dans la fente synaptique. De plus, il prolonge le potentiel d’action présynaptique. Le 3,4-DAP n’est pas seulement efficace au niveau pré-synaptique mais aussi au niveau post-synaptique de la SMC . Le 3,4-DAP peut n’avoir qu’un léger effet bénéfique dans les CMS liés à COLQ ou à LAMB2 (tableau 5). Le 3,4-DAP peut être inefficace dans les CMS liés à CHRNE ou MUSK (tableau 5). Le 3,4-DAP peut être préjudiciable dans les SMCF en raison de mutations de perte de fonction AR et doit être évité dans ces conditions .

Salbutamol

Le salbutamol est un β2-mimétique, qui a été rapporté bénéfique dans les SMC liés à SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- et GMPPB (tableau 5) .

Albutérol

L’albutérol est un bronchodilatateur et une alternative à l’éphédrine et a un rôle bénéfique dans les CMS liés à CHRNE- et MUSK (tableau 5).

Ephédrine

L’éphédrine est un alcaloïde du groupe des phényl-éthyl-amines, provenant de la plante éphédra. Elle est utilisée en médecine comme agent sympathomimétique, pour l’asthme, comme décongestionnant, et en ophtalmologie comme complément de l’atropine. L’éphédrine est généralement bien tolérée. Elle a été rapportée efficace dans les CMS liés à COLQ, LAMB2, DOK7 et AGRN (Tableau 5). Chez un patient atteint d’un CMS lié au COLQ se manifestant par une paralysie des cordes vocales, une hypotonie, un ptosis, une ophtalmoparésie et une diplégie faciale, l’éphédrine a été très efficace. L’éphédrine était inefficace dans le CMS lié au MUSK .

Fluoxétine

Les rapports sur l’effet de la fluoxétine dans le CMS sont contradictoires. Alors qu’un effet bénéfique a été rapporté dans les CMS liés à CHRNB1 et CHRNE (tableau 5), la fluoxétine a aggravé les manifestations cliniques dans les CMS liés à MYO9A et RAPSN. La fluoxétine a été rapportée comme bénéfique pour la faiblesse musculaire chez les patients atteints de SCCMS.

Autres/expérimentaux

On ne dispose que de rapports uniques sur l’effet de l’acétazolamide, de la quinidine et de l’atracurium. Récemment, la zonisamide s’est avérée bénéfique dans le CMS expérimental, étant attribuée à son activité de repérage des nerfs.

Traitement non médicamenteux

Le traitement non invasif et non médicamenteux repose sur la physiothérapie, l’orthophonie et l’ergothérapie. Pour garantir la mobilité, on peut utiliser des orthèses, des déambulateurs ou des chaises roulantes. En général, les patients atteints de CMS doivent éviter les exercices physiques intenses ou les infections, qui peuvent exacerber les symptômes d’une maladie de transmission. Le NIPPV, soit pendant la nuit, soit pendant toute la journée, peut favoriser une auto-respiration insuffisante. Chez l’animal, les oligonucléotides antisens (AON) se sont révélés bénéfiques dans le CMS lié au CHRNA1 .

Mesures invasives

En cas de dysphagie, de défaillance de la croissance ou de trouble nutritionnel, l’implantation d’un PEG peut être nécessaire. En cas d’insuffisance respiratoire sans possibilité d’un NIPPV, l’intubation et la ventilation mécanique peuvent être indiquées. Une scoliose sévère et symptomatique peut nécessiter une correction chirurgicale de la colonne vertébrale. Les déformations du pied peuvent nécessiter des corrections chirurgicales.

Grossesse et CMS

On a rapporté que la grossesse exacerbe les manifestations cliniques du CMS . Dans une étude portant sur 17 grossesses de femelles issues de 8 familles présentant un CMS, il s’est avéré que la grossesse détériorait les manifestations cliniques du CMS . Dans la plupart des cas, les femelles affectées ont retrouvé le statu quo ante dans les six mois suivant la naissance. L’issue des nouveau-nés de femmes atteintes de CMS est bonne, sauf pour les femmes atteintes de SCCMS . Pour garantir un bon résultat de la grossesse, une surveillance neurologique étroite est nécessaire.

Prognostic et résultat

Des études de résultat prospectives ne sont pas disponibles mais dans plusieurs études d’observation, études de cas et rapports de cas, le résultat a été mentionné. Dans une étude portant sur 79 patients atteints de CMS, ceux qui portaient une mutation DOK7 avaient le plus mauvais résultat. Parmi les 8 patients en fauteuil roulant et ventilés, 6 étaient porteurs d’une variante DOK7. Comme la présentation clinique est très variable, l’issue et le pronostic peuvent également varier considérablement entre les différents types de CMS. Le résultat est en outre influencé par des détériorations aiguës dues à des infections, de la fièvre ou un stress psychosocial.